Vancomicina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VANCOMICINA (VANCOMYCIN)

Composizione:

Principio attivo: vancomicina (vancomycin);

1 flaconcino contiene vancomicina (come cloridrato di vancomicina) 500 mg o 1000 mg;

Eccipienti: acido cloridrico diluito, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata bianca o quasi bianca (con tonalità rosata o leggermente brunastra).

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Antibiotici glicopeptidici.

Codice ATC J01X A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La vancomicina è un antibiotico glicopeptidico triciclico ottenuto da Amycolatopsis orientalis (nome precedente: Nocardia orientalis).

L’azione battericida della vancomicina è principalmente dovuta all’inibizione della biosintesi della parete cellulare. Inoltre, la vancomicina influenza la permeabilità delle membrane cellulari batteriche e la sintesi dell’RNA. Non esiste resistenza crociata tra vancomicina e altri antibiotici. La vancomicina non è attiva in vitro nei confronti di bacilli Gram-negativi, micobatteri e funghi.

Sinergia

La combinazione di vancomicina e aminoglicoside agisce in modo sinergico in vitro contro molti ceppi di Staphylococcus aureus, Streptococcus bovis, enterococchi e streptococchi del gruppo viridans.

È stato dimostrato che la vancomicina è attiva contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti microrganismi sia in vitro che nelle infezioni cliniche (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»):

Microrganismi Gram-positivi aerobi

Corynebacterium spp. (difteroidi).

Enterococchi (ad esempio, Enterococcus faecalis).

Stafilococchi, inclusi Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis (compresi ceppi eteroresistenti alla meticillina).

Streptococcus bovis.

Streptococchi del gruppo viridans.

Di seguito sono riportati dati disponibili sugli studi in vitro, ma il loro significato clinico è sconosciuto.

La vancomicina dimostra in vitro una concentrazione inibitoria minima (MIC) ≤ 1 µg/ml contro la maggioranza (≥ 90%) dei ceppi degli streptococchi elencati di seguito, e una MIC ≤ 4 µg/ml contro la maggioranza (≥ 90%) dei ceppi degli altri microrganismi elencati di seguito. Tuttavia, la sicurezza e l’efficacia dell’uso della vancomicina nel trattamento delle infezioni cliniche causate da questi microrganismi non sono state confermate da risultati di studi clinici adeguati e ben controllati.

Microrganismi Gram-positivi aerobi

Listeria monocytogenes

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae (inclusi ceppi resistenti alla penicillina)

Streptococcus agalactiae

Microrganismi Gram-positivi anaerobi

Specie di Actinomyces

Specie di Lactobacillus

Farmacocinetica

La vancomicina viene scarsamente assorbita dopo somministrazione orale.

In pazienti con normale funzionalità renale, la somministrazione endovenosa ripetuta di 1 g di vancomicina (15 mg/kg) mediante infusione della durata di 60 minuti determina una concentrazione plasmatica media di circa 63 µg/ml subito dopo il termine dell’infusione, di circa 23 µg/ml a 2 ore dall’infusione e di circa 8 µg/ml a 11 ore dal termine dell’infusione. La somministrazione ripetuta di 500 mg mediante infusione della durata di 30 minuti determina una concentrazione plasmatica media di circa 49 µg/ml subito dopo il termine dell’infusione, di circa 19 µg/ml a 2 ore dall’infusione e di circa 10 µg/ml a 6 ore dal termine dell’infusione. La concentrazione plasmatica durante la somministrazione ripetuta è approssimativamente uguale a quella dopo una singola dose.

Il tempo medio di emivita plasmatica della vancomicina in soggetti con normale funzionalità renale è compreso tra 4 e 6 ore. Entro le prime 24 ore, circa il 75% della dose somministrata viene escreto nelle urine tramite filtrazione glomerulare. Il clearance plasmatico medio è di circa 0,058 l/kg/ora e il clearance renale medio è di circa 0,048 l/kg/ora. Il deterioramento della funzionalità renale determina un rallentamento dell’eliminazione della vancomicina. In pazienti sottoposti a nefrectomia, il tempo medio di emivita della vancomicina è di 7,5 giorni. Il coefficiente di distribuzione è pari a 0,3–0,43 l/kg. Non è stato osservato un evidente metabolismo della vancomicina. Circa il 60% della dose di vancomicina somministrata per via intraperitoneale durante una sessione di dialisi peritoneale viene assorbito sistemicamente entro 6 ore. Una concentrazione sierica di circa 10 µg/ml viene raggiunta con la somministrazione intraperitoneale di 30 mg/kg di vancomicina. Tuttavia, la sicurezza e l’efficacia della somministrazione intraperitoneale della vancomicina non sono state confermate da risultati di studi adeguati e ben controllati (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Negli anziani, il clearance sistemico totale e renale della vancomicina può essere ridotto. La vancomicina si lega alle proteine sieriche per circa il 55%, come determinato mediante ultrafiltrazione a concentrazioni sieriche comprese tra 10 e 100 µg/ml. Dopo somministrazione endovenosa, concentrazioni inibitorie di vancomicina sono presenti nel liquido pleurico, pericardico, ascitico e sinoviale, nelle urine, nel liquido ottenuto dalla dialisi peritoneale e nel tessuto dell’auricola atriale. La vancomicina diffonde scarsamente attraverso le meningi sane nel liquido cerebrospinale, ma penetra nel liquido cerebrospinale in caso di infiammazione delle meningi.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Per il trattamento di infezioni gravi o serie causate da ceppi sensibili di stafilococchi resistenti alla meticillina (resistenti ai β-lattamici). La vancomicina è indicata per la terapia iniziale in caso di sospetto di stafilococchi resistenti alla meticillina, ma dopo aver ottenuto i dati di sensibilità, la terapia deve essere adeguatamente modificata.
• Per il trattamento di pazienti con allergia alle penicilline, inclusi i casi in cui l'uso di altri agenti, in particolare penicilline o cefalosporine, non ha dato risultati positivi.
• Per il trattamento di infezioni causate da microrganismi sensibili alla vancomicina, resistenti ad altri agenti antimicrobici.
• Per il trattamento dell'endocardite stafilococcica.
• Per il trattamento di altre infezioni causate da stafilococchi, comprese setticemia, infezioni ossee, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezioni della pelle e dei tessuti cutanei.
• Per il trattamento di infezioni stafilococciche purulente localizzate, come terapia aggiuntiva a idonei interventi chirurgici.
• Nell'endocardite causata da S. viridans o S. bovis, la vancomicina è efficace sia in monoterapia che in combinazione con aminoglicosidi.
• Nell'endocardite causata da enterococchi (ad esempio, E. faecalis), la vancomicina è efficace solo in combinazione con aminoglicosidi.
• Per il trattamento dell'endocardite difteroidale.
• Per il trattamento dell'endocardite precoce da protesi valvolare, causata da S. epidermidis o da difteroidi, in combinazione con rifampicina, un aminoglicoside o entrambi.
• Per il trattamento della colite pseudomembranosa associata ad antibiotici, causata da Clostridium difficile, e della enterocolite stafilococcica (per via orale). La vancomicina non è efficace nel trattamento di queste malattie se somministrata per via parenterale. La vancomicina non è efficace per altri tipi di infezioni quando somministrata per via orale.

È necessario ottenere campioni per colture batteriologiche al fine di isolare e identificare l'agente eziologico e determinarne la sensibilità alla vancomicina.

Per ridurre il rischio di sviluppo di resistenza agli antibiotici, il medicinale deve essere utilizzato esclusivamente per il trattamento o la prevenzione di infezioni causate da batteri sensibili. Se disponibili, i risultati delle colture batteriologiche e dei test di sensibilità devono essere considerati nella scelta o modifica della terapia antibiotica. In assenza di tali dati, nella scelta empirica della terapia si dovranno prendere in considerazione le informazioni epidemiologiche locali e i profili locali di sensibilità.

Controindicazioni. Il cloridrato di vancomicina per infusione è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a questo antibiotico.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'uso concomitante di vancomicina e anestetici è stato associato a eritema, flush di tipo istaminico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») e reazioni anafilattoidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti che assumono contemporaneamente o in successione vancomicina e altri medicinali potenzialmente neurotossici o nefrotossici, somministrati per via sistemica o locale, come anfotericina B, aminoglicosidi, bacitracina, polimixina B, colistina, viomicina, cisplatino.

Caratteristiche di impiego

Avvertenze

Reazioni da infusione

L’infusione rapida in bolo (ad esempio nell’arco di pochi minuti) può essere associata a ipotensione arteriosa eccessiva, in particolare shock e, raramente, arresto cardiaco.

Il cloridrato di vancomicina deve essere somministrato come soluzione diluita nell’arco di almeno 60 minuti per prevenire lo sviluppo di reazioni da infusione. L’interruzione dell’infusione di solito determina una rapida scomparsa di tali reazioni.

Nefrotossicità

L’esposizione sistemica alla vancomicina può portare allo sviluppo di danno renale acuto (AKI). Il rischio di AKI aumenta con l’aumento dell’esposizione sistemica/concentrazione ematica di vancomicina. È necessario monitorare la funzionalità renale in tutti i pazienti, in particolare in quelli con alterazioni preesistenti della funzione renale, in pazienti con comorbidità che predispongono all’insufficienza renale e in quelli che assumono contemporaneamente farmaci nefrotossici.

Otossicità

È stata osservata otossicità in pazienti trattati con cloridrato di vancomicina. Otossicità transitoria o permanente si è verificata nella maggior parte dei pazienti che avevano ricevuto dosi eccessive, già soffrivano di perdita dell’udito o che contemporaneamente assumevano altri farmaci ototossici (ad esempio aminoglicosidi). La vancomicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza renale a causa del significativo aumento del rischio di tossicità in caso di concentrazioni ematiche elevate protratte nel tempo.

È necessario adeguare il dosaggio del cloridrato di vancomicina nei pazienti con disfunzione renale (vedi sotto «Precauzioni» e sezione «Modalità e posologia»).

Reazioni avverse gravi a carico della cute

Durante il trattamento con vancomicina sono state osservate gravi reazioni avverse a carico della cute, come la necrolisi epidermica tossica (TEN), il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) e la dermatosi bollosa lineare IgA (LABD). I segni o sintomi cutanei riportati comprendono eruzioni cutanee, lesioni delle mucose e vesciche. È necessario interrompere immediatamente la somministrazione del cloridrato di vancomicina al primo insorgere di segni e sintomi di TEN, SSJ, DRESS, AGEP o LABD.

Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD)

Durante l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, compreso il cloridrato di vancomicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la microflora normale del colon, favorendo la proliferazione di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che causano lo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile che producono ipertossine determinano un aumento dell’incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. La CDAD deve essere sospettata in tutti i pazienti con diarrea sviluppatasi dopo l’assunzione di antibiotici. È necessario raccogliere accuratamente l’anamnesi, poiché la CDAD può manifestarsi fino a due mesi dopo il trattamento con agenti antibatterici.

Se si sospetta o si conferma una CDAD, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento antibiotico in corso, a meno che non sia diretto contro C. difficile. È necessario effettuare un’appropriata correzione dell’equilibrio idroelettrolitico, un supporto proteico, un trattamento antibiotico specifico contro C. difficile e, se indicato clinicamente, un’indagine chirurgica.

Vasculite retinica occlusiva emorragica

Dopo somministrazione intracamerale o intravitreale di vancomicina durante o dopo un intervento chirurgico per la cataratta, nei pazienti si è verificata vasculite retinica occlusiva emorragica, compresa la perdita irreversibile della vista. La sicurezza ed efficacia della vancomicina somministrata per via intracamerale o intravitreale non sono state adeguatamente valutate in studi ben controllati. La vancomicina non è indicata per la profilassi dell’endoftalmite.

Precauzioni

In alcuni pazienti trattati per colite pseudomembranosa causata da C. difficile, dopo alcune dosi orali di vancomicina si sono raggiunte concentrazioni clinicamente significative nel siero.

Un uso prolungato del cloridrato di vancomicina può portare a una proliferazione eccessiva di microrganismi non sensibili. È necessario un attento monitoraggio del paziente. Se si verifica una sovrainfezione durante il trattamento, devono essere adottate le opportune misure. Raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa causata da C. difficile in pazienti trattati con somministrazione endovenosa di cloridrato di vancomicina.

Per ridurre al minimo il rischio di otossicità, può essere utile effettuare periodicamente esami della funzione uditiva.

Sono stati riportati casi di neutropenia reversibile in pazienti trattati con cloridrato di vancomicina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che devono ricevere un trattamento prolungato con cloridrato di vancomicina o nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare neutropenia, è necessario controllare periodicamente il numero dei leucociti.

Il cloridrato di vancomicina è irritante per i tessuti, pertanto deve essere somministrato per via endovenosa sicura. L’iniezione intramuscolare di cloridrato di vancomicina o un’eventuale extravasazione causano dolore, sensibilità e necrosi. Può svilupparsi tromboflebite, la cui frequenza e gravità possono essere ridotte al minimo somministrando lentamente il cloridrato di vancomicina come soluzione diluita (2,5–5 g/l) e cambiando periodicamente il sito di accesso venoso.

Sono stati riportati aumenti della frequenza di eventi avversi legati all’infusione (inclusa ipotensione arteriosa, vampate, eritema, orticaria e prurito) con l’uso concomitante di anestetici. Gli eventi avversi legati all’infusione possono essere minimizzati somministrando la vancomicina come infusione di 60 minuti prima dell’inizio dell’anestesia. La sicurezza ed efficacia della vancomicina somministrata per via intratecale (intralombare o intraventricolare) o intraperitoneale non sono state confermate da studi adeguati e ben controllati.

Sono stati riportati casi in cui la somministrazione intraperitoneale di vancomicina sterile durante la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) ha causato lo sviluppo del sindrome da peritonite chimica. La gravità di questo sindrome varia dalla semplice comparsa di un dializzato torbido fino alla comparsa di un dializzato torbido accompagnato da dolore addominale di grado variabile e febbre. Il sindrome da peritonite chimica si risolve rapidamente dopo l’interruzione della somministrazione intraperitoneale di vancomicina.

La prescrizione di cloridrato di vancomicina in assenza di conferma o di un sospetto fondato di infezione batterica, o a scopo profilattico, difficilmente sarà vantaggiosa per il paziente e, invece, aumenterà il rischio di proliferazione di batteri resistenti ai farmaci.

Bambini

Nei bambini è opportuno confermare le concentrazioni ematiche desiderate di vancomicina. L’uso concomitante di vancomicina e anestetici è stato associato a eritema e a vampate di tipo istaminico nei bambini.

Uso negli anziani

La riduzione fisiologica dell’età sulla filtrazione glomerulare può portare a un aumento delle concentrazioni ematiche di vancomicina se non viene adeguato il dosaggio. È necessario adeguare gli schemi posologici della vancomicina nei pazienti anziani (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Informazioni per i pazienti

Reazioni avverse gravi a carico della cute

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di manifestazioni cutanee gravi. I pazienti devono interrompere l’assunzione di cloridrato di vancomicina e rivolgersi immediatamente al medico al primo insorgere di segni o sintomi di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o vesciche (vedi sopra «Avvertenze»).

I pazienti devono sapere che gli agenti antibatterici, in particolare il cloridrato di vancomicina, devono essere utilizzati solo per il trattamento di infezioni batteriche. Questi farmaci non curano le infezioni virali (ad esempio il raffreddore comune). Se un farmaco è stato prescritto per il trattamento di un’infezione batterica, i pazienti devono essere informati che, sebbene di solito si sentano meglio già all’inizio del trattamento, il farmaco deve essere continuato esattamente come prescritto. Saltare le dosi o interrompere prematuramente il trattamento completo può ridurre l’efficacia del trattamento stesso e aumentare la probabilità che si sviluppi resistenza batterica, rendendo i batteri non più sensibili alla vancomicina o ad altri agenti antibatterici in futuro.

La diarrea causata dagli antibiotici di solito si risolve dopo l’interruzione del farmaco. Tuttavia, in alcuni pazienti, dopo l’inizio del trattamento antibiotico o anche più di due mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose, possono comparire evacuazioni acquose con sangue (accompagnate da crampi addominali, eventualmente con febbre). In tal caso, il paziente deve rivolgersi immediatamente al proprio medico.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi sull’effetto della vancomicina sulla funzione riproduttiva negli animali. Non è noto se la vancomicina possa influenzare la capacità riproduttiva. In uno studio clinico controllato sono stati valutati gli effetti potenzialmente ototossici e nefrotossici della vancomicina sui neonati dopo somministrazione del farmaco a donne in gravidanza per il trattamento di infezioni stafilococciche gravi sviluppatesi come complicanza dell’abuso di sostanze per via endovenosa. La vancomicina è stata rilevata nel sangue del cordone ombelicale. Non sono state osservate perdita uditiva sensorioneurale né nefrotossicità indotte dalla vancomicina. In un neonato, la cui madre aveva ricevuto vancomicina nel terzo trimestre di gravidanza, si è verificata una perdita uditiva conduttiva non correlata all’uso di vancomicina. Poiché il numero di pazienti trattati con vancomicina in questo studio era limitato e il farmaco era stato somministrato solo nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, non è noto se la vancomicina possa causare danni al feto. La vancomicina deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento

Il cloridrato di vancomicina è escreto nel latte materno. Il cloridrato di vancomicina deve essere somministrato con cautela alle donne che allattano. Considerando la possibilità di effetti indesiderati, la decisione di interrompere l’allattamento o di interrompere il trattamento con il farmaco deve essere presa tenendo conto dell’importanza del trattamento per la madre.

Fertilità

Sebbene non siano stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno, i risultati di test di laboratorio standard indicano l’assenza di potenziale mutageno del cloridrato di vancomicina. Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Non sono disponibili dati.

Modalità e dosi di somministrazione

Gli effetti indesiderati legati all'infusione sono correlati sia alla concentrazione sia alla velocità di somministrazione della vancomicina. Negli adulti si raccomanda di somministrare il medicinale a una concentrazione non superiore a 5 mg/ml e a una velocità non superiore a 10 mg/min (vedere anche le raccomandazioni in base all'età riportate più avanti). In alcuni pazienti che richiedono un limitato apporto di liquidi, può essere utilizzata una concentrazione fino a 10 mg/ml; l'uso di tali concentrazioni più elevate aumenta conseguentemente il rischio di effetti indesiderati legati all'infusione. Una velocità di infusione pari o inferiore a 10 mg/min è associata a una minore frequenza di effetti indesiderati legati all'infusione (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Tuttavia, tali reazioni avverse possono verificarsi a qualsiasi velocità di infusione o concentrazione.

Pazienti con funzionalità renale normale

Adulti. La dose giornaliera abituale per somministrazione endovenosa è di 2 g: 500 mg ogni 6 ore oppure 1 g ogni 12 ore. Ogni dose deve essere somministrata a una velocità non superiore a 10 mg/min oppure per un periodo non inferiore a 60 minuti, a seconda di quale dei due parametri risulti più lungo. Fattori quali l'età del paziente o l'obesità possono richiedere una modifica della dose giornaliera abituale per somministrazione endovenosa.

Bambini. La dose abituale di vancomicina per somministrazione endovenosa è di 10 mg/kg ogni 6 ore. Una singola dose deve essere somministrata per un periodo non inferiore a 60 minuti. In questi pazienti può essere necessario un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina.

Neonati. Per i bambini di età inferiore a 1 mese, la dose giornaliera totale di vancomicina per somministrazione endovenosa può essere inferiore. Nei neonati si raccomanda una dose iniziale di 15 mg/kg, seguita da 10 mg/kg ogni 12 ore durante la prima settimana di vita e ogni 8 ore successivamente fino al raggiungimento dell'età di 1 mese. Una singola dose deve essere somministrata nell'arco di 60 minuti.

Bambini prematuri. Nei neonati prematuri, il clearance della vancomicina è tanto più basso quanto minore è l'età gestazionale. Pertanto, nei neonati prematuri potrebbero essere necessari intervalli più lunghi tra le somministrazioni del farmaco. In tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale e pazienti anziani

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è necessaria una correzione della dose. Nei neonati prematuri e negli anziani potrebbe essere richiesta una riduzione della dose maggiore rispetto a quanto previsto a causa di una funzionalità renale ridotta.

La determinazione delle concentrazioni sieriche di vancomicina aiuta a ottimizzare la terapia, specialmente nei pazienti gravi con compromissione renale. Le concentrazioni sieriche di vancomicina possono essere determinate mediante saggi microbiologici, radioimmunologici, immunoenzimatici a fluorescenza polarizzata, immunoenzimatici fluorescenti oppure cromatografia liquida ad alta pressione.

Se è possibile misurare o calcolare accuratamente il clearance della creatinina, la dose di vancomicina per la maggior parte dei pazienti con compromissione renale può essere calcolata sulla base della tabella riportata più avanti. La dose giornaliera di vancomicina in mg è approssimativamente 15 volte superiore alla velocità di filtrazione glomerulare espressa in ml/min (vedere Tabella 1).

Tabella 1

Dosaggio della vancomicina nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

Clearance della creatinina, ml/min	Dose di vancomicina, mg/giorno
100	1545
90	1390
80	1235
70	1080
60	925
50	770
40	620
30	465
20	310
10	155

La dose iniziale deve essere di almeno 15 mg/kg, anche per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

La Tabella 1 non è applicabile ai pazienti con un solo rene funzionante. Per tali pazienti, la dose iniziale raccomandata è di 15 mg/kg di peso corporeo al fine di raggiungere rapidamente una concentrazione plasmatica terapeutica. La dose necessaria per mantenere una concentrazione stazionaria è di 1,9 mg/kg/giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale, può risultare più pratico somministrare dosi di mantenimento da 250 a 1000 mg una volta al giorno con intervalli di alcuni giorni, piuttosto che una somministrazione quotidiana del medicamento. In caso di anuria, si raccomanda una dose di 1000 mg ogni 7-10 giorni.

Se è noto soltanto il livello di creatinina nel siero, si può utilizzare la formula riportata di seguito (che tiene conto del sesso, del peso corporeo e dell'età del paziente) per calcolare il clearance della creatinina. Il valore di clearance della creatinina calcolato (ml/min) è tuttavia solo approssimativo. Il clearance della creatinina deve essere misurato con precisione.

Uomini	Massa corporea (kg) × (140 – età (anni)) 72 × concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl)
Donne	0,85 × valore calcolato con la formula sopra

Il livello di creatinina nel siero deve essere determinato in condizioni di funzionalità renale stabile. In caso contrario, il valore calcolato del clearance della creatinina potrebbe non essere attendibile. Il clearance della creatinina calcolato risulta superiore al clearance effettivo nei pazienti con le seguenti condizioni: (1) caratterizzate da ridotta funzionalità renale, ad esempio shock, insufficienza cardiaca grave o oliguria; (2) in cui il rapporto normale tra massa muscolare e massa corporea totale è alterato, ad esempio nei pazienti con obesità o con malattia epatica, edemi o ascite; (3) accompagnate da cachessia, malnutrizione o immobilizzazione.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia dell'uso di vancomicina per via intratecale (intralombare o intraventricolare).

Il metodo raccomandato di somministrazione della vancomicina è l'infusione intermittente.

Somministrazione endovenosa

Compatibilità con altri medicinali e liquidi per somministrazione endovenosa

Diluenti fisicamente e chimicamente compatibili (con 4 g/L di cloridrato di vancomicina):

• Soluzione al 5 % di destrosio per iniezione;
• Soluzione al 5 % di destrosio per iniezione e soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione;
• Soluzione iniettabile di Ringer lattato;
• Soluzione al 5 % di destrosio e soluzione iniettabile di Ringer lattato;
• Soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione.

La corretta pratica professionale richiede che le miscele preparate vengano somministrate il più presto possibile dopo la preparazione.

La soluzione di vancomicina ha un pH basso e può causare instabilità fisica di altri composti.

Preparazione della soluzione e stabilità

Prima dell'uso, sciogliere il contenuto della fiala di cloridrato di vancomicina per infusione in acqua sterile per preparazioni iniettabili fino a raggiungere una concentrazione di vancomicina di 50 mg/ml (vedere tabella 2).

Tabella 2

Contenuto di vancomicina nel flaconcino	Volume del solvente
500 mg	10 ml
1000 mg	20 ml

Dopo la ricostituzione, il flaconcino può essere conservato in frigorifero per 14 giorni senza una riduzione significativa dell'attività del medicinale.

La soluzione ricostituita di vancomicina (500 mg/10 ml) deve essere ulteriormente diluita in almeno 100 ml di un appropriato liquido per infusione. Per la dose di 1000 mg (20 ml) deve essere utilizzato almeno 200 ml di un appropriato liquido per infusione. La dose desiderata, così diluita, deve essere somministrata mediante infusione endovenosa intermittente per un periodo di almeno 60 minuti.

Compatibilità con i liquidi per somministrazione endovenosa

Le soluzioni diluite con soluzione iniettabile di destrosio al 5% o soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% possono essere conservate in frigorifero per 14 giorni senza una riduzione significativa dell'attività del medicinale. Le soluzioni diluite con i seguenti liquidi per infusione possono essere conservate in frigorifero per 96 ore:

• soluzione iniettabile di destrosio al 5% e soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9%;
• soluzione iniettabile di Ringer lattato;
• soluzione di Ringer lattato e soluzione iniettabile di destrosio al 5%.

La soluzione di vancomicina ha un pH basso e può causare instabilità chimica o fisica se mescolata con altre sostanze.

È stato dimostrato che le soluzioni di vancomicina e di antibiotici beta-lattamici sono fisicamente incompatibili. La probabilità di precipitazione aumenta con l'aumentare della concentrazione di vancomicina. Si raccomanda di sciacquare accuratamente i dispositivi per somministrazione endovenosa tra la somministrazione di questi antibiotici. Si raccomanda inoltre di diluire le soluzioni di vancomicina a una concentrazione di 5 mg/ml o inferiore.

Sebbene l'iniezione intravitreale non sia una modalità di somministrazione approvata per la vancomicina, sono stati riportati casi di precipitazione dopo somministrazione intravitreale di vancomicina e ceftazidima per il trattamento dell'endoftalmite, utilizzando siringhe e aghi diversi. I precipitati si sono sciolti gradualmente con una completa pulizia del corpo vitreo entro due mesi e un miglioramento dell'acuità visiva.

Prima dell'uso, i medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di particelle solide e variazioni di colore, nella misura in cui il solvente e il contenitore lo permettano.

Somministrazione orale

La vancomicina può essere somministrata per via orale per il trattamento del colite pseudomembranosa associata ad antibiotici, causata da C. difficile. Per altri tipi di infezioni, la somministrazione orale di vancomicina non è efficace.

Adulti. La dose giornaliera abituale negli adulti è compresa tra 500 mg e 2 g, suddivisa in 3 o 4 somministrazioni per 7-10 giorni. La dose giornaliera totale non deve superare 2 g.

Bambini. La dose giornaliera totale nei bambini è di 40 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in 3 o 4 somministrazioni per 7-10 giorni. La dose giornaliera totale non deve superare 2 g.

La dose appropriata può essere diluita in 30 ml di acqua e somministrata per via orale. Per migliorare il sapore durante l'assunzione orale, al soluzione possono essere aggiunti sciroppi aromatizzati comuni. La soluzione diluita può essere somministrata attraverso un catetere nasogastrico.

Bambini. Il medicinale può essere utilizzato nei bambini fin dalla nascita.

Sovradosaggio

Si raccomanda un trattamento di supporto, in particolare il mantenimento della filtrazione glomerulare. La vancomicina è scarsamente eliminata mediante dialisi. È stato osservato che l'uso di emofiltrazione ed emoperfusione con resina in polisolfone permette di aumentare il clearance della vancomicina. La dose letale media per via endovenosa negli animali è di 319 mg/kg nei ratti e di 400 mg/kg nei topi.

Nel trattamento di un sovradosaggio, si deve considerare la possibilità di un sovradosaggio con più medicinali, le interazioni tra questi e la cinetica specifica dei farmaci nel singolo paziente.

Effetti indesiderati

Reazioni correlate all'infusione

Durante o subito dopo un'infusione rapida di cloridrato di vancomicina, nei pazienti possono manifestarsi reazioni di tipo anafilattoide, in particolare ipotensione arteriosa, sibili, dispnea, orticaria o prurito. Un'infusione rapida può anche causare iperemia della parte superiore del corpo ("sindrome del collo rosso") oppure dolore e spasmi muscolari al torace e alla schiena. Tali reazioni di solito si risolvono entro 20 minuti, ma possono protrarsi per alcune ore. Questi fenomeni si verificano raramente se il cloridrato di vancomicina per infusione viene somministrato lentamente nell'arco di 60 minuti. Negli studi condotti su volontari sani, non sono stati osservati effetti indesiderati correlati all'infusione quando il cloridrato di vancomicina per infusione veniva somministrato a una velocità di 10 mg/min o inferiore.

Insufficienza renale

L'esposizione sistemica alla vancomicina può portare allo sviluppo di insufficienza renale (IR). Il rischio di IR aumenta con l'aumento dell'esposizione sistemica / della concentrazione plasmatica del farmaco. Altri fattori di rischio per l'IR nei pazienti in trattamento con vancomicina includono l'uso concomitante di farmaci nefrotossici, la presenza di alterazioni della funzionalità renale o di patologie concomitanti che predispongono a un danno renale. Sono stati inoltre riportati casi di nefrite interstiziale in pazienti trattati con vancomicina.

Apparato gastrointestinale

Durante o dopo il trattamento con antibiotici possono manifestarsi sintomi di colite pseudomembranosa (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Ototossicità

Sono stati riportati decine di casi di perdita dell'udito in pazienti trattati con vancomicina. La maggior parte di questi pazienti presentava alterazioni della funzionalità renale o già aveva problemi di udito oppure riceveva contemporaneamente un trattamento con un farmaco ototossico. Raramente sono stati riportati vertigini, capogiri e acufeni.

Ematopoiesi

In molti pazienti è stata osservata neutropenia reversibile, che si manifesta generalmente dopo una settimana o più dall'inizio della terapia con vancomicina o dopo aver ricevuto una dose totale superiore a 25 g del farmaco. La neutropenia si risolve rapidamente dopo l'interruzione della vancomicina. Talvolta è stata osservata trombocitopenia. Raramente è stato riportato agranulocitosi reversibile (numero di granulociti <500/mm³), sebbene non sia stata stabilita una relazione causale con l'uso di vancomicina.

Flebite

Sono stati riportati casi di infiammazione nel sito di iniezione.

Altro

Sono stati riportati casi di anafilassi, febbre da farmaco, nausea, brividi, eosinofilia, eruzioni cutanee, inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego") e vasculite, associati all'uso di vancomicina.

Sono stati registrati casi di peritonite chimica dopo somministrazione intraperitoneale del farmaco (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Uso post-commercializzazione

Durante l'uso post-commercializzazione della vancomicina sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Non è possibile stimare con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni dermatologiche gravi, come necrolisi epidermica tossica (NET), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) e dermatosi bollose lineare IgA (LABD) (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione di un medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

È stato dimostrato che le soluzioni di vancomicina e di antibiotici beta-lattamici sono fisicamente incompatibili. La probabilità di precipitazione aumenta con l'aumento della concentrazione di vancomicina. Si raccomanda di sciacquare accuratamente i sistemi per somministrazione endovenosa tra l'infusione di questi antibiotici. Si raccomanda inoltre di diluire le soluzioni di vancomicina a una concentrazione di 5 mg/ml o inferiore.

La soluzione di vancomicina ha un pH basso e può causare instabilità chimica o fisica quando mescolata con altre sostanze.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e posologia".

Confezione. Polvere per soluzione per infusione da 500 mg o da 1000 mg in flaconcino; 10 flaconcini in una confezione blister, 1 confezione blister in una scatola.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. PJSC "Kievmedpreparat".

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.