Valsartan 160/idroclorotiazide 12,5/amlodipina 5 Macleods

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Valsartan 160/idroclorotiazide 12,5/amlodipina 5 Macleods Valsartan 160/idroclorotiazide 12,5/amlodipina 10 Macleods

Composizione:

1 compressa da 160 mg/12,5 mg/5 mg contiene:

principi attivi: valsartan 160 mg; idroclorotiazide 12,5 mg; amlodipina besilato, calcolato come amlodipina 5 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento Instacoat Universal ICG-U-10346 White: ipromellosa, polietilenglicole, talco,

biossido di titanio (E 171);

1 compressa da 160 mg/12,5 mg/10 mg contiene:

principi attivi: valsartan 160 mg; idroclorotiazide 12,5 mg; amlodipina besilato, calcolato come amlodipina 10 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rilvestimento Instacoat Universal A05G10966 Yellow: ipromellosa, polietilenglicole, talco,

biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 160 mg/12,5 mg/5 mg – compresse biconvesse rivestite con film, di forma ovale, di colore bianco con incisione «T23» su un lato e lisce sull'altro lato;

compresse da 160 mg/12,5 mg/10 mg – compresse biconvesse rivestite con film, di forma ovale, di colore giallo pallido con incisione «C96» su un lato e lisce sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Antagonisti dell'angiotensina II, altre combinazioni. Valsartan, amlodipina e idroclorotiazide. Codice ATC C09D X01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il medicinale contiene tre agenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe dei bloccanti dei canali del calcio, il valsartan alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II e l'idroclorotiazide alla classe dei diuretici tiazidici. La combinazione di questi tre componenti determina un'azione antipertensiva reciprocamente complementare.

Amlodipina

L'amlodipina, componente del medicinale, inibisce l'ingresso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli cardiaci e nei muscoli lisci vascolari. Il meccanismo d'azione antipertensiva dell'amlodipina consiste in un effetto diretto di rilassamento dei muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.

Nella dose terapeutica, l'amlodipina induce vasodilatazione nei pazienti con ipertensione arteriosa, riducendo la pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine durante il trattamento prolungato.

Le concentrazioni plasmatiche corrispondono all'effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e normale funzionalità renale, l'amlodipina alle dosi terapeutiche riduce la resistenza dei vasi renali e aumenta la velocità di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale efficace, senza modificare la frazione di filtrazione o la proteinuria.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico e potente dei recettori dell'angiotensina II, attivo per via orale. Il valsartan agisce in modo selettivo sul sottotipo AT1 dei recettori, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II.

L'assunzione di valsartan nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo una singola dose orale, l'inizio dell'effetto ipotensivo si verifica entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo l'assunzione del medicinale. Con l'assunzione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa (a tutti i dosaggi) viene generalmente raggiunta entro 2–4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è principalmente rappresentato dai tubuli contorti distali del rene. È stato dimostrato che nello strato corticale del rene esistono recettori ad alta affinità che rappresentano il principale sito di legame per i diuretici tiazidici e per l'inibizione del trasporto di NaCl nei tubuli contorti distali. Il meccanismo d'azione dei tiazidici consiste nell'inibizione dei trasportatori Na+Cl–, probabilmente attraverso competizione per i siti di legame del Cl–, con conseguente effetto sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: aumenta direttamente l'escrezione di sodio e cloro in misura approssimativamente equivalente e indirettamente, grazie all'effetto diuresi, riduce il volume plasmatico, determinando un aumento dell'attività reninica plasmatica, della secrezione di aldosterone e dell'escrezione urinaria di potassio, nonché una riduzione del potassio nel siero.

Neoplasie cutanee non melanoma

I dati epidemiologici disponibili indicano una relazione dose-dipendente cumulativa tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di neoplasie cutanee non melanoma (NMCNM). Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (di cui 1.430.833 soggetti del gruppo di controllo) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (di cui 172.462 soggetti del gruppo di controllo). Un'elevata esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (≥50.000 mg) è risultata associata a un rapporto di rischio aggiustato (OR) di 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata osservata sia per il carcinoma basocellulare che per quello a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il cancro del labbro e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione, utilizzando una strategia di campionamento basata sul rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), che aumentava a un OR di 2,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25.000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose più alta (~100.000 mg).

Altre informazioni: doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Sono stati condotti due ampi studi randomizzati controllati, ONTARGET (studio sull'effetto del telmisartan da solo e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento per gli Affari dei Veterani), per valutare l'uso concomitante di un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto clinicamente significativo favorevole sulla funzionalità renale e/o cardiovascolare e sul tasso di mortalità; al contrario, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. A causa delle analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inoltre, è stato condotto lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto dell'aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2, con endpoint cardiovascolari e renali), volto a valutare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard (inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II) in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. Gli eventi fatali per malattia cardiovascolare e ictus sono risultati più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzionalità renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide mostrano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale del medicinale a volontari adulti sani, le concentrazioni massime plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state raggiunte rispettivamente entro 6–8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l'estensione dell'assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide con il medicinale sono simili a quelle osservate quando i componenti sono somministrati singolarmente.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di amlodipina in dosi terapeutiche, la concentrazione massima nel plasma è stata raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta varia dal 64 al 80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Gli studi in vitro sull'amlodipina hanno mostrato che circa il 97,5% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biometabolismo. L'amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi.

Eliminazione. L'amlodipina viene eliminata dal plasma in due fasi, con un'emivita terminale di circa 30–50 ore. Lo stato stazionario nel plasma viene raggiunto dopo 7–8 giorni di somministrazione regolare. Il 10% dell'amlodipina iniziale e il 60% dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di valsartan, le concentrazioni massime sono raggiunte entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione (definita come AUC) al valsartan di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50%, anche se circa 8 ore dopo l'assunzione, la concentrazione di valsartan è simile nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non si accompagna a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando una distribuzione non estesa. Il valsartan si lega fortemente alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all'albumina.

Biometabolismo. Il valsartan non subisce un'ampia trasformazione, poiché solo circa il 20% della dose viene eliminato come metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma in basse concentrazioni (meno del 10% dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan viene eliminato principalmente con le feci (circa l'83% della dose) e con le urine (circa il 13% della dose), principalmente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). L'emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale avviene rapidamente (Tmax circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. Non si osservano variazioni della cinetica dell'idroclorotiazide con l'assunzione ripetuta e la cumulazione è minima con l'assunzione una volta al giorno. L'assunzione contemporanea con cibo può determinare sia un aumento che una riduzione della biodisponibilità sistemica rispetto all'assunzione a digiuno. L'entità di questi effetti è modesta e clinicamente irrilevante. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 60–80% dopo somministrazione orale.

Distribuzione. Il volume apparente di distribuzione è di 4–8 l/kg. L'idroclorotiazide circolante si lega alle proteine plasmatiche (40–70%), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi a livelli 1,8 volte superiori a quelli nel plasma.

Biometabolismo. L'idroclorotiazide viene eliminato in forma invariata.

Eliminazione. Oltre il 95% della dose assorbita viene eliminato in forma invariata con le urine. Il clearance renale comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. L'emivita è di 6–15 ore.

Gruppi specifici di pazienti

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax dell'amlodipina è simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, il clearance dell'amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell'area sotto la curva (AUC) e dell'emivita. L'AUC sistemica media del valsartan è del 70% più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, la dose deve essere aumentata con cautela in questi pazienti.

L'esposizione sistemica al valsartan è leggermente più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, ma questa differenza non ha rilevanza clinica.

Dati limitati indicano che il clearance sistemico dell'idroclorotiazide è ridotto sia nei volontari sani anziani che nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto ai volontari più giovani.

Poiché i tre componenti del medicinale sono ugualmente ben tollerati nei pazienti giovani e anziani, si raccomanda il normale regime posologico.

Compromissione renale

La compromissione renale non influenza in modo significativo la farmacocinetica dell'amlodipina. Come previsto, per un farmaco il cui clearance renale rappresenta solo il 30% del clearance plasmatico totale, non è stata osservata una correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Pertanto, i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata possono assumere il medicinale alla dose iniziale abituale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l'esposizione (definita come AUC) al valsartan è doppia rispetto ai volontari adulti (raggruppati per età, sesso e peso corporeo). Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattia epatica.

La combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata testata per genotossicità e cancerogenicità, poiché non sono state osservate interazioni tra questi farmaci, disponibili sul mercato da lungo tempo. Tuttavia, amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono stati testati singolarmente per genotossicità e cancerogenicità, con risultati negativi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti con pressione arteriosa adeguatamente controllata mediante la combinazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, somministrati come tre farmaci separati o come due farmaci, uno dei quali è una formulazione combinata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive, ad altri sulfonamidi, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti.

• Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere "Uso durante la gravidanza o l'allattamento").

• Alterazioni della funzione epatica, cirrosi biliare o colestasi.

• Gravi alterazioni della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min/1,73 m²), anuria e pazienti in dialisi.

• Associazione concomitante del medicinale con prodotti contenenti aliskiren in pazienti
  con diabete mellito o con alterazioni della funzione renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

• Ipopotassiemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.

• Ipotensione grave.

• Shock (incluso lo shock cardiogeno).

• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).

• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali. Nella tabella 1 è riportata soltanto l'informazione relativa alle interazioni con altri farmaci nota per ciascuna singola sostanza attiva.

Tuttavia, è importante considerare che il medicinale può potenziare l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Tabella 1

L'associazione contemporanea non è raccomandata
Componenti del medicinale	Medicinali e sostanze con cui si verificano interazioni	Effetto dell'interazione
Valsartan e idroclorotiazide	Litio	Sono stati segnalati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e tossicità durante l'uso concomitante di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, incluso il valsartan, o di tiazidici come l'idroclorotiazide. Poiché l'idroclorotiazide riduce la clearance renale del litio, il rischio di tossicità da litio potrebbe aumentare con l'uso del medicinale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero durante il trattamento concomitante.
Valsartan	Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri agenti che possono aumentare i livelli di potassio	Se necessario l'uso concomitante di un medicinale che influisce sui livelli di potassio con il valsartan, si raccomanda di effettuare frequenti controlli del livello di potassio nel plasma.
Amlodipina	Pompelmo o succo di pompelmo	L'uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandato, poiché la biodisponibilità può aumentare in alcuni pazienti, portando a un effetto potenziato di riduzione della pressione arteriosa.
L'associazione contemporanea richiede cautela
Componenti del medicinale	Medicinali e sostanze con cui si verificano interazioni	Effetto dell'interazione
Amlodipina	Inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir)	Studi condotti su pazienti anziani hanno dimostrato che il diltiazem inibisce il metabolismo dell'amlodipina, probabilmente tramite CYP3A4 (la concentrazione plasmatica aumenta di circa il 50% e l'effetto dell'amlodipina si intensifica). Non si può escludere che inibitori più potenti del CYP3A4 (come chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir) possano aumentare la concentrazione plasmatica di amlodipina in modo più marcato rispetto al diltiazem. L'uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. Le manifestazioni cliniche di tali cambiamenti farmacocinetici possono essere più evidenti nei pazienti anziani. Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.
	Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti [come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone], rifampicina, erba di San Giovanni)	Non sono disponibili dati sull'effetto degli induttori del CYP3A4 sull'amlodipina. L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Si raccomanda un monitoraggio clinico con eventuale aggiustamento della dose di amlodipina durante e dopo la sospensione del trattamento con l'induttore. L'amlodipina deve essere usata con cautela insieme agli induttori del CYP3A4.
	Simvastatina	L'uso concomitante di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina determina un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto all'uso della sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.
	Dantrolene (infusioni)	In animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare a causa di iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipina, nei pazienti sensibili all'ipertermia maligna e durante il trattamento delle ipertermie maligne.
	Tacrolimus	Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato contemporaneamente all'amlodipina. Per evitare la tossicità da tacrolimus, l'uso di amlodipina in pazienti in trattamento con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, l'aggiustamento della dose.
Valsartan e idroclorotiazide	Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/giorno) e FANS non selettivi	I FANS possono ridurre l'effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell'angiotensina II che dell'idroclorotiazide quando usati contemporaneamente. Inoltre, l'uso concomitante del medicinale e dei FANS può portare a un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento e un'adeguata idratazione del paziente.
Valsartan	Inibitori dei trasportatori di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o trasportatori di efflusso (ritonavir)	Studi in vitro su tessuto epatico umano hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L'uso concomitante di inibitori dei trasportatori di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o di efflusso (ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan.
Idroclorotiazide	Alcol, barbiturici o farmaci narcotici	L'uso concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che abbassano ulteriormente la pressione arteriosa (ad esempio agenti che riducono l'attività simpatica del sistema nervoso centrale o vasodilatatori diretti) può potenziare l'ipotensione ortostatica.
	Amantadina	I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.
	Anticolinergici e altri medicinali che influenzano la motilità gastrica	I farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici, probabilmente a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Viceversa, si ritiene che sostanze procinetiche come la cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.
	Antidiabetici (ad esempio insulina e ipoglicemizzanti orali) Metformina	I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario riassestare la dose di insulina e degli ipoglicemizzanti orali. La metformina deve essere usata con cautela, poiché esiste il rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale associata all'uso di idroclorotiazide.
	Beta-bloccanti e diazossido	L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con beta-bloccanti può potenziare il rischio di iperglicemia. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.
	Carbamazepina	Nei pazienti che assumono idroclorotiazide contemporaneamente alla carbamazepina può svilupparsi iponatriemia. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di reazioni iponatriemiche e monitorati attentamente.
	Ciclosporina	Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gotta.
	Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)	I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.
	Glicosidi cardiaci (digitalici)	L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotta dai tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati che favoriscono lo sviluppo di aritmie cardiache indotte dalla digitale.
	Mezzi di contrasto contenenti iodio	In caso di disidratazione indotta dal diuretico, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di agenti iodati. Prima dell'uso si raccomanda una reidratazione.
	Resine a scambio ionico	L'assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è ridotto da colestiramina o colestipolo. Ciò può portare a effetti subterapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, se la dose di idroclorotiazide viene somministrata almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo le resine, l'interazione può essere minimizzata.
	Medicinali che influenzano i livelli di potassio (diuretici potassurici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, anfotericina, carbinoxolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico) e antiaritmici	L'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide può essere potenziato da diuretici potassurici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbinoxolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico e antiaritmici. Se tali medicinali vengono somministrati con la combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel plasma.
	Medicinali che influenzano i livelli di sodio	L'effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato da antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. È necessaria cautela con l'uso prolungato di questi medicinali.
	Medicinali che possono indurre torsione di punta (torsades de pointes)	Data la possibilità di ipokaliemia, l'idroclorotiazide deve essere usata con cautela con medicinali che possono indurre torsades de pointes, in particolare antiaritmici di classe Ia e III, e alcuni antipsicotici.
	Medicinali usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)	Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei medicinali uricosurici, poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.
	Methyldopa	Sono state segnalate singole casi di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e methyldopa.
	Relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)	I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, potenziano l'effetto dei derivati della curara.
	Altri antipertensivi	I tiazidici potenziano l'effetto antipertensivo di altri antipertensivi (come guanetidina, methyldopa, beta-bloccanti, vasodilatatori, bloccanti dei canali del calcio, inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II e inibitori diretti della renina).
	Amine pressorie (ad esempio noradrenalina, adrenalina)	L'idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine pressorie come la noradrenalina. L'importanza clinica di questo effetto è incerta e insufficiente per giustificarne l'interruzione d'uso.
	Vitamina D e sali di calcio	L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può potenziare l'aumento del calcio sierico. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può portare a ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio iperparatiroidismo, neoplasie maligne o condizioni mediate dalla vitamina D) a causa dell'aumentata riassorbimento tubulare del calcio.

Blocco duplice del SRAA con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, inibitori dell'ACE o aliskiren

Dati clinici hanno dimostrato che il blocco duplice del SRAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un aumentato rischio di reazioni avverse, quali ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un agente che agisce sul SRAA.

Caratteristiche di impiego.

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'amlodipina nell'ipertensione arteriosa grave.

Pazienti con deficit di sodio e disidratazione

È stata osservata ipotensione arteriosa, compresa l'ipotensione ortostatica, nell'1,7% dei pazienti trattati con la dose massima del farmaco (10 mg/320 mg/25 mg), rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), lo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e lo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg), in uno studio controllato su pazienti con ipertensione moderata o grave non complicata.

Nei pazienti con deficit di sale e/o disidratazione, in trattamento con diuretici a dosi elevate, può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio del trattamento con il farmaco. Si raccomanda di correggere tale condizione prima dell'assunzione del farmaco oppure di monitorare attentamente il paziente all'inizio del trattamento.

In caso di ipotensione arteriosa marcata durante il trattamento con il farmaco, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Il trattamento può essere ripreso dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Variazioni dei livelli sierici di elettroliti

Valsartan/amlodipina/idroclorotiazide

In uno studio controllato sul farmaco, l'effetto antagonista del valsartan 320 mg e dell'idroclorotiazide 25 mg sui livelli sierici di potassio si bilancia approssimativamente in molti pazienti. In altri pazienti, uno dei due effetti può essere predominante.

È necessario effettuare controlli periodici dei livelli sierici di elettroliti per identificare eventuali squilibri elettrolitici.

Controlli periodici dei livelli di elettroliti e potassio nel siero devono essere effettuati a intervalli appropriati per prevenire possibili squilibri elettrolitici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come disfunzione renale, trattamento con altri farmaci e squilibrio elettrolitico anamnestico.

Valsartan

L'uso concomitante con integratori contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Idroclorotiazide

È stato riportato lo sviluppo di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide.

Il trattamento con il farmaco deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia concomitante. I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un'ipokaliemia preesistente. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con condizioni che comportano perdita di potassio, ad esempio nefropatia perditrice di sale e disfunzione renale prerenale (cardiogenica). Se si sviluppa ipokaliemia durante la terapia con idroclorotiazide, l'uso del farmaco deve essere sospeso fino a una stabile correzione dell'equilibrio del potassio.

Il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipoclorémica o all'aggravamento di un'iponatriemia preesistente. Si osserva iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'iponatriemia preesistente. In caso di iponatriemia grave o rapida durante il trattamento con il farmaco, l'uso del farmaco deve essere interrotto fino alla normalizzazione della natriemia. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici riducono l'escrezione di calcio, il che può portare a ipercalcemia.

Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dei livelli di elettroliti, specialmente potassio, sodio e magnesio.

Disfunzione renale

I diuretici tiazidici possono accelerare l'azotemia nei pazienti con malattia renale cronica.

Durante il trattamento con il farmaco si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico nel siero nei pazienti con disfunzione renale.
Il farmaco è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale, anuria o in dialisi.

Non è necessario modificare la dose del farmaco nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (FGC ≥30 ml/min/1,73 m²).

Stenosi dell'arteria renale

Il farmaco deve essere usato con cautela nel trattamento dell'ipertensione nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi renale, poiché i livelli sierici di urea e creatinina possono aumentare.

Trapianto renale

Attualmente non ci sono informazioni sulla sicurezza dell'uso del farmaco nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica

Il valsartan viene principalmente escreto in forma inalterata con la bile. L'emivita dell'amlodipina è prolungata e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) è più elevata nei pazienti con disfunzione epatica; non sono disponibili raccomandazioni posologiche. Per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Per questo motivo, il farmaco non è indicato per questo gruppo di pazienti.

Angioedema.

È stato osservato angioedema, incluso edema della laringe e della glottide, che può causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua nei pazienti che assumevano valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema durante l'assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto in caso di angioedema; la ripresa dell'uso non è raccomandata.

Angioedema intestinale

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti che assumevano antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inclusi il valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi scompaiono dopo l'interruzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, il valsartan deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche/stato post-infarto miocardico

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), in pazienti con elevata sensibilità possono verificarsi alterazioni della funzione renale. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del RAAS, il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può causare oliguria e/o progressiva azotemia (raramente) con insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Risultati simili sono stati riportati con il valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere una valutazione della funzione renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo sull'amlodipina (PRAISE-2) in pazienti con insufficienza cardiaca di origine non ischemica classe III-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), durante il trattamento con amlodipina si è osservata una maggiore incidenza di edema polmonare, nonostante una differenza minima nell'insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di esito fatale.

Si raccomanda di prescrivere il farmaco con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche, specialmente alla dose massima del farmaco – 10 mg/320 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale

Come con altri vasodilatatori, il farmaco deve essere prescritto con particolare cautela ai pazienti con stenosi delle valvole aortica e mitrale di grado lieve.

Gravidanza

Il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA-II) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con ARA-II è necessaria, ai pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia alternativa con farmaci antipertensivi con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza, il trattamento con ARA-II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l'antagonista dell'angiotensina II valsartan, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato. Pertanto, il farmaco Valsartan 160/idroclorotiazide 12,5/amlodipina 10 Macleods non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Lupus eritematoso sistemico

Sono stati riportati casi in cui i diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono aggravare o attivare il decorso del lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero. Potrebbe rendersi necessaria la correzione della dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito.

Poiché il farmaco contiene idroclorotiazide, è controindicato nell'iperuricemia sistemica. L'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico a causa della riduzione del suo clearance e può causare un peggioramento dell'iperuricemia e attacchi acuti di gotta in pazienti sensibili.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento periodico e lieve dei livelli sierici di calcio in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. L'uso del farmaco deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. Durante il trattamento con tiazidici, i livelli sierici di calcio devono essere controllati periodicamente. Un'ipercalcemia marcata può indicare un iperparatiroidismo occulto. L'uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzione della paratiroide.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità durante l'uso di diuretici tiazidici. Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante l'assunzione del farmaco, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dalla luce solare o dai raggi UV artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L'uso di idroclorotiazide, un sulfonamide, è stato associato a reazioni allergiche che hanno portato a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente nelle prime ore o nella prima settimana di trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista.

In primo luogo, è necessario interrompere immediatamente l'uso di idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si deve considerare la necessità di un trattamento farmacologico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso possono essere reazioni allergiche a sulfonamidi o penicilline in anamnesi. (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Generalità

Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti che hanno manifestato ipersensibilità ad altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili nei pazienti con allergia o asma.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Si raccomanda di prescrivere il farmaco con cautela, controllando frequentemente la pressione arteriosa, ai pazienti anziani, specialmente alla dose massima del farmaco – 10 mg/320 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo sono limitati.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione e può causare un aumento di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Per questo motivo, il duplice blocco del RAAS mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

Se il duplice blocco è necessario, deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica e con monitoraggio costante della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un rischio aumentato di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) in relazione alla dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP. A tali pazienti si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Sono possibili misure preventive per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l'esposizione ai raggi solari e ultravioletti e, quando esposti alla luce solare, utilizzare adeguate protezioni. Lesioni cutanee sospette devono essere immediatamente esaminate, inclusi esami istologici delle biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti con storia di CNMP.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere prescritta ai pazienti che hanno precedentemente sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Amlodipina

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza dell'amlodipina durante la gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva con dosi elevate. L'uso durante la gravidanza è raccomandato solo se non è disponibile un farmaco alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Valsartan

Il farmaco è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, il suo uso deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

Idroclorotiazide

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I dati ottenuti negli studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide suggerisce che il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza possa alterare la perfusione feto-placentare e causare reazioni fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia, e può essere associato ad altri effetti indesiderati osservati negli adulti.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non ci sono esperienze sull'uso del farmaco in donne in gravidanza. I dati disponibili sui componenti del farmaco suggeriscono che il suo uso è controindicato.

Allattamento

L'amlodipina passa nel latte materno. La frazione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, massimo 15%. L'effetto dell'amlodipina sul neonato è sconosciuto. Non ci sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. L'idroclorotiazide è presente nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici a dosi elevate, che causano un forte diuresi, possono interferire con la produzione di latte materno.

L'uso del farmaco è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici sul farmaco riguardo alla fertilità.

Valsartan

Il valsartan non ha avuto effetti dannosi sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto con dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (i calcoli prevedono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti che assumevano bloccanti dei canali del calcio sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili nelle teste degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti riguardo al potenziale effetto dell'amlodipina sulla fertilità. In uno studio su ratti è stato osservato un effetto negativo sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Nei pazienti che assumono il farmaco può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione, pertanto devono tenerne conto durante la guida e l'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipina può avere un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Se i pazienti avvertono vertigini, cefalea, affaticamento o nausea durante l'assunzione di amlodipina, la loro reazione può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Modalità di somministrazione

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere, accompagnate da acqua, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino.

Posologia

La dose raccomandata del medicinale è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino.

Prima di passare all’assunzione del medicinale, lo stato del paziente deve essere controllato con dosi stabili di farmaci in monoterapia, che devono essere assunti contemporaneamente. La dose del medicinale deve dipendere dalle dosi dei singoli componenti della combinazione che vengono assunti al momento del cambio di terapia.

La dose massima raccomandata del medicinale è di 10 mg/320 mg/25 mg.

Gruppi di pazienti specifici

Alterazione della funzionalità renale

Poiché il medicinale contiene idroclorotiazide, è controindicato nei pazienti con anuria e gravi alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min/1,73 m²).

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata.

Alterazione della funzionalità epatica

Poiché il medicinale contiene valsartan, è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata non associate a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg; pertanto, il medicinale non è indicato per questo gruppo di pazienti. Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per l’amlodipina nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata. Quando si passa alla terapia con questo medicinale in pazienti ipertesi con alterazioni della funzionalità epatica, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipina.

Scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronarie

L’esperienza nell’uso del medicinale, specialmente alle dosi massime, nei pazienti con scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronarie è limitata. Si raccomanda di utilizzare il medicinale con cautela in questi pazienti, in particolare la dose massima del medicinale 10 mg/320 mg/25 mg.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Si raccomanda di prescrivere il medicinale con cautela ai pazienti anziani, controllando frequentemente la pressione arteriosa, in particolare la dose massima del medicinale 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull’uso del medicinale in questo gruppo sono limitati. Quando si passa alla terapia con questo medicinale in pazienti anziani, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipina.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso del medicinale nella popolazione pediatrica (pazienti di età inferiore a 18 anni) per l’indicazione ipertensione arteriosa.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia d’età.

Sovradosaggio.

Sintomi

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con questo medicinale. Il sintomo principale del sovradosaggio può essere una marcata ipotensione arteriosa con vertigini. Il sovradosaggio di amlodipina può causare una marcata vasodilatazione periferica e possibilmente una tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, inclusi casi di shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e può richiedere ventilazione meccanica. Tra i fattori predisponenti allo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per il sostegno della perfusione e della gittata cardiaca.

Trattamento

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa in caso di sovradosaggio richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, mantenimento degli arti inferiori in posizione sollevata, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. Farmaci vasocostrittori possono essere appropriati per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni al loro utilizzo. L’infusione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace nel contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipina

Se è trascorso poco tempo dall’assunzione del farmaco, si deve considerare l’induzione del vomito o il lavaggio gastrico. Nei volontari sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o 2 ore dopo l’assunzione di amlodipina ha ridotto in modo significativo l’assorbimento di amlodipina.

È improbabile che l’amlodipina venga eliminata con l’emodialisi.

Valsartan

È improbabile che il valsartan venga eliminato con l’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è accompagnato da carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovute a un’eccessiva diuresi. I sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento di aritmie, specialmente in caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o alcuni farmaci antiaritmici.

Non è stato stabilito il grado di eliminazione dell’idroclorotiazide durante l’emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza dell'assunzione del medicinale, riportato di seguito, si basa sugli studi clinici del medicinale e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti: amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza dell'assunzione del medicinale è stata valutata alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato di breve durata (8 settimane) su 2271 pazienti, di cui 582 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina e idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati erano generalmente lievi e transitori e solo raramente richiedevano l'interruzione della terapia. In questo studio clinico controllato attivo, le cause più comuni di interruzione della terapia con il medicinale sono state capogiri e ipotensione (0,7%).

In uno studio clinico controllato della durata di 8 settimane non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati significativi o inattesi con la terapia tripla, rispetto agli effetti noti delle monoterapie o delle terapie doppie con i singoli componenti del medicinale.

In uno studio clinico controllato della durata di 8 settimane, le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate con l'assunzione del medicinale sono state lievi e corrispondevano al meccanismo d'azione farmacologico dei singoli agenti utilizzati in monoterapia. La presenza di valsartan nella combinazione tripla attenua l'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 2 per classi di sistemi e organi (MedDRA) e frequenza sono presentati relativamente al medicinale (amlodipina/valsartan/idroclorotiazide) e separatamente per amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Molto comune: ≥1/10; comune: da ≥1/100 a <1/10; non comune: da ≥1/1000 a <1/100; raro: da ≥1/10000 a <1/1 000; molto raro: <1/10000; non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Classi di sistemi e organi (MedDRA)	Reazioni avverse	Frequenza
		Valsartan 160/idroclorotiazide 12,5/amlodipina 10 Macleods	Amlodipina	Valsartan	Idroclorotiazide
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Carcinoma della pelle non melanoma (carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose)	--	--	--	Sconosciuta
Alterazioni del sistema emolinfopoietico	Agranulocitosi, insufficienza del midollo osseo	--	--	--	Molto raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito	--	--	Sconosciuta	--
	Anemia emolitica	--	--	--	Molto raro
	Leucopenia	--	Molto raro	--	Molto raro
	Neutropenia	--	--	Sconosciuta	--
	Trombocitopenia, talvolta con porpora	--	Molto raro	Sconosciuta	Raro
	Anemia aplastica	--	--	--	Sconosciuta
Alterazioni del sistema immunitario	Ipersensibilità	--	Molto raro	Sconosciuta	Molto raro
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia	Non comune	--	--	--
	Ipercalcemia	Non comune	--	--	Raro
	Iperglicemia	--	Molto raro	--	Raro
	Iperlipidemia	Non comune	--	--	--
	Iperuricemia	Non comune	--	--	Comune
	Alcalosi ipercloremica	--	--	--	Molto raro
	Ipopotassiemia	Comune	--	--	Molto comune
	Ipermagnesiemia	--	--	--	Comune
	Iponatriemia	Non comune	--	--	Comune
	Peggioramento dei segni metabolici del diabete	--	--	--	Raro
Alterazioni psichiatriche	Depressione	--	Non comune	--	Raro
	Insonnia/disturbi del sonno	Non comune	Non comune	--	Raro
	Alterazioni dell'umore	--	Non comune	--
	Apatia	--	Raro	--	--
Alterazioni del sistema nervoso	Alterazioni della coordinazione	Non comune	--	--	--
	Vertigini	Comune	Comune	--	Raro
	Vertigini posturali, vertigini da sforzo	Non comune	--	--	--
	Disgeusia	Non comune	Non comune	--	--
	Sindrome extrapiramidale	--	Sconosciuta	--	--
	Cefalea	Comune	Comune	--	Raro
	Ipotensione	--	Molto raro	--	--
	Letargia	Non comune	--	--	--
	Parastesia	Non comune	Non comune	--	Raro
	Neuropatia periferica, neuropatia	Non comune	Molto raro	--	--
	Sonnolenza	Non comune	Comune	--	--
	Sincope	Non comune	Non comune	--	--
	Tremore	--	Non comune	--	--
	Ipoestesia	--	Non comune	--	--
Alterazioni dell'occhio	Alterazioni della vista	Non comune	Non comune	--	Raro
	Disturbi visivi	--	Non comune	--	--
	Glaucoma acuto ad angolo chiuso	--	--	--	Sconosciuto
	Effusione corioideale	--	--	--	Sconosciuto
Alterazioni dell'orecchio e del labirinto	Acufene	--	Non comune	--	--
	Vertigine	Non comune	--	Non comune	--
Alterazioni cardiache	Palpitazioni	--	Comune	--	--
	Tachicardia	Non comune	--	--	--
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)	--	Molto raro	--	Raro
	Infarto del miocardio	--	Molto raro	--	--
Alterazioni del sistema vascolare	Flush	--	Comune	--	--
	Ipotensione arteriosa	Comune	Non comune	--	--
	Ipotensione ortostatica	Non comune	--	--	Comune
	Flebite, tromboflebite	Non comune	--	--	--
	Vasculite	--	Molto raro	Sconosciuta	--
Alterazioni del tratto respiratorio, dell'organo del mediastino e della gabbia toracica	Tosse	Non comune	Molto raro	Non comune
	Dispnea	Non comune	Non comune	--	--
	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza respiratoria, edema polmonare, pneumonite	--	--	--	Molto raro
	Rinite	--	Non comune	--	--
	Fastidio alla gola	Non comune	--	--	--
Alterazioni del tratto gastrointestinale	Disagio addominale, dolore nell'area superiore dell'addome	Non comune	Comune	Non comune	Raro
	Alito cattivo	Non comune	--	--	--
	Alterazione della frequenza della defecazione	--	Non comune	--	--
	Stitichezza	--	--	--	Raro
	Diminuzione dell'appetito	--	--	--	Comune
	Diarea	Non comune	Non comune	--	Raro
	Secchezza della bocca	Non comune	Non comune	--	--
	Dispepsia	Comune	Non comune	--	--
	Gastrite	--	Molto raro	--	--
	Iperplasia gengivale	--	Molto raro	--	--
	Nausea	Non comune	Comune	--	Comune
	Pancreatite	--	Molto raro	--	Molto raro
	Vomito	Non comune	Non comune	--	Comune
	Angioedema intestinale	--	--	Molto raro	--
Alterazioni epatiche	Aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumento dei livelli di bilirubina nel siero	--	Molto raro*	Sconosciuto	--
e delle vie biliari	Epatite	--	Molto raro	--	--
	Colestasi intraepatica, ittero	--	Molto raro	--	Raro
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia	--	Non comune	--	--
	Angioedema	--	Molto raro	Sconosciuto	--
	Dermatite bollosa	--	--	Sconosciuto	--
	Reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione della forma cutanea di lupus eritematoso	--	--	--	Molto raro
	Eritema multiforme	--	Molto raro	--	Sconosciuto
	Esantema	--	Non comune	--	--
	Iperidrosi	Non comune	Non comune	--	--
	Reazioni da fotosensibilità	--	Molto raro	--	Raro
	Prurito	Non comune	Non comune	Sconosciuto	--
	Porpora	--	Non comune	--	Raro
	Eruzioni cutanee	--	Non comune	Sconosciuto	Comune
	Alterazione del colore della pelle	--	Non comune	--	--
	Orticaria	--	Molto raro	--	Comune
	Vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica	--	Sconosciuto	--	Molto raro
	Dermatite esfoliativa	--	Molto raro	--	--
	Sindrome di Stevens-Johnson	--	Molto raro	--	--
	Edema di Quincke	--	Molto raro	--	--
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	--	Non comune	--	--
	Dolore alla schiena	Non comune	Non comune	--	--
	Gonfiore delle articolazioni	Non comune	--	--	--
	Crampi muscolari	Non comune	Non comune	--	Sconosciuto
	Debolezza muscolare	Non comune	--	--	--
	Mialgia	Non comune	Non comune	Sconosciuto	--
	Dolore agli arti	Non comune	--	--	--
	Gonfiore alla caviglia	--	Comune	--	--
Alterazioni renali e del sistema urinario	Aumento dei livelli di creatinina nel siero	Non comune	--	Sconosciuto	--
	Alterazioni della minzione		Non comune
	Nicturia	--	Non comune	--	--
	Polachiuria	Comune	Non comune	--	--
	Disfunzione renale	--	--	--	Sconosciuto
	Insufficienza renale acuta	Non comune	--	--	Sconosciuto
	Insufficienza renale e alterazioni della funzione renale	--	--	Sconosciuto	Raro
Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Impotenza	Non comune	Non comune	--	Comune
	Ginecomastia	--	Non comune	--	--
Alterazioni generali e condizioni in sede di somministrazione	Abasia, alterazione della deambulazione	Non comune	--	--	--
	Astenia	Non comune	Non comune	--	Sconosciuto
	Disagio, malessere	Non comune	Non comune	--	--
	Debolezza	Comune	Comune	Non comune	--
	Dolore toracico non cardiaco	Non comune	Non comune	--	--
	Edemi	Comune	Comune	--	--
	Febbre	--	--	--	Sconosciuto
	Dolore	--	Non comune	--	--
Esami diagnostici	Aumento dei livelli di lipidi		--		Molto comune
	Aumento dei livelli di azoto ureico	Non comune	--	--	--
	Aumento dei livelli di acido urico nel sangue	Non comune	--	--	--
	Glucosuria				Raro
	Diminuzione dei livelli di potassio nel sangue	Non comune	--	--	--
	Aumento dei livelli di potassio nel sangue	--	--	Sconosciuto	--
	Aumento del peso corporeo	Non comune	Non comune	--	--
	Diminuzione del peso corporeo	--	Non comune	--	--

*Più associato con colestasi.

Carcinoma della pelle non melanoma: sulla base dei dati epidemiologici disponibili, esiste una relazione cumulativa "dose-risposta" tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma della pelle non melanoma (NMSC).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 1, 3 o 9 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Macleods Pharmaceuticals Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Village Thedda, PO Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.