Valsartán 160/hidroclorotiazida 12,5/amlodipino 5 Macleods
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INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO
Valsartán 160/hidroclorotiazida 12,5/amlodipino 5 Macleods
Valsartán 160/hidroclorotiazida 12,5/amlodipino 10 Macleods
Composición:
1 comprimido de 160 mg/12,5 mg/5 mg contiene:
Principios activos: valsartán 160 mg; hidroclorotiazida 12,5 mg; amlodipino besilato equivalente a amlodipino 5 mg;
Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;
Recubrimiento Instacoat Universal ICG-U-10346 White: hipromelosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171);
1 comprimido de 160 mg/12,5 mg/10 mg contiene:
Principios activos: valsartán 160 mg; hidroclorotiazida 12,5 mg; amlodipino besilato equivalente a amlodipino 10 mg;
Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;
Recubrimiento Instacoat Universal A05G10966 Yellow: hipromelosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físico-químicas principales:
Comprimidos de 160 mg/12,5 mg/5 mg: comprimidos biconvexos, recubiertos con película, de forma ovalada, de color blanco, con la inscripción «T23» grabada en un lado y liso en el otro;
Comprimidos de 160 mg/12,5 mg/10 mg: comprimidos biconvexos, recubiertos con película, de forma ovalada, de color amarillo pálido, con la inscripción «C96» grabada en un lado y liso en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de la angiotensina II, otras combinaciones. Valsartán, amlodipino e hidroclorotiazida. Código ATC C09DX01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
El medicamento contiene tres agentes antihipertensivos con mecanismos complementarios de control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino, que pertenece a la clase de antagonistas del calcio; valsartán, que pertenece a la clase de antagonistas del angiotensina II; e hidroclorotiazida, que pertenece a la clase de diuréticos tiazídicos. La combinación de estos tres componentes presenta una acción antihipertensiva complementaria.
Amlodipino
El amlodipino, componente del medicamento, inhibe la entrada transmembrana de iones de calcio en el músculo cardíaco y en el músculo liso vascular. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se produce mediante un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, provocando una disminución de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial.
En dosis terapéuticas, el amlodipino produce vasodilatación en pacientes con hipertensión arterial, lo que conduce a una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Esta reducción de la presión arterial no se acompaña de cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles plasmáticos de catecolaminas tras el uso prolongado.
Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como en pacientes de edad avanzada.
En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, el amlodipino en dosis terapéuticas reduce la resistencia de los vasos renales, aumenta la velocidad de filtración glomerular y el flujo plasmático renal efectivo, sin alterar la fracción de filtración ni la proteinuria.
Valsartán
El valsartán es un antagonista oral, potente y específico de los receptores de angiotensina II. Actúa selectivamente sobre el subtipo AT1 de receptores, responsables de los efectos conocidos de la angiotensina II.
La administración de valsartán en pacientes con hipertensión arterial favorece la reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia del pulso.
En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única, el inicio del efecto hipotensor se produce dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre las 4 y 6 horas. El efecto antihipertensivo dura 24 horas tras la administración del medicamento. Tras la administración repetida, la reducción máxima de la presión arterial (en todos los regímenes de dosificación) se alcanza generalmente entre las 2 y 4 semanas.
Hidroclorotiazida
El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal del riñón. Se ha demostrado que en la corteza renal existen receptores de alta afinidad que constituyen el principal centro de unión para los diuréticos tiazídicos e inhiben el transporte de NaCl en los túbulos contorneados distales. El mecanismo de acción de los tiazídicos consiste en la inhibición de los transportadores Na+Cl–, posiblemente mediante competencia por los sitios de Cl–, lo que a su vez afecta a los mecanismos de reabsorción de electrolitos: aumenta directamente la excreción de sodio y cloro en grado aproximadamente equivalente, y de forma indirecta, debido al efecto diurético, disminuye el volumen plasmático, lo que conduce a un aumento de la actividad de renina en plasma, secreción de aldosterona y excreción urinaria de potasio, así como a una disminución del potasio sérico.
Cáncer de piel no melanoma
Los datos disponibles de estudios epidemiológicos indican una relación dosis-respuesta acumulativa entre la exposición a hidroclorotiazida y el desarrollo de cáncer de piel no melanoma (NMSC). Un estudio incluyó 71.533 casos de carcinoma basocelular (de un total de 1.430.833 personas del grupo control) y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas (de un total de 172.462 personas del grupo control). La dosis alta acumulada de hidroclorotiazida (≥50.000 mg acumulados) se asoció con una odds ratio ajustada (OR) de 1,29 (IC 95 %: 1,23–1,35) para el carcinoma basocelular y de 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para el carcinoma de células escamosas. Se observó una relación dosis-respuesta acumulativa tanto para el carcinoma basocelular como para el carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63.067 controles de la población mediante una estrategia de selección de riesgo. Se demostró una relación dosis-respuesta acumulativa con una OR ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), que aumentó hasta una OR de 3,9 (3,0–4,9) para dosis alta (~25.000 mg) y una OR de 7,7 (5,7–10,5) para la dosis más alta (~100.000 mg).
Otros: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Se realizaron dos grandes estudios aleatorizados controlados, ONTARGET (estudio hasta el resultado final, evaluando el efecto del telmisartán solo y en combinación con ramipril) y VA NEPHRON-D (estudio de nefropatía diabética realizado por el Departamento de Asuntos de Veteranos), en los que se evaluó el uso concomitante de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.
El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes tipo II con signos de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo II y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron beneficios significativos en cuanto a la función renal y/o cardiovascular ni en la mortalidad; sin embargo, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.
Por ello, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética (ver sección «Precauciones de uso»).
Además, se realizó el estudio ALTITUDE (evaluación del efecto de aliskiren en pacientes con diabetes tipo II, con puntos finales relacionados con cambios en la función cardiovascular y renal), que evaluó las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar (inhibidor de la ECA o antagonista del receptor de angiotensina II) en pacientes con diabetes tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos. La muerte por enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento con aliskiren que en el grupo placebo; además, los eventos adversos y los eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo.
Farmacocinética.
Linealidad
El amlodipino, el valsartán y la hidroclorotiazida muestran farmacocinética lineal.
Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida
Tras la administración oral del medicamento a voluntarios adultos sanos, las concentraciones máximas de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida en plasma se alcanzaron a las 6–8 horas, 3 horas y 2 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción del amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida tras la administración del medicamento son similares a los observados tras la administración de sus componentes como medicamentos individuales.
Amlodipino
Absorción. Tras la administración oral en dosis terapéuticas, la concentración máxima en plasma del amlodipino se alcanza entre las 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64 % y el 80 %. La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.
Reparto. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Los estudios in vitro con amlodipino mostraron que aproximadamente el 97,5 % del fármaco en circulación se une a las proteínas plasmáticas.
Biotransformación. El amlodipino se metaboliza ampliamente (aproximadamente el 90 %) en el hígado, formando metabolitos inactivos.
Eliminación. El amlodipino se elimina del plasma en dos fases, con un periodo de semieliminación terminal de aproximadamente 30–50 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en plasma tras la administración continua durante 7–8 días. El 10 % del amlodipino inicial y el 60 % de sus metabolitos se excretan por orina.
Valsartán
Absorción. Tras la administración oral de valsartán solo, las concentraciones máximas se alcanzan entre las 2 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23 %. La ingestión de alimentos reduce la exposición (definida como AUC) al valsartán aproximadamente un 40 % y la concentración máxima en plasma (Cmáx) aproximadamente un 50 %, aunque aproximadamente 8 horas tras la administración, la concentración de valsartán es similar en los grupos que toman el medicamento en ayunas o después de comer. Sin embargo, esta reducción del AUC no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.
Reparto. El volumen de distribución en estado de equilibrio tras administración intravenosa es de aproximadamente 17 litros, lo que indica una distribución limitada del valsartán. El valsartán se une intensamente a las proteínas séricas (94–97 %), principalmente a la albúmina sérica.
Biotransformación. El valsartán no se transforma significativamente, ya que solo aproximadamente el 20 % de la dosis se excreta como metabolitos. Un metabolito hidroxilado se ha identificado en plasma en concentraciones bajas (menos del 10 % del AUC del valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.
Eliminación. El valsartán se elimina principalmente por heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y por orina (aproximadamente el 13 % de la dosis), principalmente en forma inalterada. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático del valsartán es de aproximadamente 2 l/hora, y el aclaramiento renal es de 0,62 l/hora (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). El periodo de semieliminación del valsartán es de 6 horas.
Hidroclorotiazida
Absorción. La absorción de hidroclorotiazida tras la administración oral es rápida (Tmáx aproximadamente 2 horas). El aumento del AUC medio es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico. No se observan cambios en la cinética de hidroclorotiazida tras la administración repetida, y la acumulación fue mínima con una dosis diaria. Tras la administración simultánea con alimentos, se observó tanto un aumento como una disminución de la biodisponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es leve y tiene poca relevancia clínica. La biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida tras la administración oral es del 60–80 %.
Reparto. El volumen aparente de distribución es de 4–8 l/kg. La hidroclorotiazida en circulación se une a las proteínas plasmáticas (40–70 %), principalmente a las albúminas séricas. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en niveles 1,8 veces superiores a los del plasma.
Biotransformación. La hidroclorotiazida se excreta sin cambios.
Eliminación. Más del 95 % de la dosis absorbida se excreta sin cambios por orina. El aclaramiento renal incluye filtración pasiva y secreción activa en los túbulos renales. El periodo de semieliminación es de 6–15 horas.
Grupos de pacientes particulares
Pacientes pediátricos (menores de 18 años)
No hay datos sobre la farmacocinética en niños.
Pacientes de edad avanzada (≥65 años)
El tiempo para alcanzar la Cmáx de amlodipino es similar en pacientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento del amlodipino tiende a disminuir, lo que provoca un aumento del área bajo la curva (AUC) y del periodo de semieliminación. El AUC sistémico medio de valsartán es un 70 % más alto en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes, por lo que se debe aumentar la dosis con precaución en estos pacientes.
La exposición sistémica al valsartán es ligeramente mayor en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes, pero esto no tiene relevancia clínica.
Datos limitados indican que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida está reducido tanto en voluntarios sanos de edad avanzada como en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial, en comparación con voluntarios jóvenes sanos.
Dado que los tres componentes del medicamento son igualmente bien tolerados por pacientes jóvenes y de edad avanzada, se recomienda el régimen de dosificación habitual.
Alteración de la función renal
La alteración de la función renal no afecta significativamente la farmacocinética del amlodipino. Como se esperaba, para un fármaco cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó relación entre la función renal y la exposición sistémica al valsartán.
Por tanto, los pacientes con alteración renal de leve a moderada pueden usar el medicamento en la dosis inicial habitual.
Alteración de la función hepática
En pacientes con alteración de la función hepática, el aclaramiento del amlodipino está reducido, lo que provoca un aumento del AUC de aproximadamente el 40–60 %. En promedio, en pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada, la exposición (definida como AUC) al valsartán es dos veces mayor que en voluntarios adultos sanos (agrupados por edad, sexo y peso corporal). El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
La combinación amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida no ha sido evaluada para genotoxicidad y carcinogenicidad, ya que no se observaron signos de interacción entre estos fármacos, que han estado disponibles en el mercado durante mucho tiempo. Sin embargo, el amlodipino, el valsartán y la hidroclorotiazida han sido evaluados individualmente para genotoxicidad y carcinogenicidad, obteniéndose resultados negativos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos cuya presión arterial esté adecuadamente controlada con la combinación de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida, administrados como tres medicamentos separados o como dos medicamentos, uno de los cuales sea un producto combinado.
Contraindicaciones.
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Hipersensibilidad a los principios activos, a otras sulfonamidas, a derivados de la dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes.
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Embarazo o intención de quedarse embarazada (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
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Alteraciones de la función hepática, cirrosis biliar o colestasis.
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Alteraciones graves de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] <30 ml/min/1,73 m²), anuria, así como pacientes en diálisis.
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Uso concomitante del medicamento con productos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).
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Hipokalemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia, hipouricemia sintomática.
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Hipotensión grave.
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Shock (incluyendo shock cardiogénico).
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Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica grave).
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Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras un infarto agudo de miocardio.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios sobre las interacciones entre este medicamento y otros fármacos. En la tabla 1 solo se incluye información sobre interacciones con otros medicamentos conocidas para cada principio activo por separado.
Sin embargo, es importante tener en cuenta que el medicamento puede potenciar el efecto hipotensor de otros fármacos antihipertensivos.
Tabla 1
| No se recomienda la administración concomitante |
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| Componentes del medicamento |
Medicamentos y sustancias con los que existen interacciones |
Efecto de la interacción |
| ValSartán e hidroclorotiazida |
Litio |
Se han notificado casos de aumento reversible de la concentración de litio en suero y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluido el valsartán, o diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida. Dado que los diuréticos tiazídicos reducen el aclaramiento renal del litio, el riesgo de toxicidad por litio probablemente puede aumentar con el uso del medicamento. Por ello, se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los niveles de litio en suero durante la administración concomitante. |
| ValSartán |
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio y otros agentes que pueden aumentar los niveles de potasio |
Si es necesario administrar un medicamento que afecte al nivel de potasio en combinación con valsartán, se recomienda realizar controles frecuentes del nivel de potasio en plasma sanguíneo. |
| Amlodipino |
Pomelo o zumo de pomelo |
No se recomienda la administración conjunta de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo, ya que la biodisponibilidad puede aumentar en algunos pacientes, lo que conduce a un mayor efecto hipotensor. |
| La administración concomitante requiere precaución |
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| Componentes del medicamento |
Medicamentos y sustancias con los que existen interacciones |
Efecto de la interacción |
| Amlodipino |
Inhibidores del CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, ritonavir) |
Estudios en pacientes de edad avanzada han demostrado que el diltiazem inhibe el metabolismo del amlodipino, posiblemente mediante participación del CYP3A4 (la concentración en plasma aumenta aproximadamente un 50 % y el efecto del amlodipino se intensifica). No se puede descartar que inhibidores más potentes del CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan aumentar la concentración plasmática de amlodipino de forma más marcada que el diltiazem. La administración concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la exposición al amlodipino. Las manifestaciones clínicas de estos cambios farmacocinéticos pueden ser más pronunciadas en pacientes de edad avanzada. Por tanto, puede ser necesario realizar un seguimiento clínico y ajustar la dosis. |
| Inductores del CYP3A4 (medicamentos anticonvulsivantes [como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, hipérico) |
No hay datos sobre el efecto de los inductores del CYP3A4 sobre el amlodipino. La administración concomitante de inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, hipérico) puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de amlodipino. Se recomienda realizar un seguimiento clínico con posible ajuste de la dosis de amlodipino durante y tras la interrupción del tratamiento con el inductor. El amlodipino debe administrarse con precaución junto con inductores del CYP3A4. |
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| Sinvastatina |
La administración repetida de 10 mg de amlodipino junto con 80 mg de sinvastatina provoca un aumento del 77 % en la exposición a sinvastatina en comparación con la administración de sinvastatina sola. Se recomienda reducir la dosis diaria de sinvastatina a 20 mg en pacientes que toman amlodipino. |
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| Dantroleno (infusiones) |
En animales se han observado casos fatales por fibrilación ventricular y colapso cardiovascular tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno, relacionados con hipercaliemia. Debido al riesgo de hipercaliemia, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes sensibles a la hipertemia maligna y durante el tratamiento de la hipertemia maligna. |
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| Tacrolimus |
Existe riesgo de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus con la administración concomitante de amlodipino. Para evitar la toxicidad por tacrolimus, la administración de amlodipino en pacientes tratados con tacrolimus requiere monitorización de los niveles sanguíneos de tacrolimus y, si es necesario, ajuste de la dosis de tacrolimus. |
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| ValSartán e hidroclorotiazida |
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINE no selectivos |
Los AINE pueden reducir el efecto antihipertensivo tanto de los antagonistas de la angiotensina II como de la hidroclorotiazida cuando se administran conjuntamente. Además, la administración concomitante del medicamento y AINE puede provocar un deterioro de la función renal y un aumento de los niveles de potasio en suero. Por ello, se recomienda realizar un seguimiento de la función renal al inicio del tratamiento y una adecuada hidratación del paciente. |
| ValSartán |
Inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) |
Los estudios in vitro con tejido hepático humano han demostrado que el valsartán es sustrato del transportador hepático de captación OATP1B1 y del transportador hepático de eflujo MRP2. La administración concomitante de inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica al valsartán. |
| Hidroclorotiazida |
Alcohol, barbitúricos o fármacos narcóticos |
La administración conjunta de diuréticos tiazídicos con sustancias que también tienen efecto hipotensor (por ejemplo, que reducen la actividad simpática del sistema nervioso central o producen vasodilatación directa) puede intensificar la hipotensión ortostática. |
| Amantadina |
Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina. |
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| Medicamentos anticolinérgicos y otros fármacos que afectan la motilidad gastrointestinal |
Los medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, aparentemente debido a la disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciamiento gástrico. Por el contrario, se espera que sustancias procinéticas como la cisaprida puedan reducir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos. |
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| Medicamentos antidiabéticos (por ejemplo, insulina y agentes antidiabéticos orales) Metformina |
Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario reajustar la dosis de insulina y de agentes hipoglucemiantes orales. La metformina debe administrarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica, posiblemente inducida por una insuficiencia renal funcional asociada con el uso de hidroclorotiazida. |
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| Beta-bloqueantes y diazóxido |
La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con beta-bloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden intensificar el efecto hiperglucemiante del diazóxido. |
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| Carbamazepina |
En pacientes que reciben hidroclorotiazida junto con carbamazepina puede desarrollarse hiponatremia. Por tanto, los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de reacciones hiponatrémicas y debe vigilarse su estado. |
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| Ciclosporina |
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hipouricemia y complicaciones de tipo gotoso. |
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| Medicamentos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) |
Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor. |
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| Glicósidos digitálicos |
La hipopotasemia o hipomagnesemia inducida por tiazidas puede producirse como efecto adverso que favorece el desarrollo de arritmias cardíacas inducidas por digoxina. |
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| Agentes de contraste yodados |
En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente con altas dosis de agentes yodados. Antes de la administración debe realizarse una rehidratación adecuada. |
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| Resinas de intercambio iónico |
La absorción de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, se reduce por la colestiramina o colestipol. Esto puede provocar efectos subterapéuticos de los diuréticos tiazídicos. Sin embargo, si se administra la dosis de hidroclorotiazida al menos 4 horas antes o 4-6 horas después de la resina, se minimiza potencialmente la interacción. |
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| Medicamentos que afectan los niveles de potasio (diuréticos potasuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico) y agentes antiarrítmicos |
El efecto hipopotasémico de la hidroclorotiazida puede ser potenciado por diuréticos potasuréticos, corticosteroides, laxantes, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico y agentes antiarrítmicos. Si estos medicamentos se administran junto con la combinación amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, se recomienda realizar un seguimiento del nivel de potasio en plasma sanguíneo. |
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| Medicamentos que afectan los niveles de sodio |
El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede verse potenciado por antidepresivos, antipsicóticos, medicamentos antiepilépticos, entre otros, cuando se administran conjuntamente. Es necesaria precaución con la administración prolongada de estos medicamentos. |
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| Medicamentos que pueden provocar torsades de pointes |
Dado el riesgo de hipopotasemia, la hidroclorotiazida debe administrarse con precaución junto con medicamentos que puedan provocar torsades de pointes, especialmente antiarrítmicos de clase Ia y clase III, así como con algunos antipsicóticos. |
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| Medicamentos para el tratamiento de la gota (probenecida, sulfinpirazona y alopurinol) |
Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en suero. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecida o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol. |
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| Metildopa |
Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica con la administración concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. |
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| Relajantes musculares esqueléticos no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina) |
Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, potencian el efecto de los derivados de la curare. |
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| Otros medicamentos antihipertensivos |
Los diuréticos tiazídicos potencian el efecto antihipertensivo de otros medicamentos antihipertensivos (como guanetidina, metildopa, beta-bloqueantes, vasodilatadores, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II e inhibidores directos de la renina). |
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| Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina, adrenalina) |
La hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a aminas presoras como la noradrenalina. El significado clínico de este efecto es incierto y no es suficiente para interrumpir su uso. |
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| Vitamina D y sales de calcio |
La administración conjunta de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con vitamina D o sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede provocar hipercalcemia en pacientes predispuestos (por ejemplo, hiperparatiroidismo, neoplasias malignas o estados mediados por vitamina D), debido al aumento de la reabsorción tubular de calcio. |
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Bloqueo dual del SRAA con antagonistas de los receptores de angiotensina II, inhibidores de la ECA o aliskiren
Los datos clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con la monoterapia con un fármaco que actúa sobre el SRAA.
Características de uso.
No se han investigado la seguridad y la eficacia de la amlodipina en la crisis hipertensiva.
Pacientes con déficit de sodio y deshidratación
La hipotensión excesiva, incluyendo la hipotensión ortostática, se observó en el 1,7 % de los pacientes que recibieron la dosis máxima del medicamento (10 mg/320 mg/25 mg), en comparación con el 1,8 % de los pacientes que recibieron valsartán/hidroclorotiazida (320 mg/25 mg), el 0,4 % de los pacientes que recibieron amlodipina/valsartán (10 mg/320 mg) y el 0,2 % de los pacientes que recibieron hidroclorotiazida/amlodipina (25 mg/10 mg), en un estudio controlado con pacientes con hipertensión leve o moderada no complicada.
En pacientes con déficit de sales y/o deshidratación que reciben diuréticos en dosis altas, puede desarrollarse hipotensión arterial sintomática tras el inicio del tratamiento con el medicamento. Se recomienda corregir esta condición antes de iniciar el tratamiento o supervisar cuidadosamente al paciente al comienzo del tratamiento.
Si durante el uso del medicamento se produce una marcada hipotensión arterial, se debe colocar al paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas y, si es necesario, administrar una infusión intravenosa de solución fisiológica. El tratamiento puede continuar tras la estabilización de la presión arterial.
Cambios en los niveles séricos de electrolitos
Amlodipina/valsartán/hidroclorotiazida
En un estudio controlado del medicamento, el efecto contrapuesto del valsartán 320 mg y la hidroclorotiazida 25 mg sobre el nivel de potasio en suero se equilibra aproximadamente en muchos pacientes. En otros pacientes, uno u otro efecto puede predominar.
Se debe realizar periódicamente el control de los niveles séricos de electrolitos para detectar posibles desequilibrios electrolíticos.
La determinación periódica de los niveles séricos de electrolitos y potasio debe realizarse a intervalos adecuados para prevenir posibles desequilibrios electrolíticos, especialmente en pacientes con factores de riesgo como alteración de la función renal, tratamiento con otros medicamentos y antecedentes de desequilibrio electrolítico.
Valsartán
No se recomienda la administración concomitante de suplementos que contengan potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, o de otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina). Si es necesario, se debe controlar los niveles de potasio.
Hidroclorotiazida
Se han notificado casos de hipokalemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida.
El tratamiento con el medicamento debe iniciarse solo tras la corrección de la hipokalemia y cualquier hipomagnesemia concomitante. Los diuréticos tiazídicos pueden provocar hipokalemia o agravar una hipokalemia existente. Los diuréticos tiazídicos deben administrarse con precaución a pacientes con condiciones que incluyan pérdida de potasio, como nefropatía por pérdida de sal y alteración funcional renal prerrenal (cardiogénica). Si se desarrolla hipokalemia durante el tratamiento con hidroclorotiazida, el uso del medicamento debe suspenderse hasta que se logre una corrección estable del equilibrio de potasio.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, se ha asociado con el desarrollo de hiponatremia y alcalosis hipoclorémica o con el agravamiento de una hiponatremia preexistente. Se observa hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía). El tratamiento con hidroclorotiazida debe iniciarse solo tras la corrección de la hiponatremia existente. En caso de hiponatremia grave o rápida durante el tratamiento con el medicamento, se debe suspender su uso hasta la normalización de la natremia. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia. Los diuréticos tiazídicos reducen la excreción de calcio, lo que puede provocar hipercalcemia.
Todos los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos deben someterse a un monitoreo periódico de los niveles de electrolitos, especialmente potasio, sodio y magnesio.
Alteración de la función renal
Los diuréticos tiazídicos pueden acelerar la azotemia en pacientes con enfermedad renal crónica.
Durante el uso del medicamento, se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico en pacientes con alteración de la función renal.
El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, anuria o en pacientes sometidos a diálisis.
No es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal de leve a moderada (TFG ≥30 ml/min/1,73 m²).
Estenosis de la arteria renal
El medicamento debe usarse con precaución para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis de un solo riñón, ya que los niveles séricos de urea y creatinina pueden aumentar.
Trasplante renal
Actualmente no hay información sobre la seguridad del uso del medicamento en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal.
Alteración de la función hepática
El valsartán se elimina principalmente sin cambios por la vía biliar. El periodo de semivida de la amlodipina se prolonga y el valor AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) es mayor en pacientes con alteración de la función hepática; no existen recomendaciones de dosificación. Para pacientes con alteración de la función hepática leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es de 80 mg. Por esta razón, el medicamento no está indicado para este grupo de pacientes.
Edema angioneurótico
Se ha observado edema de Quincke, incluyendo edema de laringe y de la glotis, que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema de la cara, labios, garganta y/o lengua en pacientes que han tomado valsartán. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de edema de Quincke tras tomar otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). El uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente si aparece edema de Quincke; no se recomienda su reutilización.
Edema angioneurótico intestinal
Se han notificado casos de edema angioneurótico intestinal en pacientes que recibieron antagonistas del receptor de angiotensina II, incluyendo valsartán (ver sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecen tras la suspensión de los antagonistas del receptor de angiotensina II. Si se diagnostica edema angioneurótico intestinal, se debe suspender el valsartán y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.
Insuficiencia cardíaca y enfermedad de las arterias coronarias/estado tras infarto de miocardio
Debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), en pacientes con mayor sensibilidad se pueden esperar alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en los que la función renal puede depender de la actividad del SRAA, el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina puede provocar oliguria y/o azotemia progresiva (raramente), con insuficiencia renal aguda y/o resultado fatal. Se han notificado resultados similares con valsartán. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca o tras infarto de miocardio debe incluir siempre la evaluación de la función renal.
En un estudio a largo plazo controlado con placebo de amlodipina (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico clase III y IV según la clasificación NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York), la frecuencia de aparición de edema pulmonar fue mayor con amlodipina, a pesar de una diferencia insignificante en la aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo.
Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo la amlodipina, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad.
Se recomienda prescribir el medicamento con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad de las arterias coronarias, especialmente en la dosis máxima del medicamento – 10 mg/320 mg/25 mg – ya que los datos sobre su uso en este grupo de pacientes son limitados.
Estenosis de las válvulas aórtica y mitral
Como con otros vasodilatadores, el medicamento debe administrarse con especial precaución a pacientes con estenosis leve de las válvulas aórtica y mitral.
Embarazo
El tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) no debe iniciarse durante el embarazo. Si es necesario continuar el tratamiento con ARA-II, los pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a un tratamiento alternativo con antihipertensivos cuyo perfil de seguridad esté establecido durante el embarazo. Si se produce un embarazo, el tratamiento con ARA-II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de angiotensina II valsartán, ya que en ellos el sistema renina-angiotensina no está activado. Por lo tanto, Valmisar NA no se recomienda para este grupo de pacientes.
Lupus eritematoso sistémico
Hay informes de que los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden exacerbar o activar el curso del lupus eritematoso sistémico.
Otras alteraciones del metabolismo
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes mellitus.
Dado que el medicamento contiene hidroclorotiazida, está contraindicado en la hiperuricemia sistémica. La hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico debido a la reducción del aclaramiento del ácido úrico y puede provocar exacerbación de la hiperuricemia, así como gota aguda en pacientes sensibles.
Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento periódico y leve del nivel sérico de calcio en ausencia de alteraciones conocidas del metabolismo del calcio. El uso del medicamento debe suspenderse si se desarrolla hipercalcemia durante el tratamiento. Durante el tratamiento con tiazidas, se debe controlar periódicamente el nivel sérico de calcio. Una marcada hipercalcemia puede indicar hipoparatiroidismo encubierto. Se debe suspender el uso de tiazidas antes de realizar pruebas de función de la glándula paratiroidea.
Fotosensibilidad
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos. Si ocurren reacciones de fotosensibilidad durante el tratamiento con el medicamento, se recomienda suspender el tratamiento. Si se considera necesario reanudar el uso del diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas del cuerpo de la luz solar o de la radiación UV artificial.
Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado
El uso de hidroclorotiazida, un sulfonamida, se ha asociado con una reacción alérgica que provocó exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente aparecen en las primeras horas o la primera semana tras el inicio del tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida irreversible de la visión.
En primer lugar, es necesario suspender inmediatamente el uso de hidroclorotiazida. Si la presión intraocular no se controla, se debe considerar la necesidad de tratamiento médico o quirúrgico inmediato. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de reacciones alérgicas a sulfonamidas o penicilinas (ver sección «Reacciones adversas»).
Aspectos generales
El medicamento debe prescribirse con precaución a pacientes que hayan presentado hipersensibilidad a otros antagonistas del receptor de angiotensina II. Es más probable que ocurran reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con alergia o asma.
Pacientes de edad avanzada (≥65 años)
Se recomienda prescribir el medicamento con precaución, especialmente con control frecuente de la presión arterial, a pacientes de edad avanzada, particularmente con las dosis máximas del medicamento – 10 mg/320 mg/25 mg – ya que los datos sobre su uso en este grupo de pacientes son limitados.
Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existen evidencias de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión y puede provocar mayor incidencia de hipotensión, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda).
Por esta razón, el bloqueo doble del SRAA mediante el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskirén no se recomienda.
Si se requiere un bloqueo doble, debe realizarse bajo supervisión estricta de un especialista y con control constante de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Cáncer de piel no melanoma
Un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el aumento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida se observó en dos estudios epidemiológicos basados en el registro nacional danés del cáncer. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida puede ser un mecanismo potencial en el desarrollo del CPNM.
Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben informarse sobre el riesgo de CPNM. Se recomienda a estos pacientes realizar revisiones regulares de la piel para detectar nuevas lesiones y notificar inmediatamente cualquier cambio sospechoso. Se pueden adoptar medidas preventivas para minimizar el riesgo de cáncer de piel, como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta, y usar protección adecuada cuando haya exposición a la luz solar. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos de biopsias. El uso de hidroclorotiazida también debe reconsiderarse en pacientes con antecedentes de CPNM.
Toxicidad respiratoria aguda
Se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, el medicamento debe suspenderse y se debe iniciar un tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan sufrido SDRA tras su ingestión.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Amlodipina
No se han realizado estudios sobre la seguridad del uso de amlodipina durante el embarazo. En estudios en animales, se observó toxicidad reproductiva con dosis altas. Su uso durante el embarazo se recomienda solo si no existe un medicamento alternativo más seguro y si la enfermedad representa un mayor riesgo para la madre y el feto.
Valsartán
El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.
Hidroclorotiazida
La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, es limitada. Los datos obtenidos en estudios en animales son insuficientes.
La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. El mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida sugiere que su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede alterar la perfusión fetoplacentaria y provocar reacciones fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia, y también puede asociarse con otros efectos adversos observados en adultos.
Amlodipina/valsartán/hidroclorotiazida
No existe experiencia con el uso del medicamento en mujeres embarazadas. Los datos disponibles sobre los componentes del medicamento indican que su uso está contraindicado.
Período de lactancia
La amlodipina atraviesa a la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estimó con un rango intercuartílico del 3-7 %, con un máximo del 15 %. El efecto de la amlodipina en el lactante es desconocido. No hay información sobre el uso de valsartán durante la lactancia. La hidroclorotiazida se detecta en la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis altas, que provocan un fuerte efecto diurético, pueden interferir con la producción de leche materna.
El uso del medicamento está contraindicado durante el período de lactancia.
Fertilidad
No existen estudios clínicos sobre el uso del medicamento relacionados con la fertilidad.
Valsartán
El valsartán no tuvo ningún efecto perjudicial sobre la función reproductiva de machos o hembras de rata con dosis orales hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces superior a la dosis máxima recomendada para humanos, calculada en mg/m² (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día para un paciente de 60 kg de peso).
Amlodipina
En algunos pacientes que recibieron bloqueadores de canales de calcio, se han registrado cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides. Los datos clínicos son insuficientes sobre el posible efecto de la amlodipina en la fertilidad. En un estudio en ratas se observaron efectos adversos sobre la fertilidad masculina.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.
En pacientes que toman el medicamento puede presentarse mareo o sensación de debilidad tras su ingestión, por lo que deben tenerlo en cuenta al conducir vehículos de motor o al trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa.
La amlodipina puede afectar levemente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos de motor u operar maquinaria. Si durante el tratamiento con amlodipina los pacientes experimentan mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas, su capacidad de reacción puede verse afectada.
Vía de administración y dosis.
Vía de administración
El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras, con agua, a la misma hora cada día, preferiblemente por la mañana.
Dosificación
La dosis recomendada del medicamento es de 1 tableta al día, preferiblemente por la mañana.
Antes de pasar a la administración de este medicamento, el estado del paciente debe estar controlado mediante dosis estables de los medicamentos individuales que deben administrarse simultáneamente. La dosis del medicamento deberá depender de las dosis de cada componente de la combinación que se esté utilizando en el momento del cambio de tratamiento.
La dosis máxima recomendada del medicamento es de 10 mg/320 mg/25 mg.
Grupos de pacientes particulares
Alteración de la función renal
Dado que el medicamento contiene hidroclorotiazida, está contraindicado en pacientes con anuria y alteraciones graves de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] <30 ml/min/1,73 m²).
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal de leve a moderada.
Alteración de la función hepática
Dado que el medicamento contiene valsartán, está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves. En pacientes con alteración hepática de leve a moderada que no cursen con colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es de 80 mg, por lo que el medicamento no está indicado en este grupo de pacientes. No se han establecido recomendaciones de dosificación para amlodipino en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. Al pasar a este medicamento a pacientes hipertensos con alteración hepática, debe utilizarse la dosis más baja disponible de amlodipino.
Insuficiencia cardíaca y enfermedades de las arterias coronarias
La experiencia con el uso del medicamento, especialmente en dosis máximas, en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedades de las arterias coronarias es limitada. Se recomienda utilizar el medicamento con precaución en estos pacientes, especialmente al administrar la dosis máxima del medicamento 10 mg/320 mg/25 mg.
Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)
Se recomienda administrar el medicamento con precaución, especialmente con control frecuente de la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, particularmente al usar la dosis máxima del medicamento 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos sobre su uso en este grupo son limitados. Al pasar a este medicamento a pacientes de edad avanzada, debe utilizarse la dosis más baja disponible de amlodipino.
Población pediátrica
No existen datos adecuados sobre el uso del medicamento en la población pediátrica (pacientes menores de 18 años) para la indicación de hipertensión arterial.
Niños
La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas, por lo que no debe administrarse a este grupo de edad.
Sobredosis.
Síntomas
No hay datos sobre la sobredosis con este medicamento. El síntoma principal de sobredosis es una posible hipotensión arterial marcada con mareo. La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica pronunciada y, posiblemente, taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica grave y potencialmente prolongada, incluyendo shock con desenlace letal.
Rara vez se ha notificado el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de la sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas después de la ingestión) y que puede requerir ventilación mecánica. Los factores que favorecen el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico pueden incluir medidas de reanimación tempranas (incluyendo sobrecarga de líquidos) destinadas a mantener la perfusión y el gasto cardíaco.
Tratamiento
Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida
La hipotensión arterial clínicamente significativa tras una sobredosis del medicamento requiere un soporte activo del sistema cardiovascular, que incluya monitorización frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevación de las extremidades inferiores, control del volumen sanguíneo circulante y del diuresis. Los fármacos vasoconstrictores pueden ser apropiados para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser eficaz para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.
Amlodipino
Si ha transcurrido poco tiempo desde la ingestión del medicamento, debe considerarse la inducción de vómitos o el lavado gástrico. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado inmediatamente o 2 horas después de la ingestión de amlodipino redujo notablemente su absorción.
Es poco probable que el amlodipino sea eliminado mediante hemodiálisis.
Valsartán
Es poco probable que el valsartán sea eliminado mediante hemodiálisis.
Hidroclorotiazida
La sobredosis de hidroclorotiazida se asocia con déficit de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia) e hipovolemia debido a un exceso de diuresis. Los síntomas más frecuentes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar calambres musculares y/o empeoramiento de la arritmia, especialmente si se están tomando digitálicos o ciertos medicamentos antiarrítmicos simultáneamente.
No se ha determinado el grado en que la hidroclorotiazida es eliminada mediante hemodiálisis.
Reacciones adversas.
El perfil de seguridad que se presenta a continuación se basa en estudios clínicos del medicamento y en el perfil de seguridad conocido de sus componentes individuales: amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida.
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad del medicamento se evaluó con la dosis máxima de 10 mg/320 mg/25 mg en un estudio clínico controlado de corta duración (8 semanas) con participación de 2271 pacientes, de los cuales 582 recibieron valsartán en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida. Las reacciones adversas fueron generalmente leves y transitorias, y rara vez requirieron la interrupción del tratamiento. En este estudio clínico controlado activo, las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento con el medicamento fueron mareo e hipotensión (0,7 %).
En el estudio clínico controlado de 8 semanas no se observaron efectos adversos nuevos o inesperados significativos con la terapia triple en comparación con los efectos conocidos de la monoterapia o la terapia dual con los componentes del medicamento.
En el estudio clínico controlado de 8 semanas, los cambios observados en los parámetros de laboratorio con el uso del medicamento fueron mínimos y correspondieron al mecanismo farmacológico de acción de los tratamientos monoterapéuticos. La presencia de valsartán en la combinación triple atenúa el efecto hipokaliémico de la hidroclorotiazida.
Las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 2, clasificadas por órganos y sistemas (MedDRA) y por frecuencia, se refieren al medicamento (amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida) y por separado a amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida.
Muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: de ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: de ≥1/1000 a <1/100; raras: de ≥1/10000 a <1/1000; muy raras: <1/10000; no conocidas (no puede determinarse con los datos disponibles).
Tabla 2
| Clases de sistemas de órganos (MedDRA) |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
|||
| Valmísar NA |
Amlodipino |
Valsartán |
Hidrocloro- tiazida |
||
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
Cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) |
-- |
-- |
-- |
No conocido |
| Trastornos del sistema hematopoyético y del sistema linfático |
Agranulocitosis, insuficiencia de la médula ósea |
-- |
-- |
-- |
Muy raro |
| Disminución de los niveles de hemoglobina y hematocrito |
-- |
-- |
No conocido |
-- |
|
| Anemia hemolítica |
-- |
-- |
-- |
Muy raro |
|
| Leucopenia |
-- |
Muy raro |
-- |
Muy raro |
|
| Neutropenia |
-- |
-- |
No conocido |
-- |
|
| Trombocitopenia, a veces con púrpura |
-- |
Muy raro |
No conocido |
Raro |
|
| Anemia aplásica |
-- |
-- |
-- |
No conocido |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
Hipersensibilidad |
-- |
Muy raro |
No conocido |
Muy raro |
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Anorexia |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
| Hipercalemia |
Infrecuente |
-- |
-- |
Raro |
|
| Hiperglucemia |
-- |
Muy raro |
-- |
Raro |
|
| Hiperlipidemia |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Hiperuricemia |
Infrecuente |
-- |
-- |
Frecuente |
|
| Alcalosis hipoclorémica |
-- |
-- |
-- |
Muy raro |
|
| Hipokalemia |
Frecuente |
-- |
-- |
Muy frecuente |
|
| Hipomagnesemia |
-- |
-- |
-- |
Frecuente |
|
| Hiponatremia |
Infrecuente |
-- |
-- |
Frecuente |
|
| Empeoramiento de los signos metabólicos de la diabetes |
-- |
-- |
-- |
Raro |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Depresión |
-- |
Infrecuente |
-- |
Raro |
| Insomnio/trastornos del sueño |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
Raro |
|
| Cambios de humor |
-- |
Infrecuente |
-- |
||
| Apatía |
-- |
Raro |
-- |
-- |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Trastornos de la coordinación |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
| Vertigo |
Frecuente |
Frecuente |
-- |
Raro |
|
| Vertigo postural, vértigo por esfuerzo |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Disgeusia |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Síndrome extrapiramidal |
-- |
No conocido |
-- |
-- |
|
| Dolor de cabeza |
Frecuente |
Frecuente |
-- |
Raro |
|
| Hipertensión |
-- |
Muy raro |
-- |
-- |
|
| Letergia |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Paréstezia |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
Raro |
|
| Neuropatía periférica, neuropatía |
Infrecuente |
Muy raro |
-- |
-- |
|
| Somnolencia |
Infrecuente |
Frecuente |
-- |
-- |
|
| Síncope |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Temblores |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Hipoestesia |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Trastornos oculares |
Alteración de la visión |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
Raro |
| Trastornos visuales |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Glaucoma agudo de ángulo cerrado |
-- |
-- |
-- |
No conocido |
|
| Exudado coroideo |
-- |
-- |
-- |
No conocido |
|
| Trastornos del oído y del laberinto |
Zumbidos en los oídos |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
| Vertigo |
Infrecuente |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Trastornos cardíacos |
Palpitaciones |
-- |
Frecuente |
-- |
-- |
| Taquicardia |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) |
-- |
Muy raro |
-- |
Raro |
|
| Infarto de miocardio |
-- |
Muy raro |
-- |
-- |
|
| Trastornos vasculares |
Bochornos |
-- |
Frecuente |
-- |
-- |
| Hipotensión arterial |
Frecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Hipotensión ortostática |
Infrecuente |
-- |
-- |
Frecuente |
|
| Flebitis, tromboflebitis |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Vasculitis |
-- |
Muy raro |
No conocido |
-- |
|
| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Tos |
Infrecuente |
Muy raro |
Infrecuente |
|
| Disnea |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), insuficiencia respiratoria, edema pulmonar, neumonitis |
-- |
-- |
-- |
Muy raro |
|
| Rinitis |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Irritación de la garganta |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Malestar abdominal, dolor en la parte superior del abdomen |
Infrecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
Raro |
| Mala aliento al respirar |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Cambio en la frecuencia de defecación |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Estreñimiento |
-- |
-- |
-- |
Raro |
|
| Pérdida de apetito |
-- |
-- |
-- |
Frecuente |
|
| Diarréa |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
Raro |
|
| Secura de boca |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Dispepsia |
Frecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Gastritis |
-- |
Muy raro |
-- |
-- |
|
| Hiperplasia gingival |
-- |
Muy raro |
-- |
-- |
|
| Náuseas |
Infrecuente |
Frecuente |
-- |
Frecuente |
|
| Pancreatitis |
-- |
Muy raro |
-- |
Muy raro |
|
| Vómitos |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
Frecuente |
|
| Angioedema intestinal |
-- |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Trastornos hepáticos |
Aumento de los niveles de enzimas hepáticas, incluyendo aumento de los niveles de bilirrubina en suero |
-- |
Muy raro* |
No conocido |
-- |
| y de las vías biliares |
Hepatitis |
-- |
Muy raro |
-- |
-- |
| Colestasis intrahepática, ictericia |
-- |
Muy raro |
-- |
Raro |
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
| Angioedema |
-- |
Muy raro |
No conocido |
-- |
|
| Dermatitis ampollosa |
-- |
-- |
No conocido |
-- |
|
| Reacciones cutáneas similares al lupus eritematoso, reactivación de la forma cutánea del lupus eritematoso |
-- |
-- |
-- |
Muy raro |
|
| Eritema multiforme |
-- |
Muy raro |
-- |
No conocido |
|
| Exantema |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Hiperhidrosis |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Reacciones de fotosensibilidad |
-- |
Muy raro |
-- |
Raro |
|
| Prurito |
Infrecuente |
Infrecuente |
No conocido |
-- |
|
| Púrpura |
-- |
Infrecuente |
-- |
Raro |
|
| Erupción cutánea |
-- |
Infrecuente |
No conocido |
Frecuente |
|
| Cambio de color de la piel |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Urticaria |
-- |
Muy raro |
-- |
Frecuente |
|
| Vasculitis necrotizante y necrólisis epidérmica tóxica |
-- |
No conocido |
-- |
Muy raro |
|
| Dermatitis exfoliativa |
-- |
Muy raro |
-- |
-- |
|
| Síndrome de Stevens-Johnson |
-- |
Muy raro |
-- |
-- |
|
| Edema de Quincke |
-- |
Muy raro |
-- |
-- |
|
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Artalgia |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
| Dolor de espalda |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Hinchazón articular |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Calambres musculares |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
No conocido |
|
| Debilidad muscular |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Mialgia |
Infrecuente |
Infrecuente |
No conocido |
-- |
|
| Dolor en las extremidades |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Hinchazón de tobillo |
-- |
Frecuente |
-- |
-- |
|
| Trastornos renales y del sistema urinario |
Aumento de los niveles de creatinina en suero |
Infrecuente |
-- |
No conocido |
-- |
| Trastornos de la micción |
Infrecuente |
||||
| Nicturia |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Polaciuria |
Frecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Disfunción renal |
-- |
-- |
-- |
No conocido |
|
| Insuficiencia renal aguda |
Infrecuente |
-- |
-- |
No conocido |
|
| Insuficiencia renal y alteraciones de la función renal |
-- |
-- |
No conocido |
Raro |
|
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
Impotencia |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
Frecuente |
| Ginecomastia |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Abasia, alteración de la marcha |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
| Astenia |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
No conocido |
|
| Malestar, indisposición |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Debilidad |
Frecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Dolor no cardíaco en el pecho |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Hinchazón |
Frecuente |
Frecuente |
-- |
-- |
|
| Fiebre |
-- |
-- |
-- |
No conocido |
|
| Dolor |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Pruebas |
Aumento de los niveles de lípidos |
-- |
Muy frecuente |
||
| Aumento de los niveles de nitrógeno ureico |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Aumento de los niveles de ácido úrico en sangre |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Glucosuria |
Raro |
||||
| Disminución de los niveles de potasio en sangre |
Infrecuente |
-- |
-- |
-- |
|
| Aumento de los niveles de potasio en sangre |
-- |
-- |
No conocido |
-- |
|
| Aumento de peso |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Disminución de peso |
-- |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
*Más relacionado con el colesteasis.
Cáncer de piel no melanoma: según los datos disponibles de estudios epidemiológicos, existe una relación acumulativa dosis-respuesta entre la administración de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPMN.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster; 1, 3 o 9 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Macleods Pharmaceuticals Limited.
Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.
Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.