ISTRUZIONE PER L'USO Valsartan 40 Mylan / Valsartan 40 Mylan Valsartan 80 Mylan / Valsartan 80 Mylan Valsartan 160 Mylan / Valsartan 160 Mylan Valsartan 320 Mylan / Valsartan 320 Mylan

Composizione:

Principio attivo: valsartan;

1 compressa contiene: 40 mg, 80 mg, 160 mg o 320 mg di valsartan;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

composizione del rivestimento: Opadry Yellow 03F82329 solo per compresse da 40 mg; Opadry Pink 03F84641 solo per compresse da 80 mg; Opadry Yellow 03F520004 solo per compresse da 160 mg; Opadry Purple 02F50251 solo per compresse da 320 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Dosaggio 40 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo, con impresso «L12» separato da una linea di frattura da un lato e liscio dall'altro;

Dosaggio 80 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore rosso chiaro, con impresso «L13» da un lato e liscio dall'altro;

Dosaggio 160 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore grigio-arancio, con impresso «L14» da un lato e liscio dall'altro;

Dosaggio 320 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore grigio-violaceo scuro, con impresso «L15» da un lato e liscio dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati semplici di antagonisti dell'angiotensina II.

Codice ATC C09CA03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Valsartan è un antagonista specifico e selettivo dei recettori dell'angiotensina II, somministrato per via orale. Agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II dopo il blocco dei recettori AT1 da parte di valsartan può stimolare i recettori AT2 non bloccati, che bilanciano l'effetto dei recettori AT1. Valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1, ma presenta un'affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2.

Valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), noto anche come chinasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. L'uso del medicinale nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza effetti sulla frequenza cardiaca.

L'inizio dell'effetto ipotensivo si osserva entro 2 ore, con un picco massimo entro 4-6 ore dopo l'assunzione orale; la durata dell'effetto è superiore a 24 ore. L'effetto terapeutico massimo si sviluppa dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento e si mantiene durante una terapia prolungata. L'associazione con idroclorotiazide determina una riduzione addizionale e significativa della pressione arteriosa.

L'interruzione improvvisa del trattamento non è accompagnata da sindrome da sospensione.

Con l'uso prolungato di valsartan in pazienti con ipertensione arteriosa, non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sui livelli di colesterolo totale, acido urico e, nei test effettuati a digiuno, sulla concentrazione di trigliceridi e glucosio nel plasma.

L'uso di valsartan contribuisce a ridurre il numero di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, rallentare il progresso dello scompenso cardiaco, migliorare lo stato secondo la classificazione NYHA [New York Heart Association], aumentare la frazione di eiezione e ridurre i sintomi dello scompenso cardiaco, migliorando così la qualità della vita rispetto al placebo.

Lo studio VALIANT ha dimostrato l'efficacia di valsartan, come per il captopril, nel ridurre la mortalità totale dopo infarto del miocardio. Valsartan si è dimostrato efficace anche nel ridurre la mortalità per patologie cardiovascolari e nel diminuire il numero di ospedalizzazioni dovute a scompenso cardiaco e a infarto miocardico ricorrente. Valsartan ha avuto un effetto positivo anche su un parametro come il tempo fino alla comparsa dei primi eventi cardiovascolari dopo un infarto miocardico acuto, che portano a esito fatale.

Pazienti pediatrici

L'effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e su 165 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Le patologie renali e delle vie urinarie e l'obesità sono state le condizioni mediche principali più frequenti alla base dell'ipertensione arteriosa nei bambini inclusi in questi studi.

Esperienza clinica nell'uso in bambini di età pari o superiore a 6 anni.

In uno studio clinico su 261 bambini ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso corporeo < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte), mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte). Alla fine delle 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione arteriosa sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica di 8, 10 e 12 mmHg rispetto ai valori basali.

Esperienza clinica nell'uso in bambini di età inferiore a 6 anni.

Valsartan non è raccomandato per questa fascia d'età.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di valsartan in forma di compresse, le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) si raggiungono entro 2-4 ore, mentre in forma di soluzione entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta media delle compresse e della soluzione è rispettivamente del 23% e del 39%.

L'assunzione di cibo riduce l'esposizione a valsartan (definita come AUC) di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50%, anche se le concentrazioni plasmatiche di valsartan a partire da circa 8 ore dopo l'assunzione risultano simili nei gruppi che assumono il medicinale a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, la riduzione dell'AUC non si traduce in una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, valsartan può essere assunto sia durante i pasti che a digiuno.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che valsartan non si distribuisce in modo esteso nei tessuti. Valsartan si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all'albumina.

Biometabolismo.

Valsartan non subisce un ampio metabolismo, poiché solo circa il 20% della dose viene escreto come metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (inferiori all'1% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione.

La curva farmacocinetica di valsartan ha un andamento multiesponenziale (T½α < 1 ora e T½ß ~ 9 ore). Valsartan viene eliminato principalmente attraverso la bile nelle feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico di valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). Il periodo di emivita di valsartan è di 6 ore.

Pazienti con scompenso cardiaco (compresse da 80 mg e 160 mg)

Il tempo medio per raggiungere la Cmax e il periodo di emivita di valsartan nei pazienti con scompenso cardiaco sono simili a quelli nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali all'aumento della dose oltre il range clinico di dosaggio (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il coefficiente medio di accumulo è di circa 1,7. Il clearance previsto di valsartan dopo somministrazione orale è di circa 4,5 l/ora. L'età non influenza il clearance previsto nei pazienti con scompenso cardiaco.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani.

In alcuni pazienti anziani, l'esposizione sistemica a valsartan è risultata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica di questa differenza.

Pazienti con compromissione renale.

Non è stata riscontrata correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica a valsartan. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina > 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza nell'uso in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Valsartan ha un elevato legame alle proteine plasmatiche e la sua eliminazione mediante emodialisi è improbabile.

Pazienti con compromissione epatica.

Circa il 70% della dose assorbita viene escreto attraverso la bile, prevalentemente in forma invariata. Valsartan non subisce un ampio biometabolismo e, come previsto, l'esposizione sistemica a valsartan non è correlata al grado di compromissione epatica. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica non biliare e in assenza di colestasi, non è necessaria alcuna correzione della dose di valsartan. È stato dimostrato che nei pazienti con cirrosi biliare o ostruzione delle vie biliari, l'AUC di valsartan aumenta di circa il doppio.

Pazienti pediatrici.

Durante uno studio su 26 bambini ipertesi (età compresa tra 1 e 16 anni) che hanno ricevuto una dose singola di sospensione di valsartan (dose media 0,9-2 mg/kg, dose massima 80 mg), il clearance (l/ora/kg) di valsartan è risultato comparabile in tutta la fascia d'età da 1 a 16 anni rispetto al clearance osservato negli adulti che assumevano lo stesso medicinale.

Pazienti con compromissione renale.

L'uso del medicinale in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, valsartan non è raccomandato per questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti e nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Stato post-infartuale.

Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo sinistro dopo un infarto miocardico recente (avvenuto da 12 ore a 10 giorni).

Insufficienza cardiaca.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica negli adulti quando non è possibile utilizzare inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) (IECA), o come terapia aggiuntiva agli IECA quando non è possibile utilizzare beta-bloccanti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al valsartan o a qualsiasi eccipiente.
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere "Uso in gravidanza o allattamento").
• Angioedema congenito o sviluppatosi durante un precedente trattamento con un inibitore dell'ACE o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.
• Associazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Valsartan 320 Mylan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo 1 o tipo 2) o compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min).

Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 10 ml/min).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Blocco duplice del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) con farmaci appartenenti alle classi dei BRA, IECA o aliskiren.

L'uso concomitante di farmaci BRA (bloccanti dei recettori dell'angiotensina II), incluso il valsartan, con altri farmaci che agiscono sul SRAA è associato a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Pertanto, il blocco duplice del SRAA mediante associazione concomitante di IECA, BRA o aliskiren non è raccomandato. Se una terapia con blocco duplice del SRAA è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

L'associazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Valsartan 320 Mylan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina con aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min) è controindicata.

L'associazione concomitante di BRA, inclusi Valsartan 320 Mylan, o IECA con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o tipo 2.

Gli IECA, inclusi Valsartan 320 Mylan, e i BRA non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Associazione non raccomandata.

Litio.

Durante il trattamento concomitante con IECA sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e tossicità. A causa della mancanza di esperienza con l'associazione di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se la combinazione è considerata necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Potassio.

I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), gli integratori di potassio, i sostituti del sale contenenti potassio e altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) possono causare un aumento della concentrazione di potassio nel siero e, nei pazienti con insufficienza cardiaca, anche un aumento della creatinina.

Se l'uso concomitante di un farmaco che influisce sui livelli di potassio è considerato necessario con valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Precauzione durante l'associazione concomitante.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2 (cicloossigenasi-2), acido acetilsalicilico > 3 g/die e FANS non selettivi.

L'associazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II con FANS può ridurre l'effetto antipertensivo. Inoltre, l'associazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di iperkaliemia. Pertanto, all'inizio del trattamento si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e un'adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori.

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. Il significato clinico di questi dati non è noto. L'associazione concomitante con inibitori del trasportatore OATP1B1 (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o MRP2 (ad esempio ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan. Si raccomanda di adottare le opportune precauzioni all'inizio e alla fine del trattamento concomitante con questi farmaci.

Altri.

Durante gli studi di interazione non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e le seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Bambini.

Si raccomanda cautela nell'associazione concomitante di valsartan e altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone nei bambini e negli adolescenti con ipertensione arteriosa, poiché potrebbe aumentare il livello di potassio nel siero. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero.

Caratteristiche di impiego.

Ipokaliemia.

L’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Edema angioneurotico intestinale.

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inclusi il valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono regrediti dopo la sospensione degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Se viene diagnosticato un edema angioneurotico intestinale, il trattamento con valsartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Alterazioni della funzionalità renale.

Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell’uso del medicinale in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto il valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose.

L’associazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina, inclusi Valsartan Mylan, o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina con aliskiren in pazienti con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicata.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Valsartan Mylan deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata senza colestasi.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante (VEC).

Nei pazienti con grave deficit di sodio e/o volume ematico circolante, ad esempio in quelli trattati con alte dosi di diuretici, in singoli casi può verificarsi ipotensione sintomatica all’inizio della terapia con Valsartan Mylan. Prima di iniziare il trattamento con Valsartan Mylan, si raccomanda di correggere il deficit di sodio e/o volume ematico circolante, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi dell’arteria renale.

La sicurezza dell’uso di Valsartan Mylan non è stata stabilita in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria di un rene unico. In 12 pazienti con ipertensione vasorenale secondaria a stenosi unilaterale dell’arteria renale, un breve trattamento con Valsartan Mylan non ha causato variazioni significative dei parametri emodinamici renali, della creatinina sierica o dell’azotemia. Poiché altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) possono aumentare i livelli di azotemia e creatinina sierica in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, si raccomanda, a scopo precauzionale, il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento con valsartan.

Trapianto renale.

Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell’uso di Valsartan Mylan in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario.

Valsartan Mylan non deve essere usato in pazienti con iperaldosteronismo primario, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivo.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Come per altri vasodilatatori, il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti con stenosi della valvola aortica o mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza.

Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono controindicati durante la gravidanza. Se si ritiene necessario continuare il trattamento, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere sostituito il valsartan con un’alternativa antipertensiva con un profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Se viene confermata la gravidanza, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Infarto miocardico recente.

L’associazione di captopril e valsartan non ha mostrato un beneficio clinico aggiuntivo, mentre il rischio di effetti indesiderati è aumentato rispetto alla monoterapia con i singoli farmaci. Pertanto, l’associazione di valsartan con un inibitore dell’ECA non è raccomandata.

Si raccomanda cautela nei pazienti dopo infarto miocardico. La valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale.

L’uso di Valsartan Mylan nei pazienti dopo infarto miocardico spesso determina una certa riduzione della pressione arteriosa, ma l’interruzione del trattamento a causa di ipotensione sintomatica prolungata è generalmente non necessaria se si seguono le istruzioni per il dosaggio.

Scompenso cardiaco.

Nei pazienti con scompenso cardiaco, la tripla associazione di un inibitore dell’ECA, un beta-bloccante e Valsartan Mylan non ha mostrato alcun beneficio clinico. Questa combinazione probabilmente aumenta il rischio di effetti indesiderati e pertanto non è raccomandata. Anche la tripla associazione di inibitori dell’ECA, antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata.

Tali combinazioni possono essere utilizzate solo sotto la supervisione di uno specialista e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli studi sulla sicurezza ed efficacia di Valsartan Mylan nei bambini non sono stati condotti.

Anamnesi di edema angioneurotico.

Durante il trattamento con valsartan sono stati riportati casi di edema angioneurotico, inclusi edema della laringe e della glottide, con ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l’edema angioneurotico si era già manifestato in precedenza con altri farmaci, inclusi gli inibitori dell’ECA. In caso di sviluppo di edema angioneurotico, l’uso di Valsartan Mylan deve essere interrotto immediatamente e il farmaco non deve essere riassunto in questi pazienti.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina.

Nei pazienti in cui la funzionalità renale dipende dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave), il trattamento con inibitori dell’ECA è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in singoli casi, a insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché il valsartan è un antagonista dell’angiotensina II, non si può escludere che l’uso di Valsartan Mylan possa essere associato a alterazioni della funzionalità renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

L’uso concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso Valsartan Mylan, con altri farmaci che agiscono sul RAAS è associato a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale rispetto alla monoterapia. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli elettrolitici nei pazienti trattati con Valsartan Mylan e con altri farmaci che agiscono sul RAAS.

Bambini.

Alterazioni della funzionalità renale.

L’uso in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto il valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose. La funzionalità renale e i livelli sierici di potassio devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con valsartan. Questo è particolarmente importante nei casi in cui il valsartan viene usato in presenza di altre condizioni (febbre alta, disidratazione) che potrebbero compromettere la funzionalità renale.

L’associazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina, inclusi Valsartan Mylan, o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina con aliskiren in pazienti con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicata.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Come negli adulti, Valsartan Mylan è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi. L’esperienza clinica con Valsartan Mylan nei bambini con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II) è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità in seguito all’uso di inibitori dell’ECA durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non ci sono dati epidemiologici controllati sul rischio di teratogenicità degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, anche per questa classe di farmaci un tale rischio non può essere escluso. A meno che non sia necessario continuare il trattamento, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta un’alternativa antipertensiva con un profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza.

È noto che l’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli ARA II sono stati usati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati di madri trattate con ARA II devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione arteriosa.

A causa della mancanza di informazioni sull’uso del valsartan durante l’allattamento, Valsartan Mylan non è raccomandato per le donne che allattano.

Fertilità.
Il valsartan, alle dosi fino a 200 mg/kg/die, non ha causato effetti indesiderati sulla funzione riproduttiva nei ratti. La dose di 200 mg/kg/die è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l’uomo, calcolata in mg/m² (calcoli basati su una dose orale di 320 mg/die per pazienti con un peso corporeo di 60 kg).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si deve considerare che durante il trattamento con il medicinale può verificarsi capogiro o debolezza.

Modalità e posologia di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Valsartan 320 Mylan può essere assunto indipendentemente dai pasti; le compresse devono essere assunte con acqua.

Posologia.

Ipertensione arteriosa.

La dose raccomandata iniziale di Valsartan 320 Mylan è di 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo si raggiunge entro 2 settimane e l’effetto massimo entro 4 settimane. In alcuni pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 160 mg e fino alla dose massima di 320 mg.

Valsartan 320 Mylan può essere utilizzato anche in associazione con altri agenti antipertensivi. L’associazione con diuretici, come l’idroclorotiazide, determinerà un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

Recente infarto miocardico.

Il trattamento può essere iniziato in pazienti clinicamente stabili già 12 ore dopo l’infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di valsartan di 20 mg due volte al giorno, la dose deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nel corso delle successive settimane.

La dose obiettivo massima è di 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda di raggiungere la dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall’inizio del trattamento e la dose massima di 160 mg due volte al giorno entro 3 mesi, in base alla tollerabilità del paziente. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica o disfunzione renale, si dovrà considerare la riduzione della dose.

Valsartan può essere utilizzato in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci dopo infarto miocardico, come trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. L’associazione con inibitori dell’ACE non è raccomandata.

Nei pazienti dopo infarto miocardico è sempre necessario monitorare la funzionalità renale.

Scompenso cardiaco.

La dose iniziale raccomandata di valsartan è di 40 mg (le compresse non devono essere frazionate – assumere le formulazioni farmaceutiche con la dose appropriata) due volte al giorno. L’aumento graduale della dose a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato a intervalli di almeno 2 settimane, fino alla dose più elevata, in base alla tollerabilità del paziente. Si dovrà considerare la riduzione della dose dei diuretici concomitanti. La dose giornaliera massima utilizzata negli studi clinici è stata di 320 mg, suddivisa in più somministrazioni.

Valsartan può essere utilizzato in associazione con altri farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco. Tuttavia, non è raccomandata la triplice associazione con un inibitore dell’ACE, un beta-bloccante e valsartan.

Nei pazienti con scompenso cardiaco è necessario monitorare la funzionalità renale.

Uso in gruppi specifici di pazienti.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza renale.

Negli adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. L’associazione di Valsartan 320 Mylan con aliskiren nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicata.

Diabete mellito.

L’associazione di Valsartan 320 Mylan con aliskiren nei pazienti con diabete mellito è controindicata.

Insufficienza epatica.

Valsartan 320 Mylan è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare 80 mg.

Bambini.

Valsartan 320 Mylan è utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa in bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. La sicurezza e l’efficacia di Valsartan 320 Mylan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite. Il medicinale non è raccomandato per il trattamento dello scompenso cardiaco o dello stato post-infartuale nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Ipertensione arteriosa nei bambini.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.

La dose iniziale è di 40 mg (le compresse non devono essere frazionate – assumere le formulazioni farmaceutiche con la dose appropriata) una volta al giorno per i bambini con peso corporeo inferiore a 35 kg e di 80 mg una volta al giorno per i bambini con peso corporeo di 35 kg o superiore. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa. Le dosi massime studiate negli studi clinici sono riportate nella Tabella 1.

Dosi superiori a quelle indicate non sono state studiate e pertanto non sono raccomandate.

Tabella 1

	Peso corporeo del paziente	Dose massima di Valsartan 320 Mylan studiata negli studi clinici
	Da ≥ 18 kg a < 35 kg	80 mg
	Da ≥ 35 kg a < 80 kg	160 mg
	Da ≥ 80 kg a ≤ 160 kg	320 mg

Nei bambini di età inferiore a 6 anni.

La sicurezza e l'efficacia di Valsartan 320 Mylan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite.

Bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza renale.

L'uso nei bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero.

Bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza epatica.

Come negli adulti, Valsartan 320 Mylan è controindicato nei bambini con insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi. L'esperienza clinica con l'uso di Valsartan 320 Mylan nei bambini con insufficienza epatica di grado lieve o moderato è limitata. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Scompenso cardiaco e recente infarto miocardico nei bambini.

Valsartan 320 Mylan non è raccomandato per il trattamento dello scompenso cardiaco o di un recente infarto miocardico nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Sovradosaggio.

In seguito a un sovradosaggio di Valsartan 320 Mylan, può svilupparsi una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a depressione della coscienza, collasso vascolare e/o shock. Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'assunzione, dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la priorità principale è la stabilizzazione della circolazione ematica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve essere effettuata una correzione del volume ematico.

È improbabile che il valsartan possa essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Ipertensione arteriosa / scompenso cardiaco / infarto del miocardio.

Negli studi clinici controllati condotti su pazienti adulti con ipertensione arteriosa, la frequenza degli effetti indesiderati con placebo era paragonabile a quella osservata con valsartan. È emerso che la frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati non era correlata alla dose o alla durata del trattamento, né dipendeva dal sesso, dall'età o dalla razza del paziente.

Gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici, post-marketing e studi di laboratorio sono riportati di seguito per sistemi e organi.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (> 1/10),
comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000),
molto raro (< 1/100000), inclusi i casi isolati. All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi post-marketing e di laboratorio, per i quali non è possibile stabilire la frequenza, sono riportati con frequenza "non nota".

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati con frequenza "molto raro", "raro" e "non comune", non rilevati durante i trial clinici, è stata effettuata una ricerca cumulativa nel sistema di dati sulla sicurezza.

Tabella 2

Infezioni
Spesso	Infezioni virali
Non spesso	Infezioni delle vie respiratorie superiori, faringiti, sinusiti
Molto raro	Riniti
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Non spesso	Neutropenia
Molto raro	Trombocitopenia
Alterazioni del sistema immunitario
Molto raro	Reazioni di ipersensibilità, compresa la malattia da siero
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Non spesso	Iperkaliemia*#
Alterazioni dello stato psichico
Non spesso	Insonnia, riduzione del libido
Alterazioni del sistema nervoso
Spesso	Vertigini##, vertigini posturali#
Non spesso	Sincope*
Molto raro	Cefalea##
Alterazioni dell'orecchio e del labirinto
Non spesso	Vertigine
Alterazioni cardiache
Non spesso	Scompenso cardiaco*
Molto raro	Alterazioni del ritmo cardiaco
Alterazioni del sistema vascolare
Spesso	Ipotensione ortostatica#
Non spesso	Ipotensione*##
Molto raro	Vasculite
Alterazioni del sistema respiratorio
Non spesso	Tosse
Alterazioni del sistema gastrointestinale
Non spesso	Diarrea, dolore addominale
Molto raro	Nausea##, vomito, angioedema intestinale
Alterazioni del fegato e delle vie biliari
Sconosciuto	Aumento dei parametri di funzionalità epatica, compreso l'aumento del livello di bilirubina nel siero
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro	Angioedema**, eruzioni cutanee, prurito, esantema
Sconosciuto	Dermatite bollosa
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non spesso	Dolore alla schiena
Molto raro	Artralgia, mialgia
Alterazioni renali e delle vie urinarie
Molto raro	Insufficienza renale**##, insufficienza renale acuta**, alterazioni della funzione renale**
Gravidanza e condizioni perinatali
Molto raro	Complicazioni dello sviluppo fetale
Disturbi generali
Non spesso	Stanchezza, astenia, edema
Risultati degli esami di laboratorio
Spesso	Aumento della creatinina nel siero, aumento dell'urea nel sangue
Molto raro	Aumento della bilirubina nel siero, riduzione dell'emoglobina/ematocrito nel sangue, parametri di funzionalità epatica al di fuori della norma.

* Osservato in pazienti nello stato post-infarto.

Osservato in pazienti con insufficienza cardiaca.

** Raramente osservato in pazienti nello stato post-infarto.

Osservato più frequentemente in pazienti con insufficienza cardiaca (frequente: vertigini, alterazioni della funzione renale, ipotensione; non frequente: cefalea, nausea).

Risultati degli esami di laboratorio

In casi isolati, il valsartan ha causato una riduzione dei livelli di emoglobina e del valore ematocrito. Negli studi clinici controllati, una riduzione significativa (> 20%) del valore ematocrito e del livello di emoglobina è stata osservata rispettivamente nell'0,8% e nello 0,4% dei pazienti trattati con Valsartan 320 Mylan. Per confronto, nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo si è osservata una riduzione di entrambi i parametri, ematocrito ed emoglobina.

Negli studi clinici controllati, la neutropenia è stata osservata nell'1,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Negli studi clinici controllati condotti su pazienti con ipertensione arteriosa, si è osservato un aumento significativo dei livelli sierici di creatinina, potassio e bilirubina totale rispettivamente nello 0,8%, 4,4% e 6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6%, 6,4% e 12,9% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Sono stati segnalati singoli casi di aumento dei parametri epatici in pazienti trattati con valsartan.

I pazienti con ipertensione arteriosa in terapia con valsartan non richiedono un monitoraggio specifico dei parametri di laboratorio.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'aumento dei livelli sierici di creatinina superiore al 50% si è verificato nel 3,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo; un aumento dei livelli sierici di potassio superiore al 20% è stato osservato nel 10% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi sull'insufficienza cardiaca, si è osservato un aumento dell'azotemia nel 16,6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 6,3% dei pazienti trattati con placebo.

Nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con la combinazione valsartan e captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril, nel periodo post-infartuale si è osservato un raddoppio del livello sierico di creatinina.

Il numero di interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse è stato inferiore nel gruppo trattato con valsartan rispetto al gruppo trattato con captopril (5,8% contro 7,7% rispettivamente).

Pediatria.

Ipertensione arteriosa.

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. A parte alcuni disturbi gastrointestinali isolati (come dolore addominale, nausea, vomito) e vertigini, non sono state osservate differenze significative riguardo al tipo, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e il profilo di sicurezza precedentemente registrato nei pazienti adulti.

La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni non ha evidenziato conseguenze negative clinicamente rilevanti dopo un trattamento con Valsartan 320 Mylan della durata fino a un anno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, proseguito come studio aperto di un anno, sono stati registrati due casi fatali e alcuni casi di marcato aumento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione con gravi patologie concomitanti. Non è stato stabilito un nesso causale con Valsartan 320 Mylan. In un secondo studio, in cui sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, non sono stati osservati aumenti significativi delle transaminasi epatiche né eventi fatali durante il trattamento con valsartan.

L'iperkaliemia si è verificata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con malattie renali croniche sottostanti.

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione arteriosa. Ciò può essere attribuito alla patologia di base. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca sono riportate nella tabella 2.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 1 o 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Fase II, Lotti n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Mappale n. 366, Première Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.