Valsartan 160/idroclorotiazide 12,5 Macleods: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Valsartan 160/idroclorotiazide 12,5 Macleods / Valsartan 160/hydrochlorothiazide 12,5 Macleods Valsartan 160/idroclorotiazide 25 Macleods / Valsartan 160/hydrochlorothiazide 25 Macleods Valsartan 320/idroclorotiazide 12,5 Macleods / Valsartan 320/hydrochlorothiazide 12,5 Macleods Valsartan 320/idroclorotiazide 25 Macleods / Valsartan 320/hydrochlorothiazide 25Macleods

Composizione:

Principi attivi: valsartan e idroclorotiazide;

Ogni compressa contiene 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide, oppure 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide, oppure 320 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide, oppure 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti:

Dosaggio 160/12,5 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating Opadry Brown 03F565001: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 8000, talco, pigmento ossido di ferro rosso (E 172);

Dosaggio 160/25 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating Opadry Brown 03F57311: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 8000, talco, pigmento ossido di ferro rosso (E 172), pigmento ossido di ferro giallo (E 172), pigmento ossido di ferro nero (E 172);

Dosaggio 320/12,5 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating Opadry Pink 03F540000: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 8000, talco, pigmento ossido di ferro rosso (E 172), pigmento ossido di ferro nero (E 172);

Dosaggio 320/25 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating Opadry Yellow 03F82329: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 8000, talco, pigmento ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse da 160 mg/12,5 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore rosso scuro, con impresso «L17» su un lato e liscio sull'altro lato;

Compresse da 160 mg/25 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore marrone, con impresso «L18» su un lato e liscio sull'altro lato;

Compresse da 320 mg/12,5 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore rosa, con impresso «L19» su un lato e liscio sull'altro lato;

Compresse da 320 mg/25 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo, con impresso «L20» su un lato e liscio sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici. Valsartan e diuretici. Codice ATC C09D A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico e attivo dei recettori dell'angiotensina II destinato all'uso orale. Agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II, conseguente al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan, può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando così l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non ha alcuna attività parziale agonista sui recettori AT1 ed ha un'affinità per i recettori AT1 molto maggiore (circa 20000 volte) rispetto a quella per i recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), noto anche come chininasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non si osservano effetti collaterali dovuti alla bradichinina. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ECA, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell'ECA (2,6 % rispetto al 7,9 %). Nei pazienti precedentemente trattati con inibitore dell'ECA e che avevano sviluppato tosse secca, tale complicanza è stata osservata nel 19,5 % dei casi con il trattamento con valsartan e nel 19 % dei casi con il trattamento con diuretico tiazidico, mentre nel gruppo trattato con inibitore dell'ECA la tosse è stata osservata nel 68,5 % dei casi (p < 0,05).

Negli studi clinici controllati, l'incidenza di tosse nei pazienti trattati con la combinazione di valsartan e idroclorotiazide è stata del 2,9 %.

Il valsartan non interagisce né blocca i recettori di altri ormoni o canali ionici che svolgono un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiovascolare.

La somministrazione del farmaco ai pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione orale di una dose singola, l'inizio dell'attività antipertensiva si verifica entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con un uso regolare, l'effetto terapeutico massimo viene generalmente raggiunto entro 2-4 settimane e si mantiene a questo livello durante un trattamento prolungato. La combinazione con idroclorotiazide riduce in modo più efficace la pressione arteriosa.

L'interruzione del trattamento con valsartan non provoca un brusco aumento della pressione arteriosa (sindrome da rimbalzo) né altri effetti collaterali.

Il valsartan non influenza i livelli di colesterolo totale, trigliceridi, glucosio nel siero o acido urico nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è la porzione corticale dei tubuli renali distali, dove sono localizzati i recettori ad alta sensibilità all'azione diuretica e dove avviene l'inibizione del trasporto degli ioni Na e Cl. Il meccanismo d'azione delle tiazidi è legato all'inibizione della pompa Na+Cl-, probabilmente attraverso una competizione per i siti di trasporto del Cl-. Di conseguenza, l'escrezione degli ioni sodio e cloro aumenta in modo pressoché uguale. A causa dell'effetto diuretico si osserva una riduzione del volume plasmatico circolante, con conseguente aumento dell'attività della renina, della secrezione di aldosterone, dell'escrezione urinaria di potassio e quindi della riduzione della concentrazione di potassio nel siero. La relazione tra renina e aldosterone è mediata dall'angiotensina II; pertanto, la somministrazione di un antagonista dei recettori dell'angiotensina II riduce la perdita di potassio associata all'uso di diuretici tiazidici.

Farmacocinetica.

Valsartan/idroclorotiazide

La biodisponibilità sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta di circa il 30 % quando somministrata contemporaneamente al valsartan. La farmacocinetica del valsartan non subisce variazioni significative quando somministrata contemporaneamente all'idroclorotiazide. Questa interazione non influenza l'uso combinato di valsartan e idroclorotiazide, poiché l'effetto ipotensivo chiaro della combinazione supera quello ottenuto con la monoterapia con una delle due sostanze attive o con placebo.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima del valsartan viene raggiunta entro 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23 %. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione (definita come AUC) del valsartan di circa il 40 % e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di circa il 50 %, anche se circa 8 ore dopo l'assunzione, la concentrazione plasmatica del valsartan è simile sia in caso di assunzione con cibo che a digiuno. Questa riduzione dell'AUC, tuttavia, non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione stabile del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando una distribuzione tissutale limitata. Il valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97 %), in particolare all'albumina sierica.

Bi trasformazione. Il valsartan viene biotrasformato in misura minima, poiché solo il 20 % della dose viene recuperato come metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato rilevato nel plasma in concentrazione ridotta (inferiore al 10 % dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan mostra una cinetica di decadimento multi-esponenziale (t½α < 1 ora e t½ß circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente attraverso le feci (circa l'83 % della dose) e l'urina (circa il 13 % della dose), principalmente in forma invariata.

Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30 % del clearance totale). Il tempo di dimezzamento di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale avviene rapidamente (tmax circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. L'effetto del cibo sull'assorbimento dell'idroclorotiazide è clinicamente irrilevante. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 70 % dopo somministrazione orale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione apparente è di 4-8 l/kg. L'idroclorotiazide circolante è legato alle proteine plasmatiche (40-70 %), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi a livelli circa tripli rispetto a quelli nel plasma.

Eliminazione. L'idroclorotiazide viene eliminato principalmente in forma invariata. Il tempo di dimezzamento plasmatico alla fase terminale è mediamente compreso tra 6 e 15 ore. Non si osservano variazioni nella cinetica dell'idroclorotiazide con somministrazioni ripetute e l'accumulo è minimo con una somministrazione giornaliera. Oltre il 95 % della dose assorbita viene eliminato in forma invariata con le urine. Il clearance renale comprende filtrazione passiva e escrezione attiva nei tubuli renali.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani. In alcuni pazienti anziani, l'esposizione sistemica al valsartan è risultata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma tale differenza non è clinicamente significativa. Dati limitati suggeriscono che negli anziani, sia sani che affetti da ipertensione arteriosa, il clearance sistemico dell'idroclorotiazide è inferiore rispetto a quello dei volontari giovani sani.

Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30-70 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose.

Non sono disponibili dati sull'uso di Valsartan/Idroclorotiazide Macleods in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti sottoposti a emodialisi. Il valsartan ha un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche e non viene eliminato con l'emodialisi; al contrario, l'idroclorotiazide viene eliminato durante l'emodialisi. Nell'insufficienza renale, i livelli plasmatici medi di picco e i valori di AUC dell'idroclorotiazide aumentano, mentre la velocità di escrezione urinaria diminuisce. Nei pazienti con insufficienza renale lieve e moderata si osserva un aumento dell'AUC dell'idroclorotiazide di 3 volte. Nei pazienti con grave insufficienza renale si osserva un aumento dell'AUC di 8 volte. L'idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Compromissione epatica. L'esposizione sistemica al valsartan in pazienti con compromissione epatica lieve (n = 6) e moderata (n = 5) è risultata circa il doppio rispetto ai volontari sani. Non sono disponibili dati sull'uso del valsartan in pazienti con grave compromissione epatica. Le malattie epatiche non influenzano in modo significativo la farmacocinetica dell'idroclorotiazide e pertanto non è necessaria alcuna riduzione della dose.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

I dati epidemiologici disponibili indicano un rapporto dose-dipendente cumulativo tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (di cui 1.430.833 soggetti nel gruppo di controllo) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (di cui 172.462 soggetti nel gruppo di controllo). Un'elevata esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (≥ 50.000 mg) è stata associata a un rapporto di rischio aggiustato (OR) di 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata osservata sia per il carcinoma basocellulare che per quello a cellule squamose. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra il cancro del labbro e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione utilizzando una strategia di selezione del rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), che aumenta a OR 3,9 (3,0–4,9) con un'alta dose (~ 25.000 mg) e a OR 7,7 (5,7–10,5) con la dose più elevata (~ 100.000 mg). Ad esempio, una dose cumulativa di 100.000 mg corrisponde a una dose giornaliera definita di 25 mg assunta per un periodo superiore a 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con una terapia monocomponente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale o ad altri derivati delle sulfonamide.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi epatica e colestasi.
Anuria.
Ipopotassiemia, iponatriemia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica refrattarie.
Associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), inclusi il valsartan, o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo I e II) o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).
Gravidanza, progettazione della gravidanza (vedere "Uso durante la gravidanza o l’allattamento").
Angioedema ereditario o angioedema verificatosi in seguito a precedente trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con la combinazione valsartan/idroclorotiazide

Associazione non raccomandata

Litio

Durante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e di tiazidi, inclusa l’idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica del litio e manifestazioni di tossicità. A causa della mancanza di esperienza con l’associazione concomitante di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Associazione che richiede particolare cautela

Altri farmaci antipertensivi

Il medicinale può potenziare l’effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi (come guanetidina, metildopa, vasodilatatori, inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, inibitori diretti della renina e inibitori del reuptake della dopamina).

Amine pressorie (ad esempio noradrenalina, adrenalina)

Possibile riduzione della risposta alle amine pressorie. L’importanza clinica di questo effetto non è nota né sufficientemente documentata da escluderne l’uso.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/giorno) e FANS non selettivi

I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo sia degli antagonisti dell’angiotensina II che dell’idroclorotiazide quando somministrati concomitantemente. Inoltre, l’associazione concomitante di valsartan/idroclorotiazide e FANS può portare a un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio del trattamento e un adeguato reintegro dei liquidi.

Nei pazienti anziani, nei pazienti con ridotto volume ematico circolante (inclusi quelli in terapia diuretica) o con disfunzione renale, l’uso concomitante di FANS (o inibitori della COX-2) con ARA II aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta. L’associazione di questi farmaci richiede cautela e monitoraggio della funzionalità renale.

Interazioni legate al valsartan

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci ARA, inibitori ACE o aliskiren

Quando si associano ARA, inclusi il valsartan, con altri farmaci che bloccano il sistema RAAS, come inibitori dell’ACE o aliskiren, è necessaria cautela.

Questo perché si osserva una maggiore frequenza di ipotensione, perdita di coscienza, iperkaliemia e disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Pertanto, non è raccomandato un doppio blocco del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina o aliskiren. Se un doppio blocco del sistema RAAS è considerato assolutamente necessario, il trattamento deve avvenire esclusivamente sotto supervisione specialistica e con monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

L’associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), inclusi il valsartan, o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo I e II), nefropatia diabetica o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicata (vedere sezione "Controindicazioni" e "Effetti indesiderati").

Associazione non raccomandata

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sali sostitutivi del sodio contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Qualora fosse necessario somministrare un farmaco che influisce sui livelli di potassio in associazione al valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

L’associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina II con altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, farmaci a base di potassio, eparina) aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia. In tali casi, Valsartan/Idroclorotiazide Macleods deve essere utilizzato con cautela e deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli di potassio.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato dei trasportatori epatici di uptake OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’importanza clinica di questi dati non è nota. L’associazione concomitante con inibitori dei trasportatori di uptake (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o di efflusso (ad esempio ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Si raccomanda di adottare le opportune precauzioni all’inizio o alla fine del trattamento concomitante con questi farmaci.

Assenza di interazioni

Negli studi condotti con valsartan, non sono state osservate interazioni clinicamente significative con nessuna delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina e glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con l’idroclorotiazide (vedere interazioni legate all’idroclorotiazide).

Interazioni legate all’idroclorotiazide

Associazione che richiede particolare cautela

Farmaci che determinano perdita di potassio e ipopotassiemia

L’effetto ipopotassiemizzante dell’idroclorotiazide può essere potenziato dall’associazione concomitante di diuretici potassio-uretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati, farmaci antiaritmici.

Se questi farmaci sono prescritti in associazione con valsartan/idroclorotiazide, si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta

A causa del rischio di ipopotassiemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, in particolare antiaritmici di classe Ia e III, nonché alcuni farmaci antipsicotici.

Farmaci che influenzano i livelli sierici di sodio

L’effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato dall’associazione con farmaci come antidepressivi, antipsicotici, farmaci antiepilettici, ecc. Si raccomanda cautela nell’uso prolungato di questi farmaci.

Farmaci che possono causare tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes)

Antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide)
Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
Alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciampina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
Altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vinpocetina endovenosa)

A causa del rischio di ipopotassiemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela in associazione con farmaci che possono causare tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes).

Glicosidi cardiaci (digitale)

L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia indotta dai tiazidici può favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dai glicosidi della digitale (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Saline di calcio e vitamina D

L’assunzione di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, in combinazione con vitamina D o sali di calcio può determinare un aumento dei livelli sierici di calcio. L’associazione concomitante di diuretici tiazidici con sali di calcio può causare ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio pazienti con iperparatiroidismo, tumori maligni o condizioni legate a carenza di vitamina D), a causa dell’aumentata riassorbimento tubulare del calcio.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici.

Il metformino deve essere utilizzato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, potenzialmente legata a una compromissione funzionale renale indotta dall’assunzione di idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

L’associazione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, con beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Può essere necessario aggiustare la dose dei farmaci antigotta poiché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Se necessario, si raccomanda di aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’assunzione concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Farmaci anticolinergici e altri farmaci che influenzano la peristalsi gastrica

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può aumentare con l’assunzione di farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene), in particolare a causa della riduzione della peristalsi gastrica e della velocità di svuotamento gastrico. Al contrario, si prevede che farmaci procinetici come la cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amantadina

I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, aumentano il rischio di effetti indesiderati indotti dall’amantadina.

Resine a scambio ionico

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, è compromesso dall’assunzione concomitante di colestiramina o colestipolo.

Ciò può portare a un effetto subterapeutico dei diuretici tiazidici. Per minimizzare l’interazione, si raccomanda di assumere idroclorotiazide almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo l’assunzione delle resine.

Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l’eliminazione renale di farmaci citotossici e potenziarne l’effetto mielosoppressivo.

Rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, potenziano l’effetto di rilassanti muscolari come i derivati della curara.

Ciclosporina

L’assunzione concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di sintomi simili a un’acuta crisi di gotta.

Alcol, anestetici e farmaci sedativi

Quando i diuretici tiazidici sono somministrati concomitantemente con farmaci che possono ridurre ulteriormente la pressione arteriosa (ad esempio, riducendo l’attività del sistema nervoso centrale simpatico o mediante un’azione diretta di vasodilatazione), è possibile un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Metildopa

Sono stati riportati casi di anemia emolitica in seguito all’assunzione concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Carbamazepina

Nei pazienti che assumono idroclorotiazide contemporaneamente alla carbamazepina, può svilupparsi iponatriemia. Tali pazienti devono essere informati del rischio di reazioni iponatriemiche e devono essere adeguatamente monitorati.

Sostanze di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta dal diuretico, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi del mezzo di contrasto contenente iodio. Si raccomanda un adeguato reintegro dei liquidi prima dell’assunzione.

Caratteristiche di impiego.

Modifiche dell'equilibrio degli elettroliti nel siero

Potassio

I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un’ipokaliemia già esistente.

Si raccomanda la correzione dell’ipokaliemia prima di iniziare la terapia con tiazidici. Un’eventuale ipomagnesiemia concomitante può rendere l’ipokaliemia più difficile da correggere.

Poiché Valsartan/idroclorotiazide Macleods contiene un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di Valsartan/idroclorotiazide Macleods con sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina). Sono stati riportati casi di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di potassio e magnesio nel siero nei pazienti con condizioni che comportano una perdita eccessiva di potassio. In tutti i pazienti trattati con diuretici tiazidici è necessario verificare l’equilibrio degli elettroliti.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante (VEC)

Il trattamento con diuretici tiazidici è spesso associato all’insorgenza di iponatriemia o all’aggravamento di un’iponatriemia preesistente e di alcalosi ipocloremica. Ciò può manifestarsi con sintomi neurologici (vomito, confusione mentale, apatia). I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell’iponatriemia. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di sodio nel siero.

I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

I pazienti in trattamento con diuretici tiazidici devono essere monitorati per la comparsa di segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico. Nei pazienti con marcato deficit di sodio e/o volume ematico circolante (ad esempio, coloro che ricevono alte dosi di diuretici), in rari casi può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento con il medicinale. Prima di iniziare la terapia, è necessario correggere il deficit di sodio e/o volume ematico circolante.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Il trattamento può essere ripreso immediatamente dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Calcio

I diuretici tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e possono causare un aumento dei livelli di calcio nel siero. I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell’ipercalcemia o del trattamento delle condizioni che la causano. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di calcio nel siero.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica con segni di ristagno o con altre condizioni caratterizzate da stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Nei pazienti la cui funzionalità renale dipende principalmente dall’attività del SRAA (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con farmaci che agiscono sul SRAA può causare oliguria e/o azotemia progressiva, raramente con insufficienza renale acuta e/o esito fatale. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o dopo infarto miocardico deve sempre includere il monitoraggio della funzionalità renale.

Pertanto, non può essere esclusa la possibilità di insufficienza renale dovuta all’inibizione del SRAA con l’uso della combinazione valsartan/idroclorotiazide. Questi pazienti non devono assumere il medicinale.

Stenosi dell’arteria renale

Poiché possono aumentare i livelli di urea e creatinina nel siero, il medicinale non è raccomandato per pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria del rene unico.

Iperaldosteronismo primario

Il medicinale non è raccomandato per pazienti con iperaldosteronismo primario, poiché il loro SRAA non è attivato.

Stenosi della valvola aortica o mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CHO)

È necessaria particolare cautela nei pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CHO).

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale (clearance della creatinina > 30 ml/min).

Valsartan/idroclorotiazide Macleods deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). I diuretici tiazidici possono indurre azotemia nei pazienti con compromissione cronica della funzionalità renale. Non sono efficaci come monoterapia nella grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), ma possono essere utilizzati con la dovuta cautela in combinazione con diuretici dell’ansa anche nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), l’associazione concomitante di farmaci inibitori dei recettori dell’angiotensina, inclusi Valsartan/idroclorotiazide Macleods, o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), con aliskiren è controindicata.

Non esistono dati sull’uso di valsartan nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <10 ml/min) o nei pazienti sottoposti a dialisi.

Trapianto renale

Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso del medicinale nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Alterazioni della funzionalità epatica

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate senza colestasi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»). Le malattie epatiche non alterano in modo significativo i parametri farmacocinetici di idroclorotiazide.

I tiazidici possono causare squilibri elettrolitici, encefalopatia epatica e sindrome epato-renale. Pertanto, Valsartan/idroclorotiazide Macleods deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e con monitoraggio clinico e di laboratorio. Valsartan/idroclorotiazide Macleods è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

Lupus eritematoso sistemico

I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici possono influenzare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero, potendo aggravare l’iperuricemia e causare gotta. Nei pazienti diabetici può essere necessario aggiustare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti transitori e lievi dei livelli di calcio nel siero in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può indicare iperparatiroidismo. L’uso di tiazidici deve essere sospeso prima di effettuare test sulla funzionalità delle paratiroidi.

Sensibilità alla luce

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l’uso di diuretici tiazidici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di reazioni di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere la terapia. Se necessario riprendere il diuretico, si raccomanda di proteggere le zone sensibili dall’esposizione al sole o a radiazioni UV artificiali.

Gravidanza

Durante la gravidanza non si deve iniziare il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Se non è considerato necessario continuare il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a terapie alternative antipertensive con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Disturbi generali

Si raccomanda cautela nell’uso del medicinale nei pazienti con ipersensibilità nota ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili nei pazienti con allergia o asma.

Angioedema

È stato osservato lo sviluppo di angioedema di Quincke (incluso edema della laringe e della fessura glottidea, che può causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua) in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi episodi di angioedema con altri farmaci, inclusi altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e inibitori dell’ACE. In caso di sviluppo di angioedema, il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto. La ripetuta somministrazione del medicinale è controindicata.

Effusione corioideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario

L’uso di idroclorotiazide, un sulfonamide, è stato associato a reazioni idiopatiche che possono causare effusione corioideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione acuta dell’acuità visiva o dolore oculare, che generalmente si manifestano entro poche ore o giorni dall’assunzione del farmaco. La mancata terapia del glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista.

Il trattamento con idroclorotiazide deve essere interrotto il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario un intervento medico o chirurgico urgente. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia in anamnesi a sulfonamidi o penicillina.

Pazienti con insufficienza cardiaca, infarto miocardico pregresso

Nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva, e in rari casi a insufficienza renale acuta e esito fatale. La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca o dopo infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

Carcinoma della pelle non melanoma (NMSC)

Un aumento del rischio di NMSC (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l’aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L’effetto fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di NMSC.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di NMSC. Si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle di questi pazienti per la comparsa di nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Sono raccomandate misure preventive per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l’esposizione ai raggi solari e UV e utilizzare una protezione adeguata in caso di esposizione alla luce solare. Le lesioni sospette devono essere esaminate immediatamente, inclusi esami istologici e biopsie. L’uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti che hanno avuto un NMSC.

Fertilità

Non esistono informazioni sull’effetto di valsartan sulla fertilità umana. Studi su ratti non hanno mostrato alcun effetto di valsartan sulla fertilità.

Negli anziani non è necessario aggiustare la dose.

L’idroclorotiazide può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma. L’idroclorotiazide può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, il farmaco deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

Valsartan

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza né in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza.

È noto che l’uso di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II durante il II e III trimestre causa tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II sono stati utilizzati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico dei reni e del cranio fetale.

I neonati di madri che hanno assunto antagonisti dei recettori dell’angiotensina II devono essere attentamente monitorati per ipotensione.

Idroclorotiazide

L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente durante il I trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo farmacologico di azione dell’idroclorotiazide, si prevede che il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza possa alterare la circolazione fetoplacentare e causare nel feto e nel neonato effetti come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Il medico che prescrive un farmaco che agisce sul SRAA deve informare la donna sui potenziali rischi durante la gravidanza.

A causa del meccanismo d’azione degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, non può essere escluso il rischio di malformazioni embrionali e fetali. Secondo dati retrospettivi, l’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre è associato a un potenziale rischio di malformazioni congenite. Inoltre, sono stati riportati danni fetali ed esiti fatali con l’uso durante il II e III trimestre di farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Nei soggetti umani, la perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del SRAA, inizia durante il II trimestre. Pertanto, il rischio associato al trattamento con valsartan è maggiore durante il II e III trimestre. Sono stati riportati aborti spontanei, oligoidramnios e disfunzione renale nei neonati quando donne in gravidanza hanno assunto accidentalmente valsartan.

I neonati esposti al farmaco in utero devono essere attentamente monitorati per adeguata produzione urinaria, iperkaliemia e valori pressori. Se necessario, devono essere adottate misure mediche appropriate (ad esempio, reidratazione) per rimuovere il farmaco dalla circolazione.

L’azione intrauterina dei diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, può causare ittero o trombocitopenia nel feto e nel neonato o altre reazioni avverse osservate negli adulti.

Periodo di allattamento

Se l’uso del medicinale è strettamente necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto. Non esistono dati sull’uso di valsartan durante l’allattamento. L’idroclorotiazide passa nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici in dosi elevate causano diuresi, che può inibire la produzione di latte. Durante l’allattamento, è preferibile utilizzare metodi terapeutici alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, specialmente durante l’allattamento di neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

All’inizio del trattamento con il medicinale (periodo determinato individualmente dal medico), è vietato guidare veicoli a motore o svolgere lavori che possono comportare rischio di incidenti, poiché occasionalmente possono verificarsi capogiri o affaticamento. Successivamente, il grado di restrizione sarà determinato dal medico.

Modalità e dosaggio.

La dose raccomandata del medicinale Valsartan/idroclorotiazide Macleods è di 1 compressa da 160 mg/12,5 mg al giorno. Se dopo 3-4 settimane di trattamento non si ottiene una riduzione adeguata della pressione arteriosa, si raccomanda di valutare la prosecuzione della terapia con una dose di 1 compressa da 160 mg/25 mg al giorno. Le compresse da 320 mg/12,5 mg vanno somministrate ai pazienti in cui non si ottiene un adeguato abbassamento della pressione arteriosa con le compresse da 160 mg/25 mg. Le compresse da 320 mg/25 mg vanno somministrate ai pazienti in cui non si ottiene un adeguato abbassamento della pressione arteriosa con le compresse da 320 mg/12,5 mg.

La dose massima giornaliera è di 320 mg/25 mg.

In assenza di effetto terapeutico dopo 8 settimane di trattamento, si dovrà valutare l'uso di un farmaco aggiuntivo o alternativo.

L'effetto antiipertensivo massimo viene raggiunto entro 2-4 settimane. Per alcuni pazienti potrebbero essere necessarie 4-8 settimane di trattamento.

Il medicinale Valsartan/idroclorotiazide Macleods può essere assunto indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere assunte con una piccola quantità d'acqua.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Poiché il medicinale contiene idroclorotiazide, è controindicato nei pazienti con anuria e deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Non ci sono dati sull'uso di valsartan nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Poiché il medicinale contiene idroclorotiazide, deve essere usato con cautela in questi pazienti. Poiché il medicinale contiene valsartan, è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

La dose di valsartan nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata di origine non biliare e senza colestasi non deve superare gli 80 mg.

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Pediatria.

Valsartan 320/idroclorotiazide 25 Macleods non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi

In caso di sovradosaggio può svilupparsi una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a depressione della coscienza, collasso vascolare e/o shock. Inoltre, il sovradosaggio di idroclorotiazide può causare segni e sintomi come nausea, sonnolenza, ipovolemia e squilibrio elettrolitico, associati ad aritmie cardiache e crampi muscolari. I segni più caratteristici del sovradosaggio includono tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, vertigini, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazioni della coscienza, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi e aumento dell'azotemia (principalmente dovuta a insufficienza renale).

Trattamento

In tutti i casi di sovradosaggio è necessario adottare misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dello stato del paziente e interventi per stabilizzare la funzione cardiovascolare.

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall'assunzione, dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la stabilizzazione della circolazione sanguigna è di primaria importanza.

Se l'assunzione del farmaco è avvenuta di recente, si deve indurre il vomito. Se è trascorso molto tempo dall'assunzione, si deve somministrare al paziente una quantità adeguata di carbone attivo.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve essere immediatamente ripristinato l'equilibrio idro-salino mediante somministrazione endovenosa di soluzione salina isotonica. Il valsartan non può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi a causa del suo legame con le proteine plasmatiche, ma l'emodialisi è efficace per l'eliminazione dell'idroclorotiazide dall'organismo.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici con farmaci e i risultati di laboratorio che si verificano più frequentemente con valsartan e idroclorotiazide rispetto al placebo, nonché le segnalazioni singole successive alla commercializzazione, sono riportati di seguito secondo la classe del sistema organo. Durante il trattamento con Valsartan 320/idroclorotiazide 25 Macleods possono verificarsi effetti indesiderati noti per ciascun componente somministrato singolarmente, ma non osservati negli studi clinici.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue, a partire dai più comuni: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), inclusi i singoli casi segnalati.

Tabella 1

Frequenza degli effetti indesiderati durante l’uso di valsartan/idroclorotiazide

Infezioni e infestazioni
Non comune:	infezioni virali, febbre.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune:	disidratazione.
Sconosciuto:	ipokaliemia, iponatriemia.
Disturbi del sistema nervoso
Comune:	cefalea, affaticamento, capogiro.
Non comune:	astenia, capogiro, insonnia, ansia, parestesia.
Raro:	depressione.
Sconosciuto:	sincope.
Disturbi visivi
Non comune:	visione offuscata.
Raro:	congiuntivite.
Disturbi dell'orecchio e del labirinto
Non comune:	otite media, acufene.
Disturbi cardiaci
Non comune:	palpitazioni, tachicardia.
Disturbi vascolari
Non comune:	edemi, ipotensione arteriosa, iperidrosi.
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Comune:	tosse, rinite, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.
Non comune:	bronchite, dispnea, sinusite, dolore faringo-laringeo, secchezza orale.
Molto raro:	epistassi.
Sconosciuto:	edema polmonare non cardiogeno.
Disturbi gastrointestinali
Comune:	diarrea.
Non comune:	dolore addominale, dispepsia, nausea, gastroenterite.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	dolore alla schiena, artralgia.
Non comune:	dolore agli arti, dolore toracico, dolore al collo, artrite, stiramenti e deformità, crampi muscolari, mialgia.
Disturbi del sistema urinario
Non comune:	minzione frequente, infezioni delle vie urinarie.
Molto raro:	alterazione della funzionalità renale.
Disturbi del sistema riproduttivo
Comune:	disfunzione erettile.
Disturbi generali
Non comune:	aumento dell'affaticamento.
Esami diagnostici
Sconosciuto:	aumento dell'acido urico nel plasma, aumento della bilirubina e della creatinina nel plasma, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azotemia, neutropenia.

La riduzione del livello di potassio nel siero superiore al 20% è stata osservata nel 3,7% dei pazienti trattati con il medicinale e nel 3,1% dei pazienti trattati con placebo.

L'aumento della creatinina e dell'azotemia è stato osservato rispettivamente nell'1,9% e nel 14,7% dei pazienti trattati con il medicinale e nello 0,4% e nel 6,3% rispettivamente dei pazienti trattati con placebo negli studi clinici controllati.

Durante gli studi clinici, nei pazienti con ipertensione sono stati osservati i seguenti eventi indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale in studio: ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, stiramento muscolare, congestione nasale, nasofaringite, dolore al collo, edema periferico, congestione sinusale.

Le reazioni descritte di seguito sono state associate alla monoterapia con valsartan ma non sono state osservate con l'associazione valsartan/idroclorotiazide.

In rari casi, la terapia con valsartan può essere associata alla riduzione dei livelli di emoglobina e di ematocrito. Negli studi clinici controllati, una riduzione significativa (> 20%) dell'emocrito e dei livelli di emoglobina è stata osservata rispettivamente nell'0,8% e nel 0,4% dei pazienti. Lo 0,1% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato una riduzione dell'emocrito o dei livelli di emoglobina.

La neutropenia è stata osservata nell'1,9% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1,6% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Negli studi clinici controllati, un aumento significativo dei livelli di creatinina, potassio e bilirubina totale nel siero è stato osservato rispettivamente nello 0,8%, nel 4,4% e nel 6% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1,6%, nel 6,4% e nel 12,9% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Nei pazienti trattati con valsartan, è stata osservata occasionalmente un'alterazione dei parametri di funzionalità epatica.

Non è necessario effettuare un monitoraggio specifico degli esami di laboratorio nei pazienti con ipertensione essenziale in trattamento con valsartan.

Le seguenti reazioni sono state osservate durante gli studi clinici in pazienti con ipertensione: dolore addominale superiore, ansia, artrite, dolore alla schiena, bronchite, bronchite acuta, dolore toracico, capogiri, dispepsia, dispnea, bocca secca, epistassi, impotenza, gastroenterite, cefalea, sudorazione aumentata, ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, crampi muscolari, stiramento muscolare, nausea, congestione nasale, sintomi congestizi dei seni paranasali, dolore al collo, edema, edema periferico, otite media, dolore agli arti, palpitazioni, dolore faringo-laringeo, poliuria, aumento della temperatura corporea, nasofaringite, sinusite, sonnolenza, tachicardia, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario, vertigini, infezioni virali, disturbi visivi. Non è noto se questi effetti siano correlati causalmente al trattamento.

Durante il periodo post-marketing sono state segnalate sincope e casi molto rari di angioedema, eruzioni cutanee, perdita di coscienza e altre reazioni di ipersensibilità, come insufficienza sierica e vasculite, nonché casi di disfunzione renale.

È stato segnalato dermatite bollosa, la cui frequenza è sconosciuta.

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di valsartan e idroclorotiazide somministrati singolarmente possono rappresentare potenziali effetti indesiderati anche con l'uso del medicinale Valsartan 320/idroclorotiazide 25 Macleods, anche se non osservati negli studi clinici o durante il periodo post-marketing.

Tabella 2

Frequenza delle reazioni avverse durante l'uso di valsartan

Apparato emolinfopoietico e sistema linfatico
Sconosciuta:	riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell'emocrito, trombocitopenia.
Sistema immunitario
Sconosciuta:	altre reazioni di ipersensibilità/reazioni allergiche, compresa la malattia da siero.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Sconosciuta:	aumento dei livelli di potassio nel plasma, iponatriemia.
Organi dell'udito e dell'equilibrio
Non comune:	capogiri vestibulari (vertigini).
Disturbi vascolari
Sconosciuta:	vasculite.
Disturbi gastrointestinali
Non comune:	dolore addominale, gastroenterite.
Disturbi epatobiliari
Sconosciuta:	aumento dei parametri di funzionalità epatica.
Pelle e tessuto sottocutaneo
Sconosciuta:	edema, angioedema, eruzioni cutanee, prurito, dermatite bollosa.
Apparato urinario
Sconosciuta:	insufficienza renale, insufficienza renale acuta.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	artralgia.
Disturbi del sistema nervoso
Non comune:	astenia, insonnia, capogiri.
Raro:	neuralgia.
Apparato riproduttivo
Non comune:	riduzione del desiderio sessuale.
Disturbi cardiaci
Molto raro:	aritmia cardiaca

È stato segnalato un caso di angioedema.

Reazioni osservate durante gli studi clinici in pazienti con ipertensione arteriosa, indipendentemente dalla loro relazione causale con il farmaco in studio: artralgia, astenia, dolore alla schiena, diarrea, capogiri, cefalea, insonnia, riduzione del libido, nausea, edema, faringite, rinite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni virali.

Reazioni avverse con l'uso di idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è stato ampiamente utilizzato per molti anni, spesso in dosi superiori rispetto a quelle contenute nel medicinale Valsartan 320/idroclorotiazide 25 Macleods. Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate in pazienti trattati con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide in monoterapia.

Tabella 3

Frequenza delle reazioni avverse con l'uso di idroclorotiazide

Alterazioni del sistema metabolico e della nutrizione
Molto frequente:	con dosi elevate – aumento dei livelli ematici di lipidi, ipokaliemia.
Frequente:	iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia.
Raro:	ipercalemia, iperglicemia, glicosuria e peggioramento del metabolismo nei pazienti con diabete mellito.
Molto raro:	alcalosi ipocloremica.
Alterazioni del sistema emolinfopoietico
Raro:	trombocitopenia, talvolta con porpora.
Molto raro:	agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.
Non noto:	anemia aplastica.
Alterazioni del sistema immunitario
Molto raro:	reazioni di ipersensibilità.
Disturbi psichici
Raro:	depressione, disturbi del sonno.
Disturbi del sistema nervoso
Raro:	cefalea, capogiri, parestesia.
Alterazioni della vista
Raro:	visione offuscata nelle prime settimane di trattamento.
Non noto:	effusione corioidea, glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Alterazioni cardiache
Raro:	aritmia.
Alterazioni vascolari
Frequente:	ipotensione ortostatica, che può essere accentuata dall'assunzione di alcol, anestetici o sedativi.
Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Molto raro:	sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza respiratoria, compresa polmonite ed edema polmonare.
Alterazioni gastrointestinali
Frequente:	perdita di appetito, nausea e vomito lievi.
Raro:	costipazione, sensazione di malessere gastrointestinale, diarrea.
Molto raro:	pancreatite.
Alterazioni del sistema epatobiliare
Raro:	colestasi intraepatica o ittero.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Frequente:	orticaria e altri tipi di eruzioni cutanee.
Raro:	foto-sensibilizzazione.
Molto raro:	vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione del lupus cutaneo.
Non noto:	eritema multiforme.
Alterazioni del sistema riproduttivo
Frequente:	impotenza.
Alterazioni del sistema urinario
Non noto:	insufficienza renale acuta, alterazioni renali.
Alterazioni generali
Non noto:	aumento della temperatura corporea, affaticamento.
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non noto:	crampi muscolari.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)
Non noto:	cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

90 compresse in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

10 compresse in blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Fase II, Lotti n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Mappale n. 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.