ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VALSARTAN (VALSARTAN)

Composizione:

Principio attivo: valsartan;

1 compressa contiene 40 mg di valsartan;

Eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, Opadry giallo 02F52181;

1 compressa contiene 80 mg di valsartan;

Eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, Opadry rosa 02F54189;

1 compressa contiene 160 mg di valsartan;

Eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, Opadry giallo 02F52182;

1 compressa contiene 320 mg di valsartan;

Eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, Opadry viola 02F50107;

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Valsartan 40: compresse rivestite con film di forma capsulare biconvesse di colore giallo, con una linea di divisione su un lato, incisione «18» su un lato e «2» sull'altro lato della linea e «Н» sul retro della compressa;

Valsartan 80: compresse rivestite con film di forma rotonda biconvesse di colore rosa, con incisione «183» su un lato e «Н» sull'altro lato;

Valsartan 160: compresse rivestite con film di forma ovale biconvesse di colore giallo-bruno, con incisione «184» su un lato e «Н» sull'altro lato;

Valsartan 320: compresse rivestite con film di forma capsulare biconvesse di colore grigio scuro-violetto, con incisione «185» su un lato e «Н» sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati semplici di antagonisti dell'angiotensina II.

Codice ATC C09C A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Valsartan è un antagonista specifico e selettivo dei recettori dell'angiotensina II, destinato all'assunzione orale. Agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II dopo il blocco dei recettori AT1 da parte di valsartan può stimolare i recettori AT2 non bloccati, che bilanciano l'effetto dei recettori AT1. Valsartan non mostra alcuna attività parziale agonista sui recettori AT1, ma ha un'affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2.

Valsartan non inibisce l'ACE (angiotensin converting enzyme), noto anche come chinasi II, enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. L'uso del medicinale nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

L'effetto ipotensivo inizia entro 2 ore, raggiunge il massimo entro 4-6 ore dall'assunzione orale e dura oltre 24 ore. L'effetto terapeutico massimo si sviluppa dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento e si mantiene durante la terapia prolungata. Quando viene somministrato in associazione con idroclorotiazide, si ottiene una riduzione aggiuntiva significativa della pressione arteriosa.

L'interruzione improvvisa del trattamento non è associata allo sviluppo di sindrome da astinenza.

Nel trattamento prolungato di pazienti con ipertensione arteriosa, si è osservato che il medicinale non ha avuto un'influenza significativa sui livelli di colesterolo totale, acido urico e, nei test a digiuno, sulla concentrazione di trigliceridi e glucosio nel siero.

L'uso del medicinale determina una riduzione degli episodi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, un rallentamento della progressione dello scompenso cardiaco, un miglioramento della classe funzionale secondo la classificazione NYHA, un aumento della frazione di eiezione, nonché un attenuazione dei sintomi dello scompenso cardiaco e un miglioramento della qualità della vita rispetto al placebo.

Lo studio VALIANT ha dimostrato che valsartan, come il captopril, è efficace nel ridurre la mortalità totale dopo infarto miocardico. Valsartan si è dimostrato efficace anche nel ridurre la mortalità per patologie cardiovascolari, gli episodi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e gli infarti miocardici ricorrenti. Valsartan ha avuto un effetto positivo anche sul tempo trascorso dopo un infarto miocardico acuto fino alla comparsa dei primi segni di patologia cardiovascolare che portano a esito letale.

Bambini

L'effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e su 165 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Le patologie renali e delle vie urinarie e l'obesità sono state le condizioni mediche più comuni alla base dell'ipertensione arteriosa nei bambini inclusi in questi studi.

Esperienza clinica nell'uso in bambini di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico su 261 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso corporeo < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte), mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte). Alla fine delle 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione arteriosa sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (bassa, media e alta) hanno ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica di 8, 10 e 12 mmHg rispetto ai livelli iniziali, rispettivamente.

Esperienza clinica nell'uso in bambini di età inferiore a 6 anni

Valsartan non è raccomandato per questa fascia d'età.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di valsartan in forma di compresse, le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono entro 2-4 ore; in forma di soluzione, entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta media delle compresse e della soluzione è rispettivamente del 23% e del 39%. Il cibo riduce l'esposizione (definita come AUC) di valsartan di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50%, sebbene le concentrazioni di valsartan nel plasma, a partire da circa 8 ore dopo l'assunzione, siano simili nei gruppi che assumono il medicinale a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, la riduzione dell'AUC non si accompagna a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, valsartan può essere assunto indifferentemente durante o lontano dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che valsartan non si distribuisce in modo esteso nei tessuti. Valsartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione

Valsartan non subisce un metabolismo significativo, poiché solo circa il 20% della dose viene escreto sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato rilevato nel plasma a basse concentrazioni (inferiori al 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

La curva farmacocinetica di valsartan ha un andamento multiesponenziale (T½α < 1 ora e T½ß di circa 9 ore). Valsartan viene eliminato principalmente attraverso la bile con le feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni con le urine (circa il 13% della dose), principalmente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico di valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.

Pazienti con scompenso cardiaco (compresse 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Il tempo medio per raggiungere la Cmax e l'emivita di valsartan nei pazienti con scompenso cardiaco è simile a quello dei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali all'aumento della dose oltre il range clinico di dosaggio (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il coefficiente medio di accumulo è di circa 1,7. Il clearance previsto di valsartan dopo somministrazione orale è di circa 4,5 l/ora. L'età non influenza il clearance previsto nei pazienti con scompenso cardiaco.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani. In alcuni pazienti anziani, l'esposizione sistemica a valsartan è risultata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica di questa differenza.

Pazienti con compromissione renale. Non è stata riscontrata correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica a valsartan. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina > 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza nell'uso in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Valsartan ha un alto grado di legame alle proteine plasmatiche e la sua eliminazione mediante emodialisi è improbabile.

Pazienti con compromissione epatica. Circa il 70% della dose assorbita viene escreto con la bile, prevalentemente in forma invariata. Valsartan non subisce un significativo metabolismo e, come previsto, l'esposizione sistemica a valsartan non correla con il grado di compromissione epatica. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica non biliare e in assenza di colestasi, non è necessaria alcuna correzione della dose di valsartan. È stato dimostrato che nei pazienti con cirrosi biliare o ostruzione delle vie biliari, l'AUC di valsartan aumenta di circa due volte.

Bambini

Durante uno studio su 26 bambini con ipertensione arteriosa (di età compresa tra 1 e 16 anni) che hanno ricevuto una dose singola di sospensione di valsartan (dose media 0,9-2 mg/kg, dose massima 80 mg), il clearance (l/ora/kg) di valsartan è risultato comparabile nell'intera fascia d'età da 1 a 16 anni rispetto al clearance osservato negli adulti che assumevano lo stesso medicinale.

Pazienti con compromissione renale

L'uso del medicinale in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, valsartan non è raccomandato per questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa

Trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti e nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Stato post-infarto

Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo sinistro dopo un infarto miocardico recente (12 ore – 10 giorni).

Insufficienza cardiaca

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica negli adulti quando non è possibile utilizzare inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), oppure come terapia aggiuntiva agli inibitori dell'ACE quando non è possibile utilizzare beta-bloccanti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al valsartan o a qualsiasi eccipiente.
Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere "Uso durante la gravidanza o l'allattamento").
Angioedema congenito o sviluppatosi durante un precedente trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.
Associazione contemporanea di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo I o II) o alterazione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).
Mancanza di dati nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Blocco duplice del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci delle classi BRA, inibitori ACE o aliskiren

L'uso concomitante di farmaci della classe BRA, inclusi il valsartan, con altri farmaci che agiscono sul sistema RAAS è associato a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Pertanto, il blocco duplice del sistema RAAS mediante associazione di inibitori ACE, BRA o aliskiren non è raccomandato. Se la terapia con blocco duplice del sistema RAAS è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto il controllo di uno specialista e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

L'associazione contemporanea di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina con aliskiren in pazienti con diabete mellito o alterazione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicata.

L'associazione contemporanea di BRA, inclusi il valsartan, o inibitori ACE con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito di tipo I e II.

Gli inibitori ACE, inclusi il valsartan, e i BRA non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Associazione non raccomandata

Litio

Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e tossicità durante l'associazione con inibitori ACE. A causa della mancanza di esperienza con l'associazione di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se la combinazione è considerata necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Potassio

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) possono portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio e, nei pazienti con insufficienza cardiaca, anche ad un aumento della creatinina.

Se un farmaco che influenza i livelli di potassio è considerato necessario in associazione al valsartan, si raccomanda il controllo dei livelli plasmatici di potassio.

Prudenza necessaria nell'uso concomitante

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

L'associazione di antagonisti dell'angiotensina II con FANS può determinare una riduzione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'associazione di antagonisti dell'angiotensina II e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, all'inizio del trattamento si raccomanda un controllo della funzionalità renale e un'adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di escrezione MRP2. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto. In caso di associazione concomitante con inibitori del trasportatore OATP1B1 (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o MRP2 (ad esempio ritonavir), può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan. È pertanto necessario adottare le opportune precauzioni all'inizio o alla fine dell'associazione con questi medicinali.

Altri

Negli studi di interazione farmacologica non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e nessuna delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Bambini

Si raccomanda cautela nell'associazione concomitante di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone nei bambini con ipertensione arteriosa, poiché ciò potrebbe aumentare i livelli sierici di potassio. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio.

Caratteristiche d'uso.

Ipokaliemia

L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri agenti che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante (VEC). Nei pazienti con grave deficit di sodio e/o volume ematico circolante, come ad esempio quelli in trattamento con alte dosi di diuretici, in singoli casi può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio della terapia con Valsartan. Prima di iniziare il trattamento con Valsartan, si raccomanda di correggere il contenuto di sodio e/o il volume ematico circolante, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi dell'arteria renale. La sicurezza d'uso di Valsartan nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria renale dell'unico rene non è stata stabilita. L'uso a breve termine di Valsartan in 12 pazienti con ipertensione vasorenale secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha causato cambiamenti significativi nei parametri emodinamici renali, nella creatinina sierica o nell'azotemia. Poiché altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) possono aumentare i livelli di azotemia e creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, come misura precauzionale si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento con Valsartan.

Alterazioni della funzionalità renale. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza d'uso del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi; pertanto Valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Negli adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose.

L'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina con aliskiren in pazienti con alterazione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicato.

Alterazioni della funzionalità epatica. Valsartan deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato senza colestasi.

Trapianto renale

Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza d'uso di Valsartan nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

Non si deve somministrare Valsartan ai pazienti con iperaldosteronismo primario poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensinico non è attivato.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere somministrati durante la gravidanza. Se si ritiene necessario proseguire il trattamento, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve prescrivere un farmaco alternativo con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se si conferma la gravidanza, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa.

Infarto miocardico recente

La combinazione di captopril e Valsartan non ha mostrato un effetto clinico aggiuntivo, mentre il rischio di reazioni avverse è aumentato rispetto al trattamento con i singoli farmaci. Pertanto, la combinazione di Valsartan con un inibitore dell'ACE non è raccomandata.

Si deve usare cautela nei pazienti dopo infarto miocardico. La valutazione di questi pazienti deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale.

L'uso di Valsartan dopo infarto miocardico spesso determina una certa riduzione della pressione arteriosa, ma generalmente non è necessario interrompere la terapia a causa di ipotensione arteriosa sintomatica persistente, purché si seguano le istruzioni per il dosaggio.

Scompenso cardiaco

Nei pazienti con scompenso cardiaco, la combinazione tripla di un inibitore dell'ACE, un beta-bloccante e Valsartan non ha mostrato alcun effetto clinico. Tale combinazione probabilmente aumenta il rischio di effetti indesiderati e pertanto non è raccomandata. Anche la combinazione tripla di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi e Valsartan non è raccomandata.

Tali combinazioni possono essere utilizzate solo sotto la supervisione di un esperto e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli studi sulla sicurezza ed efficacia di Valsartan nei bambini non sono stati condotti.

Angioedema anamnestico

Durante l'uso di Valsartan sono stati segnalati casi di angioedema, compreso edema della laringe e della glottide che può causare ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l'angioedema si era già manifestato in precedenza con altri farmaci, inclusi gli inibitori dell'ACE. L'insorgenza di angioedema richiede l'interruzione immediata di Valsartan e il farmaco non deve essere riassunto.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave), il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in singoli casi, a insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché Valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non si può escludere che il suo uso possa essere associato a alterazioni della funzionalità renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L'uso concomitante di farmaci della classe dei BRA, inclusi Valsartan, con altri farmaci che agiscono sul RAAS è associato a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale rispetto alla monoterapia. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e degli elettroliti nei pazienti che ricevono Valsartan e altri farmaci che agiscono sul RAAS.

Bambini

Alterazioni della funzionalità renale

L'uso in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto Valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. Durante il trattamento con Valsartan si deve monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero. Ciò vale in particolare nei casi in cui Valsartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre alta, disidratazione) che potrebbero compromettere la funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica

Come negli adulti, Valsartan è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e colestasi. L'esperienza clinica con Valsartan nei bambini con insufficienza epatica di grado lieve o moderato è limitata. La dose di Valsartan non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) è controindicato per tutto il periodo della gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni degli inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio di uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, un rischio teratogeno potrebbe esistere anche per questa classe di farmaci. A meno che non si ritenga necessario proseguire il trattamento, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve prescrivere una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se si diagnostica una gravidanza durante il trattamento con un antagonista del recettore dell'angiotensina II, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli AIIRA sono stati usati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati di madri trattate con AIIRA devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione arteriosa.

A causa della mancanza di informazioni sull'uso di Valsartan durante l'allattamento, Valsartan non è raccomandato nelle donne che allattano.

Fertilità

Valsartan, alle dosi fino a 200 mg/kg/die, non ha causato effetti indesiderati sulla funzione riproduttiva nei ratti. La dose di 200 mg/kg/die supera di 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo, espressa in mg/m² (calcoli basati sulla dose orale di 320 mg/die per pazienti con peso corporeo di 60 kg).

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Come per altri farmaci antipertensivi, si raccomanda cautela nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari a causa della possibile insorgenza di capogiri o debolezza.

Modalità di somministrazione e posologia

Modalità di somministrazione

Valsartan può essere somministrato indipendentemente dai pasti; le compresse devono essere assunte con acqua.

Posologia

Ipertensione arteriosa negli adulti

La dose raccomandata iniziale di Valsartan è di 80 mg una volta al giorno. L'effetto antipertensivo si manifesta entro 2 settimane e l'effetto massimo entro 4 settimane. In alcuni pazienti con pressione arteriosa inadeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 160 mg e fino alla dose massima di 320 mg.

Valsartan può essere utilizzato anche in associazione con altri agenti antipertensivi. La somministrazione concomitante di diuretici, come l'idroclorotiazide, determina un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

Infarto miocardico recentemente subito

La terapia può essere iniziata in pazienti clinicamente stabili già 12 ore dopo l'infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di Valsartan di 20 mg due volte al giorno, la dose deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nel corso delle settimane successive. La dose iniziale deve essere somministrata sotto forma di compressa da 40 mg, che può essere divisa in due metà uguali.

La dose massima è di 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda di raggiungere la dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio del trattamento e la dose massima di 160 mg due volte al giorno entro 3 mesi, a seconda della tollerabilità del paziente. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica o disfunzione renale, si deve considerare la riduzione della dose.

Valsartan può essere somministrato a pazienti precedentemente trattati con altri farmaci dopo infarto miocardico, come trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. L'associazione con inibitori dell'ACE non è raccomandata.

Nei pazienti dopo infarto miocardico è sempre necessario monitorare la funzionalità renale.

Scompenso cardiaco

La dose iniziale raccomandata di Valsartan è di 40 mg due volte al giorno. L'aumento graduale della dose fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato a intervalli di almeno 2 settimane, fino alla dose più elevata tollerata dal paziente. Si deve considerare la riduzione della dose dei diuretici concomitanti. La dose giornaliera massima utilizzata negli studi clinici è stata di 320 mg, suddivisa in più somministrazioni.

Valsartan può essere utilizzato in combinazione con altri farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco. Tuttavia, non è raccomandata la tripla associazione tra inibitore dell'ACE, beta-bloccante e valsartan.

Nei pazienti con scompenso cardiaco è necessario monitorare la funzionalità renale.

Uso in gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza renale

Negli adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose.

L'associazione di valsartan con aliskiren è controindicata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabete mellito

L'associazione di valsartan con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito.

Insufficienza epatica

Valsartan è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Popolazione pediatrica

Valsartan è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. La sicurezza ed efficacia di Valsartan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite. Il medicinale non è raccomandato per il trattamento dello scompenso cardiaco o dello stato post-infartuale nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Ipertensione arteriosa nei bambini

Bambini di età pari o superiore a 6 anni

La dose iniziale è di 40 mg una volta al giorno per i bambini con peso corporeo inferiore a 35 kg e di 80 mg una volta al giorno per i bambini con peso corporeo pari o superiore a 35 kg. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa. Le dosi massime studiate negli studi clinici sono riportate nella Tabella 1.

Dosi superiori a quelle indicate non sono state studiate e pertanto non devono essere raccomandate.

Tabella 1

	Peso corporeo	Dose massima di Valsartan studiata durante le prove cliniche
	Da ≥ 18 kg a < 35 kg	80 mg
	Da ≥ 35 kg a < 80 kg	160 mg
	Da ≥ 80 kg a ≤ 160 kg	320 mg

Nei bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza ed efficacia di Valsartan nei bambini da 1 a 6 anni non sono state stabilite.

Uso nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con insufficienza renale

L’uso nei bambini con clearance della creatinina <30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, Valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina >30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio.

Uso nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con insufficienza epatica

Come negli adulti, Valsartan è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e colestasi. L’esperienza clinica con l’uso di Valsartan nei bambini con insufficienza epatica di grado lieve o moderato è limitata. La dose di Valsartan non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Scompenso cardiaco e recente infarto miocardico nei bambini

Valsartan non è raccomandato per il trattamento dello scompenso cardiaco o del recente infarto miocardico nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di Valsartan può svilupparsi una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a depressione della coscienza, collasso vascolare e/o shock. Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’assunzione e dal tipo e gravità dei sintomi; la stabilizzazione della circolazione ematica ha priorità assoluta. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve essere effettuata una correzione del volume ematico.

È improbabile che Valsartan possa essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Ipertensione arteriosa/scompenso cardiaco/infarto del miocardio

Negli studi clinici controllati condotti su pazienti adulti con ipertensione arteriosa, la frequenza degli effetti indesiderati con placebo era paragonabile a quella osservata con valsartan. È emerso che la frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati non era correlata alla dose o alla durata del trattamento, ed è stato dimostrato l'assenza di associazione con il sesso, l'età o la razza dei pazienti.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000), molto raro (<1/100000), inclusi i singoli casi segnalati. All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati per i quali non è possibile stabilire la frequenza sono indicati con la definizione «non noto».

Tabella 2

Infezioni
Spesso	Infezioni virali
Non spesso	Infezioni delle vie respiratorie superiori, faringiti, sinusiti
Molto raro	Riniti
Patologie del sangue e del sistema linfatico
Non spesso			Neutropenia
Molto raro			Trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario
Molto raro			Reazioni di ipersensibilità, inclusa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non spesso			Iperkaliemia*#
Sconosciuto			Iponatriemia
Patologie del sistema nervoso
Non spesso				Insonnia, riduzione del libido
Patologie del sistema nervoso
Spesso		Vertigini##, vertigini posturali#
Non spesso		Sincopi*
Molto raro		Cefalea##
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non spesso			Vertigini
Patologie cardiache
Non spesso			Scompenso cardiaco*
Molto raro			Disturbi del ritmo cardiaco
Patologie vascolari
Spesso			Ipotensione ortostatica#
Non spesso			Ipotensione*##
Molto raro			Vasculite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non spesso			Tosse
Patologie gastrointestinali
Non spesso			Diarrea, dolore addominale
Molto raro			Nausea##, vomito
Patologie epatiche e delle vie biliari
Sconosciuto			Aumento dei parametri di funzionalità epatica, compreso aumento del livello di bilirubina nel siero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro			Edema angioneurotico**, eruzione cutanea, prurito, esantema
Sconosciuto			Dermatite bollosa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non spesso			Dolore alla schiena
Molto raro			Artalgia, mialgia
Patologie renali e urinarie
Molto raro			Insufficienza renale##, insufficienza renale acuta, alterazione della funzione renale**
Gravidanza e condizioni perinatali
Molto raro			Complicazioni dello sviluppo fetale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non spesso			Stanchezza, astenia, edema
Esiti degli esami di laboratorio
Spesso			Aumento della creatinina nel siero, aumento dell'azoto nel sangue
Molto raro			Aumento della bilirubina nel siero, riduzione dell'emoglobina/ematocrito nel sangue, parametri di funzionalità epatica al di fuori dei limiti normali.

* segnalato dai pazienti in stato post-infarto

segnalato dai pazienti con insufficienza cardiaca

** segnalato raramente dai pazienti in stato post-infarto

segnalati più frequentemente in pazienti con insufficienza cardiaca (frequente: capogiri, alterazione della funzionalità renale, ipotensione; non frequente: cefalea, nausea).

Risultati degli esami di laboratorio

In singoli casi, il valsartan ha causato una riduzione del livello di emoglobina e del valore dell'emocrito.

Nei studi clinici controllati, la neutropenia è stata osservata nel 1,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Negli studi clinici controllati su pazienti con ipertensione arteriosa, si è osservato un aumento significativo dei livelli sierici di creatinina, potassio e bilirubina totale rispettivamente nell'0,8%, nel 4,4% e nel 6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6%, al 6,4% e al 12,9% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Sono stati segnalati singoli casi di aumento dei parametri di funzionalità epatica in pazienti trattati con valsartan.

I pazienti con ipertensione arteriosa che ricevono terapia con valsartan non richiedono un monitoraggio specifico di parametri di laboratorio.

In caso di insufficienza cardiaca, il livello di creatinina nel siero è aumentato di oltre il 50% nel 3,9% dei pazienti che assumevano valsartan, rispetto allo 0,9% dei pazienti che assumevano placebo, mentre un aumento del livello di potassio nel siero superiore al 20% è stato osservato nel 10% dei pazienti che assumevano valsartan, rispetto al 5,1% dei pazienti che assumevano placebo.

Negli studi sull'insufficienza cardiaca, è stato osservato un aumento dell'azotemia nel 16,6% dei pazienti che assumevano valsartan, rispetto al 6,3% dei pazienti che assumevano placebo.

Nel 4,2% dei pazienti che ricevevano valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con la combinazione di valsartan e captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril, nel periodo post-infartuale è stato osservato un raddoppio del livello di creatinina nel siero.

Il numero di interruzioni del trattamento a causa di reazioni avverse è stato inferiore nel gruppo trattato con valsartan rispetto al gruppo che assumeva captopril (5,8% contro 7,7% rispettivamente).

Popolazione pediatrica

Ipertensione arteriosa

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. A parte singoli disturbi gastrointestinali (ad esempio dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri, non sono state riscontrate differenze significative riguardo al tipo, alla frequenza e alla gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza nei bambini di età pari o superiore a 6 anni e il profilo di sicurezza precedentemente registrato negli adulti.

La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni non ha evidenziato conseguenze negative clinicamente rilevanti dopo un trattamento con Valsartan della durata fino a 1 anno.

L'iperkaliemia si è verificata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con malattie renali croniche sottostanti.

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati su pazienti adulti dopo infarto del miocardio e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione arteriosa. Ciò può essere attribuibile alla patologia di base. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti dopo infarto del miocardio e/o con insufficienza cardiaca sono riportate nella Tabella 2.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse rivestite con film da 40 mg, da 80 mg, da 160 mg, da 320 mg: 10 compresse in blister contenuti in una confezione di cartone; 30 compresse in un contenitore contenuto in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.