Valsartan A-Teva
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Valsartan A-Teva (Valsartan A-Teva)
Composizione:
sostanze attive: amlodipina sotto forma di amlodipina besilato, valsartan;
1 compressa contiene amlodipina 5 mg sotto forma di amlodipina besilato e valsartan 80 mg oppure amlodipina 5 mg sotto forma di amlodipina besilato e valsartan 160 mg, oppure amlodipina 10 mg sotto forma di amlodipina besilato e valsartan 160 mg;
sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina (Tipo 101), povidone (K30), sodio croscarmellosa, cellulosa microcristallina (Tipo 102), talco, magnesio stearato;
rivestimento per dosaggio 5 mg/80 mg e 5 mg/160 mg (Opadry Yellow 03B220017): ipromellosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), macrogol (polietilenglicole) (400);
rivestimento per dosaggio 10 mg/160 mg (Opadry White 03B28796): ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol (polietilenglicole) (400).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse 5 mg/80 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «1» su un lato e «LD» sull'altro;
compresse 5 mg/160 mg: compresse gialle, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione «2» su un lato e «LD» sull'altro;
compresse 10 mg/160 mg: compresse bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione «3» su un lato e «LD» sull'altro.
Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA), combinazioni. Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA) e bloccanti dei canali del calcio. Valsartan e amlodipina. Codice ATC C09D B01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Valsartan A-Teva contiene due componenti antipertensivi con meccanismi addizionali di controllo della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II; l'amlodipino appartiene alla classe degli antagonisti del calcio. La combinazione di questi ingredienti ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.
La combinazione di amlodipino e valsartan determina una riduzione dose-dipendente e additiva della pressione arteriosa nell’intervallo terapeutico delle dosi. L’effetto ipotensivo di una singola dose del medicinale combinato persiste per 24 ore.
Amlodipino
L’amlodipino inibisce il passaggio transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci cardiaci e vascolari. Il meccanismo d’azione antipertensivo dell’amlodipino è dovuto al rilassamento diretto del muscolo liscio vascolare, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e una diminuzione della pressione arteriosa. Dati sperimentali confermano che l’amlodipino si lega ai siti di legame diidropiridinici e non diidropiridinici. La contrattilità del miocardio e del muscolo liscio vascolare dipende dal passaggio di calcio extracellulare nelle cellule attraverso canali ionici specifici.
Dopo somministrazione di dosi terapeutiche in pazienti con ipertensione arteriosa, l’amlodipino induce vasodilatazione, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con trattamento prolungato.
L’effetto è correlato alle concentrazioni plasmatiche sia nei giovani che nei pazienti anziani.
In pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, dosi terapeutiche di amlodipino determinano una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della filtrazione glomerulare, nonché del flusso plasmatico renale efficace, senza variazioni della frazione filtrata o della proteinuria.
Come con altri bloccanti dei canali del calcio, le misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e sotto sforzo (o durante la deambulazione) in pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipino hanno mostrato complessivamente un lieve aumento dell’indice cardiaco senza effetti significativi su dP/dt, sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro. Negli studi emodinamici, l’amlodipino non ha mostrato effetti inotropi negativi quando somministrato a dosi terapeutiche in animali e persone sani, anche in associazione con beta-bloccanti.
L’amlodipino non altera la funzione del nodo seno-atriale né la conduzione atrioventricolare in animali o esseri umani sani. Negli studi clinici in cui l’amlodipino è stato somministrato in combinazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione arteriosa o angina, non sono state osservate variazioni significative dell’elettrocardiogramma.
Sono stati osservati effetti clinici positivi dell’amlodipino in pazienti con angina stabile cronica, angina vasospastica e cardiopatia ischemica confermata angiograficamente.
Valsartan
Il valsartan è un antagonista specifico e potente dei recettori dell’angiotensina II, somministrato per via orale. Agisce in modo selettivo sui recettori di tipo AT1, responsabili degli effetti noti dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II dopo il blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 non bloccati, equilibrando l’effetto dei recettori AT1. Il valsartan non mostra alcuna attività parziale agonista sui recettori AT1, ma ha un’affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2. Il valsartan non si lega né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici coinvolti nella regolazione cardiovascolare.
Il valsartan non inibisce l’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA), noto anche come chininasi II, che trasforma l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Gli antagonisti dell’angiotensina II non causano tosse poiché non influenzano l’attività dell’ECA né aumentano la produzione di bradichinina e sostanza P.
La somministrazione del farmaco a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo una singola dose orale, l’effetto antipertensivo inizia entro 2 ore e la riduzione massima della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore.
L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con un trattamento regolare, l’effetto terapeutico massimo si raggiunge generalmente entro 2-4 settimane e si mantiene costante durante la terapia prolungata. L’interruzione improvvisa del farmaco non è associata a sindrome da sospensione né ad altri effetti clinici indesiderati.
Farmacocinetica.
Linearità. Valsartan e amlodipino hanno una farmacocinetica lineare.
Amlodipino/valsartan
Dopo somministrazione orale di amlodipino/valsartan, la Cmax plasmatica di valsartan e amlodipino si raggiunge rispettivamente dopo 3 e 6-8 ore. La velocità e il grado di assorbimento di amlodipino/valsartan sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipino somministrati come compresse singole.
Valsartan
Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la Cmax plasmatica di valsartan si raggiunge entro 2-4 ore. Il valore medio della biodisponibilità assoluta del farmaco è del 23%. L’assunzione di cibo riduce l’esposizione al valsartan di circa il 40% (in base all’AUC) e la concentrazione massima plasmatica (Cmax) di quasi il 50%, anche se circa 8 ore dopo l’assunzione le concentrazioni plasmatiche di valsartan sono simili nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno e dopo i pasti. La riduzione dell’AUC non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Distruzione. Il volume di distribuzione di equilibrio del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando una distribuzione tissutale non intensiva. Il valsartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all’albumina sierica.
Biococina. Il valsartan subisce in misura minima biotrasformazione, poiché solo il 20% della dose viene metabolizzato. Nel plasma sono stati identificati metaboliti idrossilati in basse concentrazioni (inferiori al 10% dell’AUC del valsartan), farmacologicamente inattivi.
Eliminazione. Il valsartan presenta una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (tempo di dimezzamento T1/2α < 1 ora e T1/2β circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente in forma invariata attraverso le feci (circa l’83% della dose) e l’urina (circa il 13% della dose). Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di circa 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). Il tempo di dimezzamento del valsartan è di 6 ore.
Amlodipino
Assorbimento. Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipino da solo, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma si raggiunge entro 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta calcolata varia dal 64% all’80%. Il cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipino.
Distruzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco circolante si lega alle proteine plasmatiche.
Biococina. L’amlodipino viene ampiamente metabolizzato (circa il 90%) nel fegato a metaboliti inattivi.
Eliminazione. L’eliminazione plasmatica dell’amlodipino è bifasica, con un tempo di dimezzamento di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici di equilibrio si raggiungono dopo 7-8 giorni di somministrazione costante. L’10% dell’amlodipino viene eliminato invariato nell’urina e il 60% come metaboliti.
Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti
Pediatria (età inferiore a 18 anni)
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini.
Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
Il tempo per raggiungere la Cmax plasmatica di amlodipino è simile nei pazienti più giovani e più anziani. Nei pazienti anziani, il clearance dell’amlodipino tende a ridursi, determinando un aumento dell’AUC e un prolungamento del tempo di dimezzamento. L’AUC sistemica media di valsartan negli anziani è del 70% superiore rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, si raccomanda cautela nell’aumentare la dose.
Compromissione renale
La compromissione della funzione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell’amlodipino. Come previsto per un composto il cui clearance renale rappresenta solo il 30% del clearance plasmatico totale, non è stata osservata correlazione tra lo stato della funzione renale e l’esposizione sistemica al valsartan.
Compromissione epatica
I dati clinici disponibili sull’assunzione di amlodipino in pazienti con compromissione epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell’amlodipino è ridotto, determinando un aumento dell’AUC di circa il 40-60%. In pazienti con malattia epatica cronica lieve o moderata, l’esposizione al valsartan (definita in base all’AUC) è in media doppia rispetto a quella nei volontari sani (accoppiati per età, sesso e peso corporeo). Si raccomanda cautela nell’uso del farmaco in pazienti con malattia epatica.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Ipertensione essenziale negli adulti in cui la pressione arteriosa non è controllata con la monoterapia con amlodipina o valsartan.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alle sostanze attive, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.
Somministrazione concomitante di amlodipina/valsartan con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).
Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).
Grave ipotensione.
Shock (incluso shock cardiogeno).
Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).
Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Non sono stati condotti studi di interazione del medicinale con altri farmaci.
Medicinali da usare con cautela in caso di somministrazione concomitante
Altri farmaci antipertensivi
Farmaci antipertensivi comunemente usati (ad esempio, alfa-bloccanti, diuretici) e altri medicinali il cui effetto collaterale può essere ipotensione arteriosa (ad esempio, antidepressivi triciclici, alfa-bloccanti usati per il trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna) possono potenziare l'effetto ipotensivo della combinazione.
Interazioni associate a valsartan
Non è raccomandata la somministrazione concomitante
Litio
Con la somministrazione concomitante di litio e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, inclusi valsartan, sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e tossicità. In caso di somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero. Il rischio di aumento della tossicità del litio può ulteriormente aumentare con l'uso concomitante della combinazione valsartan/amlodipina e diuretici.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio
Se necessario somministrare contemporaneamente a valsartan un medicinale che influisce sui livelli di potassio, si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.
Precauzioni necessarie in caso di somministrazione concomitante
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi
La somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II con FANS può ridurre l'effetto antipertensivo del farmaco. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di iperkaliemia. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e garantire un adeguato stato idrico del paziente.
Inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir)
Valsartan è substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. La somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica a valsartan.
Doppia bloccata del SRAA con BRA, inibitori dell'ACE o aliskiren
I dati degli studi clinici indicano che la doppia bloccata del SRAA con l'uso combinato di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associata a un aumento dell'incidenza di effetti avversi, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA. Pertanto, la somministrazione concomitante di BRA – inclusi valsartan – o inibitori dell'ACE con aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).
Altri
Con la monoterapia con valsartan non sono state osservate interazioni clinicamente significative con i seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glipizide.
Interazioni associate ad amlodipina
Non è raccomandata la somministrazione concomitante
Pompelmo o succo di pompelmo
Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo a causa della possibile aumentata biodisponibilità in alcuni pazienti, che potrebbe portare a un potenziamento dell'effetto ipotensivo del farmaco.
Precauzioni necessarie in caso di somministrazione concomitante
Inibitori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 di potenza forte o moderata (inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione ad amlodipina. Le manifestazioni cliniche di queste variazioni farmacocinetiche possono essere più marcate negli anziani. Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un'eventuale aggiustamento della dose.
La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Nei pazienti che ricevono claritromicina con amlodipina, esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa. Quando si somministrano contemporaneamente amlodipina e claritromicina, si raccomanda un'attenta sorveglianza del paziente.
Quando amlodipina viene somministrata contemporaneamente a tacrolimus, esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Per evitare la tossicità di tacrolimus, quando si prescrive amlodipina a un paziente che assume tacrolimus, si raccomanda di monitorare i livelli ematici di tacrolimus e di regolare la dose di tacrolimus se necessario.
Induttori del CYP3A4 (anticonvulsivanti [ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone], rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum))
Con la somministrazione concomitante di noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa e di regolare la dose durante e dopo la somministrazione concomitante, specialmente in caso di assunzione di induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, Hypericum perforatum).
Simvastatina
La somministrazione ripetuta di amlodipina 10 mg con simvastatina 80 mg aumenta l'esposizione a simvastatina del 77% rispetto alla monoterapia con simvastatina. Nei pazienti che assumono amlodipina, si raccomanda di limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno.
Dantrolene (infusione)
Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare in seguito all'ipercaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di ipercaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna o durante il trattamento dell'ipertermia maligna.
Da considerare in caso di somministrazione concomitante
Altri medicinali
Secondo i risultati degli studi di interazione clinica, amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina.
Caratteristiche di impiego.
Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia dell’amlodipina durante le crisi ipertensive.
Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante
Nel 0,4% dei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata, durante il trattamento con Valsartan A-Teva si è osservata ipotensione eccessiva. Nei pazienti con sistema renina-angiotensina attivato (come nel caso di deficit di sodio e/o volume ematico circolante dovuto all’assunzione di alte dosi di diuretici), che assumono inibitori del recettore dell’angiotensina, può insorgere ipotensione sintomatica. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento oppure di garantire un attento monitoraggio medico all’inizio della terapia.
In caso di insorgenza di ipotensione arteriosa durante il trattamento con Valsartan A-Teva, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Il trattamento può essere ripreso dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.
Iperkaliemia
L’associazione con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali in grado di aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuata con cautela, prevedendo un monitoraggio frequente dei livelli di potassio.
Stenosi dell’arteria renale
Amlodipina/valsartan deve essere utilizzato con cautela nel trattamento dell’ipertensione arteriosa in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell’arteria di un rene unico, poiché in questi pazienti può aumentare il livello ematico di urea e la creatininemia.
Trapianto renale
Attualmente non esiste esperienza sulla sicurezza dell’uso di amlodipina/valsartan in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.
Alterazioni della funzionalità epatica
Il valsartan viene principalmente eliminato in forma invariata attraverso la bile. Il tempo di dimezzamento dell’amlodipina è prolungato e l’AUC aumentata nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, tuttavia non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. È necessario prestare particolare cautela nell’assunzione di Valsartan A-Teva nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata o con malattie ostruttive della colecisti.
La dose massima raccomandata per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata senza colestasi è di 80 mg di valsartan.
Alterazioni della funzionalità renale
Non è necessaria alcuna modifica posologica di Valsartan A-Teva nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (FGR > 30 ml/min/1,73 m²). In caso di insufficienza renale moderata si raccomanda di monitorare i livelli di potassio e creatinina. L’associazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inclusi il valsartan, o inibitori dell’ACE con aliskiren è controindicata nei pazienti con compromissione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).
Iperaldosteronismo primario
Nei pazienti con iperaldosteronismo primario non deve essere utilizzato l’antagonista del recettore dell’angiotensina II valsartan a causa dell’alterazione del sistema renina-angiotensina conseguente alla patologia di base.
Angioedema
È stato riportato angioedema, incluso edema della laringe e delle corde vocali con ostruzione delle vie aeree e/o edema del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua, in pazienti che assumevano valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano anamnesi di angioedema durante l’assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell’ACE.
Nei pazienti in cui si sviluppa angioedema, l’assunzione di amlodipina/valsartan deve essere immediatamente interrotta e non deve essere ripresa in seguito.
Insufficienza cardiaca/stato post-infarto miocardico
A causa dell’inibizione del sistema RAAS, in pazienti sensibili può verificarsi un cambiamento della funzionalità renale. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, la cui funzionalità renale dipende dall’attività del sistema RAAS, il trattamento con inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) insufficienza renale acuta e/o esiti letali. Risultati simili sono stati riportati anche per il valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere un controllo della funzionalità renale.
È noto che l’amlodipina, in pazienti con insufficienza cardiaca non ischemica di classe funzionale III e IV secondo la NYHA (New York Heart Association), è stato associato a un aumento della frequenza di segnalazioni di edema polmonare, nonostante non siano state osservate differenze significative nella frequenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.
I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia a causa della loro capacità di aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità.
Stenosi della valvola aortica e mitralica
Come con qualsiasi altro vasodilatatore, il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica o con stenosi aortica significativa di grado non grave.
Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esistono evidenze che l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandata la doppia inibizione del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren.
Se la doppia inibizione è strettamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati concomitantemente nei pazienti con nefropatia diabetica.
L’uso del medicinale Valsartan A-Teva non è stato studiato in pazienti con altre patologie oltre all’ipertensione arteriosa.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza
Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza.
Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.
Amlodipina
Non è stata stabilita la sicurezza dell’uso di amlodipina nelle donne durante la gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva con dosi elevate. L’amlodipina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo nei casi in cui non esistano alternative più sicure e il rischio associato alla patologia superi il possibile danno derivante dal trattamento per la madre e per il feto.
Valsartan
L’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II) non è raccomandato durante il I trimestre di gravidanza. L’uso di ARA II è controindicato durante il II e III trimestre di gravidanza.
I dati epidemiologici che indicano un rischio di effetti teratogeni dopo l’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi. Tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Fino a quando non saranno disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio di uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II, rischi simili potrebbero esistere per questa classe di farmaci. Anche nel caso in cui sia necessario continuare l’assunzione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II in pazienti che pianificano una gravidanza, si raccomanda di passare ad altri farmaci antipertensivi con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. In caso di conferma di gravidanza, l’assunzione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che l’uso di ARA II durante il II e III trimestre di gravidanza provoca effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).
Se ARA II sono stati utilizzati durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un’ecografia per monitorare la funzionalità renale e lo stato del cranio fetale.
I neonati le cui madri hanno assunto ARA II richiedono un attento monitoraggio per ipotensione arteriosa.
Periodo di allattamento
L’amlodipina viene escreta nel latte materno umano. La quota assunta dal neonato rispetto alla dose materna è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sul neonato è sconosciuto.
L’uso del medicinale Valsartan A-Teva non è raccomandato durante l’allattamento, poiché non esistono informazioni sull’uso in questo periodo. È preferibile utilizzare metodi alternativi di trattamento con un profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente nel caso di neonati o neonati prematuri.
Fertilità
Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto del medicinale Valsartan A-Teva sulla fertilità.
Valsartan
Il valsartan non ha causato effetti negativi sulle caratteristiche riproduttive di ratti maschi e femmine alla dose orale di 200 mg/kg/die. Tale dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata nell’uomo calcolata in mg/m² (i calcoli includono l’assunzione orale di 320 mg/die e un peso corporeo del paziente di 60 kg).
Amlodipina
In alcuni pazienti che assumevano bloccanti dei canali del calcio sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi. I dati clinici sull’eventuale effetto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio su ratti sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei maschi.
Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.
I pazienti che assumono Valsartan A-Teva e guidano veicoli a motore o usano macchinari devono tenere presente che occasionalmente possono verificarsi capogiri o affaticamento.
L’amlodipina può avere un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la velocità di reazione potrebbe risultare compromessa.
Modalità e posologia di somministrazione.
Ai pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con monoterapia a base di amlodipina o valsartan, può essere prescritta una terapia combinata con il medicinale Valsartan A-Teva.
La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. I compresse di Valsartan A-Teva possono essere assunte indipendentemente dai pasti, con una piccola quantità d'acqua.
Prima di passare alla combinazione fissa, si raccomanda di effettuare una titolazione delle dosi individuali dei singoli componenti (cioè amlodipina e valsartan). In caso di appropriata motivazione clinica, può essere preso in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia alla combinazione fissa.
Per comodità dei pazienti che assumono valsartan e amlodipina sotto forma di compresse/capsule separate, è possibile passare all'assunzione del medicinale Valsartan A-Teva contenente le stesse dosi dei componenti.
La dose massima giornaliera è di 1 compressa da 5 mg/80 mg oppure 1 compressa da 5 mg/160 mg, oppure 1 compressa da 10 mg/160 mg (dosi massime consentite dei componenti del medicinale: 10 mg di amlodipina, 320 mg di valsartan).
Alterazioni della funzionalità renale
Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con grave compromissione renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato. Nei pazienti con insufficienza renale moderata si raccomanda di monitorare i livelli di potassio e creatinina.
Alterazioni della funzionalità epatica
Il medicinale Valsartan A-Teva è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.
È necessario prestare cautela nella somministrazione di Valsartan A-Teva ai pazienti con insufficienza epatica o ostruzione delle vie biliari. Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato senza colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche specifiche per l’amlodipina nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. Quando si passa all’amlodipina o al medicinale Valsartan A-Teva nei pazienti con ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni») e compromissione epatica, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipina, sia come monoterapia che come componente di un medicinale combinato.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
L’aumento della dose nei pazienti anziani deve essere effettuato con cautela. Quando si passa all’amlodipina o al medicinale Valsartan A-Teva nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni»), si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipina, sia come monoterapia che come componente di un medicinale combinato.
Pediatria.
Sicurezza ed efficacia del medicinale Valsartan A-Teva nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull’uso di questo medicinale in questa categoria di pazienti.
Sovradosaggio.
Sintomi
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale Valsartan A-Teva. Il sintomo principale di un sovradosaggio di valsartan può essere un’ipotensione arteriosa marcata accompagnata da vertigini. Un sovradosaggio di amlodipina può causare una vasodilatazione periferica progressiva e, possibilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, anche con shock e esito fatale.
Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Misure di rianimazione precoci (incluso il carico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.
Trattamento
Se l’assunzione è avvenuta di recente, si può prendere in considerazione la stimolazione del vomito o il lavaggio gastrico. L’assorbimento di amlodipina è notevolmente ridotto se si somministra carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina. Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio di Valsartan A-Teva richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento degli arti inferiori e controllo del volume ematico circolante e della diuresi. Per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, può essere utilizzato un agente vasopressore, in assenza di controindicazioni al suo utilizzo. La somministrazione endovenosa di calcio gluconato può essere utile per neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.
Valsartan e amlodipina non sono eliminati dall’organismo mediante emodialisi.
Effetti indesiderati
La sicurezza di amlodipina/valsartan è stata valutata in 5 studi clinici controllati. Le reazioni avverse osservate più frequentemente o che sono state significative o gravi sono state: nasofaringite, influenza, ipersensibilità, cefalea, capogiri, ipotensione ortostatica, edemi, edemi dei tessuti molli, edema del volto, edemi periferici, affaticamento, arrossamento del volto, astenia e vampate di calore.
Gli effetti indesiderati che possono verificarsi durante l'assunzione del medicinale sono classificati per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classe di sistema organo per MedDRA |
Reazione avversa |
Frequenza |
||
| Amlodipina/valsartan |
Amlodipina |
Valsartan |
||
| Infezioni e infestazioni |
Nasofaringite |
Comune |
-- |
-- |
| Influenza |
Comune |
-- |
-- |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Diminuzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito |
-- |
-- |
Sconosciuta |
| Leucopenia |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Neutropenia |
-- |
-- |
Sconosciuta |
|
| Trombocitopenia, talvolta con porpora |
-- |
Molto raro |
Sconosciuta |
|
| Patologie del sistema immunitario |
Ipersensibilità |
Raro |
Molto raro |
Sconosciuta |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia |
Non comune |
-- |
-- |
| Ipercalcemia |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Iperglicemia |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Iperlipidemia |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Iperuricemia |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Ipokaliemia |
Comune |
-- |
-- |
|
| Iponatriemia |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Patologie del sistema nervoso |
Depressione |
-- |
Non comune |
-- |
| Ansia |
Raro |
-- |
-- |
|
| Insonnia/disturbi del sonno |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Alterazioni dell'umore |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Confusione mentale |
-- |
Raro |
-- |
|
| Patologie del sistema nervoso |
Disturbi della coordinazione |
Non comune |
-- |
-- |
| Vertigini |
Non comune |
Comune |
-- |
|
| Vertigini posturali |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Disgeusia |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Sindrome extrapiramidale |
-- |
Sconosciuta |
-- |
|
| Disturbo extrapiramidale |
-- |
Sconosciuta |
-- |
|
| Cefalea |
Comune |
Comune |
-- |
|
| Ipotensione |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Parastesia |
Non comune |
Non comune |
-- |
|
| Neuropatia periferica, neuropatia |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Sonnolenza |
Non comune |
Comune |
-- |
|
| Svenimento |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Tremore |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Ipestesia |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Patologie dell'occhio |
Disturbi visivi |
Raro |
Non comune |
-- |
| Diminuzione della vista |
Non comune |
Non comune |
-- |
|
| Patologie dell'orecchio e labirinto |
Acufene |
Raro |
Non comune |
-- |
| Vertigine |
Non comune |
-- |
Non comune |
|
| Patologie cardiache |
Sensazione di palpitazioni |
Non comune |
Comune |
-- |
| Svenimento |
Raro |
-- |
-- |
|
| Tachicardia |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Aritmie (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Infarto miocardico |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Patologie vascolari |
Iperemia |
-- |
Comune |
-- |
| Ipotensione arteriosa |
Raro |
Non comune |
-- |
|
| Ipotensione ortostatica |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Vasculite |
-- |
Molto raro |
Sconosciuta |
|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse |
Non comune |
Molto raro |
Non comune |
| Dispnea |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Dolore faringo-laringeo |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Rinite |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Patologie gastrointestinali |
Disagio addominale e dolore addominale superiore |
Non comune |
Comune |
Non comune |
| Alterazione del ritmo della defecazione |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Stitichezza |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Diarrea |
Non comune |
Non comune |
-- |
|
| Secchezza orale |
Non comune |
Non comune |
-- |
|
| Dispepsia |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Gastrite |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Iperplasia gengivale |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Nausea |
Non comune |
Comune |
-- |
|
| Pancreatite |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Vomito |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Patologie epatobiliari |
Test epatici atipici, inclusi aumenti dei livelli ematici di bilirubina |
-- |
Molto raro* |
Sconosciuta |
| Epatite |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Colestasi intraepatica, ittero |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Alopecia |
-- |
Non comune |
-- |
| Edema angioneurotico |
-- |
Molto raro |
Sconosciuta |
|
| Dermatite bollosa |
-- |
-- |
Sconosciuta |
|
| Eritema |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Eritema multiforme |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Esantema |
Raro |
Non comune |
-- |
|
| Iperidrosi |
Raro |
Non comune |
-- |
|
| Reazione di fotosensibilità |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Prurito |
Raro |
Non comune |
Sconosciuta |
|
| Porpora |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Eruzione cutanea |
Non comune |
Non comune |
Sconosciuta |
|
| Decolorazione della pelle |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Orticaria e altre forme di eruzione cutanea |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Dermatite esfoliativa |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Sindrome di Stevens-Johnson |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Edema di Quincke |
-- |
Molto raro |
-- |
|
| Necrolisi epidermica tossica |
-- |
Sconosciuta |
-- |
|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia |
Non comune |
Non comune |
-- |
| Dolore alla schiena |
Non comune |
Non comune |
-- |
|
| Gonfiore articolare |
Non comune |
-- |
-- |
|
| Crampi muscolari |
Raro |
Non comune |
-- |
|
| Dolore muscolare |
-- |
Non comune |
Sconosciuta |
|
| Gonfiore alla caviglia |
-- |
Comune |
-- |
|
| Sensazione di pesantezza |
Raro |
-- |
-- |
|
| Patologie renali e urinarie |
Aumento della creatinina ematica |
-- |
-- |
Sconosciuta |
| Disturbi della minzione |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Nicturia |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Polakiuria |
Raro |
Non comune |
-- |
|
| Poluriuria |
Raro |
-- |
-- |
|
| Insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale |
-- |
-- |
Sconosciuta |
|
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella |
Impotenza |
-- |
Non comune |
-- |
| Dismfunzione erettile |
Raro |
-- |
-- |
|
| Ginecomastia |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia |
Comune |
Non comune |
-- |
| Disagio, malessere |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Aumentata affaticabilità |
Comune |
Comune |
Non comune |
|
| Edema facciale |
Comune |
-- |
-- |
|
| Iperemia, vampate |
Comune |
-- |
-- |
|
| Dolore toracico non cardiaco |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Edema |
Comune |
Comune |
-- |
|
| Edema periferico |
Comune |
-- |
-- |
|
| Dolore |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Edema dei tessuti molli |
Comune |
-- |
-- |
|
| Indagini diagnostiche |
Aumento dei livelli ematici di potassio |
-- |
-- |
Sconosciuta |
| Aumento del peso corporeo |
-- |
Non comune |
-- |
|
| Diminuzione del peso corporeo |
-- |
Non comune |
-- |
|
*Principalmente associato a colestasi.
Informazioni aggiuntive sulla combinazione
L’edema periferico, un effetto indesiderato noto dell’amlodipina, nei pazienti trattati con il medicinale Valsartan A-Teva si è verificato in generale con una frequenza inferiore rispetto al trattamento con amlodipina da sola. Negli studi clinici controllati in doppio cieco, la frequenza media di edema periferico, uniformemente distribuita nell’intero intervallo di dosaggio, è stata del 5,1% con l’assunzione della combinazione amlodipina/valsartan.
Informazioni aggiuntive sui componenti del medicinale
Gli effetti indesiderati precedentemente osservati con uno dei componenti del farmaco (amlodipina o valsartan) possono verificarsi anche con l’uso del medicinale Valsartan A-Teva, anche se non sono stati riportati negli studi clinici o nel periodo post-marketing.
Amlodipina
Comune: sonnolenza, capogiri, palpitazioni, dolore addominale, nausea, edema alla caviglia.
Non comune: insonnia, alterazioni dell’umore (inclusa ansia), depressione, tremore, disgeusia, sincope, ipoestesia, disturbi visivi (inclusa diplopia), acufene, ipotensione arteriosa, dispnea, rinite, vomito, dispepsia, alopecia, porpora, discolorazione della pelle, aumento della sudorazione, prurito, esantema, mialgia, crampi muscolari, dolore, disturbi della minzione, aumento della frequenza urinaria, impotenza, ginecomastia, dolore al petto, malessere generale, aumento del peso corporeo, perdita di peso.
Raro: confusione mentale.
Molto raro: leucopenia, trombocitopenia, reazioni allergiche, iperglicemia, ipertensione, neuropatia periferica, infarto del miocardio, aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale), vasculite, pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale, epatite, ittero, aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente associato a colestasi), angioedema, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità.
Sono stati segnalati casi eccezionali di sindrome extrapiramidale.
Valsartan
Sconosciuta: riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, neutropenia, trombocitopenia, aumento del livello di potassio nel siero, aumento dei parametri di funzionalità epatica, inclusi bilirubina nel siero, insufficienza renale e alterazioni della funzione renale, aumento del livello di creatinina nel siero, angioedema, mialgia, vasculite, ipersensibilità, inclusa malattia da siero.
Segnalazione degli effetti indesiderati
La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/.
Durata della validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
7 compresse in un blister, 2 o 4 blister in una confezione;
10 compresse in un blister, 3 o 9 blister in una confezione.
Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.
Produttore. Balkanpharma-Dupnitsa AD.
Indirizzo del produttore e sede dell’attività.
Strada Statale Samokov 3, Dupnitsa, 2600, Bulgaria.