Valsartan Krka

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Valsartan Krka

Composizione:

sostanza attiva: valsartan;

1 compressa rivestita con film contiene 80 mg o 160 mg o 320 mg di valsartan;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromelosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, ossido di ferro giallo (E 172) (presente nelle compresse rivestite con film da 160 mg e 320 mg), ossido di ferro rosso (E 172) (presente nelle compresse rivestite con film da 80 mg, 160 mg e 320 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 80 mg: – compresse rosee, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione su un lato;

compresse da 160 mg: – compresse giallo-marroni, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione su un lato;

compresse da 320 mg: – compresse di forma capsulare, leggermente marroni, biconvesse, rivestite con film, con incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati semplici di antagonisti dell'angiotensina II. Codice ATC: C09CA03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Valsartan è un antagonista specifico e selettivo dei recettori dell'angiotensina II (ARA II). Esso agisce in modo selettivo sul sottotipo di recettori AT1, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II. Gli aumentati livelli di angiotensina II nel plasma dopo il blocco dei recettori AT1 da parte di valsartan possono stimolare i recettori AT2 non bloccati, che regolano l'attività dei recettori AT1. Valsartan non mostra alcuna attività agonista sui recettori AT1 ed ha un'affinità significativamente maggiore (circa 20.000 volte) per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2. Non è noto se valsartan si leghi ad altri recettori ormonali o li blocchi, oppure se blocchi canali ionici importanti per la regolazione del sistema cardiovascolare.

Valsartan non inibisce l'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), noto anche come chininasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e catalizza la degradazione della bradichinina. Gli antagonisti dell'angiotensina II non causano tosse poiché non influenzano l'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina e non aumentano la produzione di bradichinina e sostanza P.

Ipertensione arteriosa

Valsartan riduce la pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa senza modificare la frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo una singola dose orale, l'effetto antipertensivo si manifesta entro 2 ore e il picco di riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Durante il trattamento con dosi ripetute, l'effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane, l'effetto massimo si raggiunge entro 4 settimane e si mantiene durante la terapia prolungata. In associazione con idroclorotiazide si ottiene una riduzione aggiuntiva significativa della pressione arteriosa.

L'interruzione improvvisa di valsartan non ha causato un rapido aumento della pressione arteriosa né altri effetti clinici indesiderati nei pazienti.

L'uso di valsartan alla dose di 160-320 mg determina una riduzione clinicamente significativa dell'escrezione urinaria di albumina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e ipertensione arteriosa.

Stato post-infarto

I dati degli studi hanno dimostrato l'efficacia di valsartan, come per il captopril, nel ridurre la mortalità totale dopo infarto del miocardio. Valsartan si è dimostrato efficace anche nel ridurre la mortalità per patologie cardiovascolari e i ricoveri ospedalieri dovuti a scompenso cardiaco, nonché i casi di infarto del miocardio ricorrente. Valsartan ha avuto un effetto positivo su parametri come il tempo trascorso dopo un infarto acuto del miocardio fino alla comparsa dei primi segni di patologia cardiovascolare che portano a esito letale.

Scompenso cardiaco.

L'uso del farmaco determina una riduzione dei ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco, un rallentamento della progressione dello scompenso cardiaco, un miglioramento della classe funzionale secondo la classificazione NYHA, un aumento della frazione di eiezione, nonché una riduzione dei segni e sintomi dello scompenso cardiaco e un miglioramento della qualità della vita rispetto al placebo.

Due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno indagato l'uso della combinazione di inibitori dell'ACE con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari anamnestiche o diabete di tipo 2 associato a segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un effetto favorevole significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, sebbene sia stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le loro simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati si applicano anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio progettato per verificare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o bloccante dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa del rischio aumentato di esiti sfavorevoli. Gli eventi cardiovascolari e gli ictus sono stati più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e gli effetti indesiderati e gli effetti indesiderati gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Bambini

L'effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e su 165 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Le patologie renali e delle vie urinarie e l'obesità sono state le condizioni mediche principali più comuni che causano ipertensione arteriosa nei bambini inclusi in questi studi.

Esperienza clinica nell'uso in bambini di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico su 261 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso corporeo < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte), mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte). Alla fine delle 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione arteriosa sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica di 8, 10 e 12 mmHg rispetto ai valori basali.

In un secondo studio clinico su 300 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con ipertensione arteriosa, i pazienti sono stati randomizzati per assumere valsartan o enalapril in compresse per 12 settimane. I bambini con peso corporeo ≥18 kg e <35 kg hanno ricevuto valsartan 80 mg o enalapril 10 mg; quelli con peso corporeo ≥35 kg e <80 kg hanno ricevuto valsartan 160 mg o enalapril 20 mg; quelli con peso corporeo ≥80 kg hanno ricevuto valsartan 320 mg o enalapril 40 mg. La riduzione della pressione arteriosa sistolica è stata comparabile nei pazienti che assumevano valsartan (15 mmHg) e enalapril (14 mmHg) (livello di significatività p <0,0001). Risultati simili sono stati osservati per la pressione arteriosa diastolica con una riduzione di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg con valsartan ed enalapril rispettivamente.

In un terzo studio clinico aperto su 150 bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipertensione, i pazienti idonei (pressione arteriosa sistolica ≥95° percentile per età, sesso e altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi per valutare la sicurezza e la tollerabilità. Dei 150 pazienti inclusi nello studio, 41 hanno ricevuto anche un trattamento antipertensivo concomitante. I pazienti hanno ricevuto dosi iniziali e di mantenimento in base alle loro categorie di peso. I pazienti con peso corporeo >18 a <35 kg, ≥35 a <80 kg e ≥80 a <160 kg hanno ricevuto 40 mg, 80 mg e 160 mg rispettivamente, con titolazione a 80 mg, 160 mg e 320 mg dopo una settimana. Metà dei pazienti arruolati (50,0%, n=75) aveva IRC, di cui il 29,3% (44) aveva IRC di stadio 2 (GFR 60–89 ml/min/1,73 m²) o stadio 3 (GFR 30–59 ml/min/1,73 m²). La riduzione media della pressione arteriosa sistolica è stata di 14,9 mmHg in tutti i pazienti (valore basale 133,5 mmHg), 18,4 mmHg nei pazienti con IRC (valore basale 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg nei pazienti senza IRC (valore basale 135,1 mmHg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo generale della PA (sia sistolica che diastolica <95° percentile) è stata leggermente più alta nel gruppo IRC (79,5%) rispetto al gruppo senza IRC (72,2%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di valsartan in compresse, le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono entro 2-4 ore, in soluzione entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta media delle compresse e della soluzione è rispettivamente del 23% e del 39%. Il cibo riduce l'esposizione (come definito dall'AUC) di valsartan di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50%, anche se le concentrazioni di valsartan nel plasma, a partire da circa 8 ore dopo l'assunzione del farmaco, sono simili nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno e dopo i pasti. Tuttavia, la riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, valsartan può essere assunto sia durante i pasti che a digiuno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione

Valsartan non è significativamente metabolizzato, poiché solo circa il 20% della dose viene escreto come metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

La curva farmacocinetica di valsartan ha un andamento multiesponenziale (T½α <1 ora e T½ß circa 9 ore). Valsartan viene principalmente eliminato attraverso le vie biliari con le feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni con le urine (circa il 13% della dose), principalmente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico di valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). Il tempo di dimezzamento di eliminazione di valsartan è di 6 ore.

Nei pazienti con scompenso cardiaco (compresse 80 mg e 160 mg) e nei volontari sani, il tempo medio per raggiungere Cmax e il tempo di dimezzamento di valsartan sono simili. I valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali all'aumento della dose al di sopra del range clinico di dosaggio (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il coefficiente di accumulo è mediamente 1,7. Il clearance previsto di valsartan dopo somministrazione orale è di circa 4,5 l/ora. L'età non influenza il clearance previsto nei pazienti con scompenso cardiaco.

Pazienti anziani. In alcuni pazienti anziani, l'esposizione sistemica a valsartan è stata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica di questo dato.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. Non è stata osservata alcuna correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica a valsartan. Pertanto, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina > 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza nell'uso in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Valsartan ha un alto grado di legame alle proteine plasmatiche e la sua eliminazione con emodialisi è improbabile.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Circa il 70% della dose assorbita viene escreto con la bile, prevalentemente in forma invariata. Valsartan non subisce una biotrasformazione significativa e, come previsto, l'esposizione sistemica a valsartan non è correlata al grado di compromissione della funzionalità epatica. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica non biliare e in assenza di colestasi, non è necessaria alcuna correzione della dose di valsartan. È stato dimostrato che nei pazienti con cirrosi biliare o ostruzione delle vie biliari, l'AUC di valsartan aumenta di circa due volte.

Bambini

Durante uno studio su bambini con ipertensione arteriosa (età fino a 16 anni) che hanno ricevuto una dose singola di sospensione di valsartan (dose media 0,9-2 mg/kg, dose massima 80 mg), il clearance (l/ora/kg) di valsartan è risultato comparabile in tutto il range d'età da 1 a 16 anni con il clearance osservato negli adulti che assumono lo stesso farmaco.

Pazienti pediatrici con compromissione della funzionalità renale

L'uso del farmaco in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. La funzionalità renale e i livelli sierici di potassio devono essere attentamente monitorati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa (compresse 80 mg, 160 mg e 320 mg).

Trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti e nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Stato post-infarto (compresse 80 mg e 160 mg).

Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo sinistro dopo un recente infarto miocardico (da 12 ore a 10 giorni).

Insufficienza cardiaca (compresse 80 mg e 160 mg).

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica negli adulti quando non è possibile utilizzare inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), oppure come terapia aggiuntiva agli inibitori ACE quando non è possibile utilizzare beta-bloccanti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale; gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare ed epatite colestatica; somministrazione concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina, incluso il valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), con aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza, donne che intendono diventare incinte, allattamento al seno (vedere «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci delle classi degli ARA, inibitori ACE o aliskiren

Studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l'associazione di inibitori ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante

Litio

Durante la somministrazione concomitante di inibitori ACE o antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, incluso il valsartan, con litio sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Se l'associazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Se viene utilizzato anche un diuretico, il rischio di tossicità da litio può aumentare ulteriormente.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio

Se necessario assumere un farmaco che influisce sui livelli di potassio in combinazione con valsartan, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel plasma.

Avvertenze per la somministrazione concomitante

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

L'assunzione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II con FANS può ridurre l'effetto antipertensivo. Inoltre, l'assunzione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può causare un peggioramento della funzionalità renale e un aumento dei livelli sierici di potassio. Si raccomanda pertanto il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento e un adeguato apporto idrico.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di escrezione MRP2. Il significato clinico di questi dati non è noto. L'assunzione concomitante di inibitori del trasportatore di captazione (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di escrezione (ad esempio ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan. Si raccomanda di adottare le opportune precauzioni all'inizio o alla fine della terapia concomitante con questi medicinali.

Assenza di interazioni

Altri

Non sono state riscontrate interazioni tra valsartan e nessuna delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Bambini

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di valsartan e di altre sostanze che inibiscono il sistema RAAS nei bambini con ipertensione arteriosa, poiché ciò può aumentare i livelli sierici di potassio. È necessario monitorare regolarmente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero.

Caratteristiche di impiego.

Ipokaliemia

L'assunzione concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandata. Se necessario, si deve effettuare un monitoraggio dei livelli di potassio.

Alterazione della funzionalità renale

L'uso concomitante con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alterazione della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate senza colestasi, il valsartan deve essere somministrato con cautela (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con squilibrio di sodio e/o volume ematico circolante

Nei pazienti con grave deficit di sodio e volume ematico circolante (ad esempio, quelli che assumono alte dosi di diuretici), in singoli casi può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con valsartan. Lo squilibrio di sodio e/o volume ematico circolante deve essere corretto prima dell'inizio del trattamento con valsartan, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi delle arterie renali

La sicurezza d'uso del valsartan nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico non è stata stabilita.

L'uso a breve termine di valsartan in pazienti con ipertensione renovascolare secondaria e stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha causato alterazioni significative dell'emodinamica renale, della creatinina sierica o dell'azotemia. Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina (SRA) possono aumentare i livelli di azotemia e creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale delle arterie renali; pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento con valsartan.

Trapianto renale

Attualmente non esiste esperienza sull'uso sicuro del valsartan in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

Nei pazienti con iperaldosteronismo primario non deve essere utilizzato il valsartan, poiché la malattia di base influenza il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Stenosi aortica e della valvola mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri farmaci vasodilatatori, il valsartan deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti con stenosi aortica o della valvola mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Recente infarto miocardico (solo 80 mg e 160 mg)

La combinazione di captopril e valsartan non ha mostrato benefici clinici aggiuntivi, mentre il rischio di reazioni avverse è aumentato rispetto al trattamento con i singoli farmaci (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Pertanto, non è raccomandata l'assunzione concomitante di valsartan e inibitori dell'ACE.

La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti che hanno recentemente subito un infarto miocardico. La valutazione della funzionalità renale deve essere inclusa nella valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). L'uso di valsartan dopo infarto miocardico spesso determina un certo abbassamento della pressione arteriosa, ma l'interruzione della terapia a causa di ipotensione sintomatica prolungata è generalmente non necessaria se si seguono le istruzioni per il dosaggio (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Scompenso cardiaco (solo 80 mg e 160 mg)

Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta), può aumentare quando il valsartan viene somministrato in combinazione con un inibitore dell'ACE. Nei pazienti con scompenso cardiaco, la tripla combinazione di inibitore dell'ACE, beta-bloccante e valsartan non ha mostrato vantaggi clinici (vedi sezione «Farmacocinetica»). Tale combinazione aumenta chiaramente il rischio di effetti indesiderati e pertanto non è raccomandata.

Anche la tripla combinazione di inibitore dell'ACE, antagonista recettoriale dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L'uso di queste combinazioni deve avvenire sotto stretta supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco. La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio, pazienti con scompenso cardiaco grave con ristagno), il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché il valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non si può escludere che il suo uso possa essere associato a compromissione della funzionalità renale.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altre condizioni con stimolazione del sistema RAAS (solo 320 mg)

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema RAAS (ad esempio, pazienti con scompenso cardiaco grave con ristagno), il trattamento con inibitori dell'ACE è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché il valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non si può escludere che il suo uso possa essere associato a compromissione della funzionalità renale.

Edema angioneurotico

È stato riportato l'insorgenza di edema di Quincke (incluso edema della laringe e della fessura glottidea, che può causare ostruzione delle vie respiratorie e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua) in pazienti in trattamento con valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi episodi di edema di Quincke con altri farmaci, inclusi gli inibitori dell'ACE. In caso di sviluppo di edema di Quincke, il trattamento con il farmaco deve essere immediatamente interrotto. La sua riassunzione è controindicata (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Edema angioneurotico intestinale

È stato riportato edema angioneurotico intestinale in pazienti in trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (vedi sezione «Reazioni avverse»). In questi pazienti si sono manifestati sintomi quali dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l'uso di valsartan deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

È controindicato l'uso concomitante della combinazione valsartan/idroclorotiazide con aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Se la terapia con duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Avvertenze particolari riguardo ai componenti inattivi

Valsartan Krka contiene lattosio. Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio.

Popolazione pediatrica

Alterazione della funzionalità renale

L'uso del farmaco nei bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero. Questo vale in particolare quando il valsartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (alta temperatura, disidratazione) che potrebbero compromettere la funzionalità renale.

L'uso concomitante con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alterazione della funzionalità epatica

Come negli adulti, il valsartan è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi. L'esperienza clinica con valsartan nei bambini con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. La dose di valsartan in questi pazienti non deve superare 80 mg.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato durante tutta la gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio teratogeno derivanti dall'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio di uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, rischi simili potrebbero esistere anche per questa classe di farmaci. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, l'assunzione di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotta e, se possibile, deve essere avviato un trattamento alternativo.

È noto che l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II avviene a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e cranica del feto.

Neonati nati da madri che hanno assunto antagonisti dei recettori dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di ipotensione arteriosa.

Periodo di allattamento

A causa della mancanza di informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento, l'uso di valsartan è controindicato. Se necessario un trattamento, si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

Per somministrazione orale a dosi inferiori a 200 mg/kg/die, il valsartan non ha mostrato effetti avversi sulla funzione riproduttiva negli animali maschi e femmine. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata nell'uomo su base mg/m² (per somministrazione orale di 320 mg/die e peso corporeo del paziente di 60 kg).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Si deve considerare che durante il trattamento con il farmaco può verificarsi vertigine o debolezza.

Modalità e posologia.

Valsartan Krka deve essere assunto indipendentemente dai pasti, con un po' d'acqua.

Le compresse da 80 mg, 160 mg e 320 mg presentano un solco che permette di dividerle in parti uguali.

Posologia

Ipertensione arteriosa negli adulti

La dose iniziale raccomandata di Valsartan Krka è di 80 mg una volta al giorno. L'effetto ipotensivo si manifesta entro 2 settimane, mentre l'effetto ipotensivo massimo si ottiene dopo 4 settimane di trattamento. Nei pazienti nei quali non si ottiene una riduzione adeguata della pressione arteriosa, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 160 mg e alla dose massima di 320 mg.

Valsartan Krka può essere utilizzato anche in associazione con altri agenti antipertensivi. L'aggiunta di un diuretico come l'idroclorotiazide determina un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Infarto miocardico recentemente superato (compresse da 80 mg e 160 mg)

Il trattamento può essere iniziato in pazienti clinicamente stabili già 12 ore dopo l'infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg (utilizzare il preparato di valsartan nella forma farmaceutica appropriata) due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata gradualmente mediante titolazione fino a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nel corso delle successive settimane. La dose massima è di 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda di raggiungere la dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio del trattamento e la dose massima di 160 mg due volte al giorno entro 3 mesi, a seconda della tollerabilità del trattamento da parte del paziente. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica o alterazione della funzionalità renale, si deve considerare la riduzione della dose.

Valsartan può essere somministrato a pazienti che assumono altri farmaci dopo l'infarto miocardico, come trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Non è raccomandata la combinazione con inibitori dell'ACE (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»).

La valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico deve sempre includere il controllo della funzionalità renale.

Scompenso cardiaco (compresse da 80 mg e 160 mg)

La dose iniziale raccomandata di Valsartan Krka è di 40 mg due volte al giorno. Questa dose deve essere aumentata gradualmente fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno con intervalli di almeno 2 settimane, fino alla dose più elevata tollerata dal paziente. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose dei diuretici concomitanti. La dose giornaliera massima utilizzata negli studi clinici era di 320 mg, somministrata in più somministrazioni.

Valsartan può essere somministrato in associazione con altri farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco. Tuttavia, non è raccomandata la combinazione tripla di un inibitore dell'ACE, un beta-bloccante e valsartan (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»).

La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve sempre includere il controllo della funzionalità renale.

Informazioni aggiuntive per categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Alterazione della funzionalità renale

L'uso concomitante con aliskiren è controindicato nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Diabete mellito

L'associazione di valsartan e aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Alterazione della funzionalità epatica

Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica o con cirrosi biliare e colestasi epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»). Nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Ipertensione arteriosa nei bambini dai 6 ai 18 anni

La dose iniziale è di 40 mg una volta al giorno per i bambini con peso corporeo inferiore a 35 kg e di 80 mg una volta al giorno per i bambini con peso corporeo pari o superiore a 35 kg. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa e alla tollerabilità. Le dosi massime sono riportate nella tabella seguente. Dosi superiori a quelle indicate non sono state studiate e pertanto non sono raccomandate.

Masse corporea	Dose massima di valsartan
Da > 18 kg a < 35 kg	80 mg
Da > 35 kg a < 80 kg	160 mg
Da > 80 kg a < 160 kg	320 mg

Uso nei bambini da 6 a 18 anni con insufficienza renale

L’uso nei bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato, pertanto valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Uso nei bambini da 6 a 18 anni con insufficienza epatica

Come negli adulti, valsartan è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi. L’esperienza clinica con l’uso di valsartan nei bambini con insufficienza epatica da lieve a moderata è limitata. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Bambini con recente infarto del miocardio e insufficienza cardiaca

A causa della mancanza di dati sull’efficacia e sulla sicurezza, non è raccomandato l’uso di valsartan nei bambini in queste condizioni.

Bambini

Il medicinale è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa nei bambini a partire dai 6 anni di età. La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite. Il medicinale non è raccomandato per l’uso nei bambini con insufficienza cardiaca o con recente infarto del miocardio a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio di valsartan può causare ipotensione arteriosa marcata, depressione della coscienza, collasso e/o shock.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’assunzione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi. La stabilizzazione della circolazione ematica è la priorità principale. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale e deve essere corretto il volume ematico.

È poco probabile che il medicinale venga eliminato mediante emodialisi, poiché valsartan presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi organici in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Per tutti gli effetti indesiderati riportati con il medicinale durante l’esperienza post-marketing e gli studi di laboratorio, non è possibile stabilire la frequenza e pertanto sono indicati con frequenza "non noto".

Ipertensione arteriosa

Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico

Non noto: riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, neutropenia, trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario

Non noto: ipersensibilità, compresa reazione sierica.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione

Non noto: aumento del potassio nel siero, iponatriemia.

Dal punto di vista dell'udito e dell'equilibrio

Non comune: vertigini.

Dal punto di vista del sistema vascolare

Non noto: vasculite.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e degli organi mediastinici

Non comune: tosse.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale

Non comune: dolore addominale.

Molto raro: angioedema intestinale.

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari

Non noto: aumento dei valori degli esami epatici, compresa l'aumentata bilirubina nel siero.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: angioedema, eruzioni cutanee, prurito.

Non noto: dermatite bollosa.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non noto: mialgia.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie

Non noto: insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale, aumento della creatinina nel siero, aumento dell'azotemia.

Disturbi generali

Non comune: affaticamento.

Nei bambini

L’effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. A parte alcuni disturbi gastrointestinali isolati (come dolore addominale, nausea, vomito) e vertigini, non sono state riscontrate differenze significative in termini di tipo, frequenza e gravità degli effetti indesiderati tra il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e quello negli adulti.

La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni non ha evidenziato effetti negativi clinicamente significativi dopo un trattamento con valsartan della durata fino a un anno.

È stato effettuato un'analisi combinata su 560 bambini con ipertensione (età 6–17 anni) che ricevevano una monoterapia con valsartan [n=483] o una terapia antipertensiva combinata che includeva valsartan [n=77]. Di questi 560 pazienti, 85 (15,2%) avevano una malattia renale cronica (GFR basale <90 ml/min/1,73 m²). In totale, 45 pazienti (8,0%) hanno interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati. In totale, 111 pazienti (19,8%) hanno manifestato una reazione avversa al medicinale (RAM), con cefalea (5,4%), vertigini (2,3%) e iperkaliemia (2,3%) come effetti più comuni. Nei pazienti con malattia renale cronica, gli effetti indesiderati più comuni sono stati iperkaliemia (12,9%), cefalea (7,1%), aumento della creatinina nel sangue (5,9%) e ipotensione arteriosa (4,7%). Nei pazienti senza malattia renale cronica, gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea (5,1%) e vertigini (2,7%). Gli effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nei pazienti che assumevano valsartan in combinazione con altri farmaci antipertensivi rispetto a quelli che assumevano valsartan da solo.

L’iperkaliemia si è verificata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con malattie renali croniche. Il profilo di sicurezza negli studi clinici controllati nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale nei pazienti con ipertensione arteriosa. Ciò può essere rilevante per i pazienti con patologia di base. Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca sono riportati di seguito.

Stato post-infartuale e/o insufficienza cardiaca (solo per pazienti adulti)

Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico

Non noto: trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario

Non noto: ipersensibilità, compresa reazione sierica.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperkaliemia.

Non noto: aumento del potassio nel siero, iponatriemia.

Dal punto di vista del sistema nervoso

Comune: vertigini, vertigini posturali.

Non comune: sincope, cefalea.

Dal punto di vista dell'udito e dell'equilibrio

Non comune: vertigini.

Dal punto di vista del cuore

Non comune: insufficienza cardiaca.

Dal punto di vista del sistema vascolare

Comune: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica.

Non noto: vasculite.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e degli organi mediastinici

Non comune: tosse.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale

Non comune: nausea, diarrea.

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari

Non noto: aumento dei valori della funzionalità epatica.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: angioedema.

Non noto: dermatite bollosa, eruzioni cutanee, prurito.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non noto: mialgia.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie

Comune: insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale.

Non comune: insufficienza renale acuta, aumento della creatinina nel siero.

Non noto: aumento dell'azotemia.

Disturbi generali

Non comune: astenia, affaticamento.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette una continua valutazione del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 2 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia /
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia /
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.