ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ВАЛСАР (VALSAR)

Composizione:

principio attivo: valsartan;

1 compressa rivestita con film contiene valsartan 80 mg oppure 160 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, biossido di silicio colloidale anidro, crospovidone, ipromellosa, laurilsolfato di sodio, talco, stearato di magnesio, biossido di titanio (E 171), macrogol 8000, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 80 mg: di colore rosso chiaro, rotonde, con bordi smussati, biconvesse, rivestite con film, con incisione «I» su un lato e «74» sull'altro lato e una linea di divisione tra «7» e «4»;

compresse rivestite con film da 160 mg: di colore grigio-arancione, ovali, con bordi smussati, biconvesse, rivestite con film, con incisione «I» su un lato e «75» sull'altro lato e una linea di divisione tra «7» e «5».

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati semplici di antagonisti dell'angiotensina II. Codice ATC C09CA03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Valsartan è un antagonista specifico e selettivo dei recettori dell'angiotensina II, somministrato per via orale. Agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II dopo il blocco dei recettori AT1 da parte di valsartan può stimolare i recettori AT2 non bloccati, che bilanciano l'effetto dei recettori AT1. Valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1, ma ha un'affinità circa 20.000 volte maggiore per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2.

Valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. L'uso del medicinale nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza effetti sulla frequenza cardiaca.

L'effetto ipotensivo inizia entro 2 ore, raggiunge il massimo entro 4-6 ore dopo l'assunzione orale e dura oltre 24 ore. L'effetto terapeutico massimo si sviluppa dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento e si mantiene durante la terapia prolungata. L'associazione con idroclorotiazide determina una riduzione addizionale e significativa della pressione arteriosa.

L'interruzione improvvisa del trattamento non è associata alla comparsa di un sindrome da sospensione.

Nel trattamento a lungo termine di pazienti con ipertensione arteriosa, il medicinale non ha mostrato effetti rilevanti sui livelli di colesterolo totale, acido urico e, nei test a digiuno, sulla concentrazione di trigliceridi e glucosio nel siero.

L'uso del medicinale determina una riduzione degli episodi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, un rallentamento della progressione dello scompenso cardiaco, un miglioramento della classe funzionale secondo la classificazione NYHA, un aumento della frazione di eiezione, una riduzione dei sintomi dello scompenso cardiaco e un miglioramento della qualità della vita rispetto al placebo. Lo studio VALIANT ha dimostrato l'efficacia di valsartan, paragonabile a quella del captopril, nel ridurre la mortalità totale dopo infarto miocardico. Valsartan si è dimostrato efficace anche nel ridurre la mortalità per patologie cardiovascolari, gli episodi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e gli infarti miocardici ricorrenti. Valsartan ha avuto un effetto positivo anche su un parametro come il tempo trascorso dopo un infarto miocardico acuto fino alla comparsa di eventi cardiovascolari fatali.

Popolazione pediatrica

L'effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e su 165 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Le patologie renali e delle vie urinarie e l'obesità sono state le cause più comuni di ipertensione arteriosa nei bambini inclusi negli studi.

Esperienza clinica nell'uso del medicinale nei bambini di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico su 261 bambini ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso corporeo <35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte), mentre quelli con peso corporeo ≥35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte). Alla fine delle 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione arteriosa sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica di 8, 10 e 12 mmHg rispetto ai valori basali, rispettivamente.

Esperienza clinica nell'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni

Valsartan non è raccomandato per questa fascia d'età.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di valsartan in compresse, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 2-4 ore; in soluzione, entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta media delle compresse e della soluzione è rispettivamente del 23% e del 39%. Il cibo riduce l'esposizione (definita come AUC) di valsartan di circa il 40% e la Cmax di circa il 50%, anche se la concentrazione plasmatica di valsartan, a partire da circa 8 ore dopo l'assunzione, è simile nei gruppi che assumono il medicinale a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, la riduzione dell'AUC non si accompagna a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, valsartan può essere assunto indifferentemente durante o lontano dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è legato in misura elevata alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione

Valsartan non subisce un metabolismo significativo, poiché solo circa il 20% della dose viene escreto come metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato individuato nel plasma a basse concentrazioni (inferiori al 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

La curva farmacocinetica di valsartan è di tipo multiesponenziale (T½α <1 ora e T½ß circa 9 ore). Valsartan viene eliminato principalmente attraverso la bile con le feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni con le urine (circa il 13% della dose), principalmente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.

Pazienti con scompenso cardiaco (compresse rivestite con film da 80 mg e 160 mg)

Il tempo medio per raggiungere la Cmax e l'emivita di eliminazione di valsartan nei pazienti con scompenso cardiaco sono simili a quelli dei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali all'aumento della dose al di sopra del range clinico di dosaggio (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il coefficiente medio di accumulo è di circa 1,7. La clearance prevista di valsartan dopo somministrazione orale è di circa 4,5 l/ora. L'età non influenza la clearance prevista nei pazienti con scompenso cardiaco.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani. In alcuni pazienti anziani, l'esposizione sistemica a valsartan è risultata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica di questa differenza.

Pazienti con compromissione renale. Non è stata osservata correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica a valsartan. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina >10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale nei pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min e in quelli sottoposti a dialisi; pertanto, valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Valsartan ha un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche e la sua eliminazione mediante emodialisi è improbabile.

Pazienti con compromissione epatica. Circa il 70% della dose assorbita viene escreto con la bile, principalmente in forma invariata. Valsartan non subisce un significativo metabolismo e, come previsto, l'esposizione sistemica a valsartan non è correlata al grado di compromissione epatica. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica non biliare e in assenza di colestasi, non è necessaria alcuna correzione della dose di valsartan. È stato dimostrato che nei pazienti con cirrosi biliare o ostruzione delle vie biliari, l'AUC di valsartan aumenta di circa due volte.

Popolazione pediatrica

In uno studio su 26 bambini ipertesi (età compresa tra 1 e 16 anni) che hanno ricevuto una dose singola di sospensione di valsartan (dose media 0,9-2 mg/kg, dose massima 80 mg), la clearance (l/ora/kg) di valsartan è risultata comparabile in tutta la fascia d'età da 1 a 16 anni rispetto a quella osservata negli adulti che assumevano lo stesso medicinale.

Pazienti pediatrici con compromissione renale

L'uso del medicinale nei bambini con clearance della creatinina <30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina >30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti e nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.
• Stato post-infarto.

Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo sinistro dopo un recente infarto miocardico (avvenuto da 12 ore a 10 giorni).

• Insufficienza cardiaca.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica negli adulti quando non è possibile utilizzare inibitori dell'ACE, oppure come terapia aggiuntiva agli inibitori dell'ACE quando non è possibile utilizzare beta-bloccanti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al valsartan o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Gravidanza o progettazione della gravidanza (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
• Angioedema congenito o sviluppatosi in seguito a un precedente trattamento con un inibitore dell'ACE o un antagonista dei recettori dell'angiotensina II.
• Somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Valsar, o inibitori dell'ACE con aliskiren in pazienti con diabete (tipo 1 o tipo 2) o alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min).
• Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci appartenenti agli antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARA), inibitori dell'ACE o aliskiren

L'uso concomitante di farmaci appartenenti agli ARA, incluso il medicinale Valsar, con altri farmaci che agiscono sul sistema RAAS è associato a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Il blocco doppio del sistema RAAS mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, ARA o aliskiren non è raccomandato. Se la terapia con doppio blocco del sistema RAAS è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa.

La somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Valsar, o inibitori dell'ACE con aliskiren in pazienti con diabete o alterazioni della funzionalità renale (< 60 ml/min) è controindicata.

La somministrazione concomitante di ARA, inclusi Valsar, o inibitori dell'ACE con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete di tipo 1 o di tipo 2.

Gli inibitori dell'ACE, inclusi Valsar, e gli ARA non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Associazione non raccomandata

Litio

Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante con inibitori dell'ACE. A causa della mancanza di esperienza con l'uso concomitante di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se la combinazione è considerata necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Potassio

I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene, amiloride), gli integratori di potassio, i sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina) possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di potassio; nei pazienti con insufficienza cardiaca, ciò può causare un aumento della creatinina.

Se l'uso di un medicinale che influisce sui livelli di potassio è considerato necessario in associazione al valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Prudenza richiesta in caso di somministrazione concomitante

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/giorno e FANS non selettivi

La somministrazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II con FANS può portare a una riduzione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'associazione di antagonisti dell'angiotensina II con FANS può aumentare il rischio di alterazioni della funzionalità renale e di iperkaliemia. Pertanto, all'inizio del trattamento si raccomanda un controllo della funzionalità renale e un'adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di escrezione MRP2. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta. L'uso concomitante di inibitori del trasportatore OATP1B1 (ad esempio, rifampicina, ciclosporina) o MRP2 (ad esempio, ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan. È pertanto opportuno adottare le opportune precauzioni all'inizio e alla fine della somministrazione concomitante di questi medicinali.

Altri

Negli studi di interazione farmacologica non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e nessuna delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Bambini

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di valsartan e di altri farmaci che inibiscono il sistema RAAS nei bambini e negli adolescenti con ipertensione arteriosa, poiché ciò può aumentare i livelli plasmatici di potassio. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel plasma.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ipokaliemia

L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Alterazioni della funzione renale.
Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso del farmaco in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, Valsar deve essere usato con cautela in questi pazienti. Negli adulti con clearance della creatinina >10 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose.

L'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Valsar, o inibitori dell'ACE con aliskiren in pazienti con alterazioni della funzione renale (FGS <60 ml/min/1,73 m²) è controindicato.

Alterazioni della funzione epatica.
Valsar deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata senza colestasi.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume circolante (VCC).
In pazienti con grave deficit di sodio e/o VCC, ad esempio in quelli trattati con alte dosi di diuretici, in singoli casi può manifestarsi ipotensione arteriosa sintomatica all'inizio della terapia con Valsar. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di correggere il deficit di sodio e/o VCC, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi dell'arteria renale.
La sicurezza dell'uso di Valsar in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria renale unica non è stata stabilita. L'uso a breve termine di valsartan in 12 pazienti con ipertensione vasorenale secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha causato variazioni significative dei parametri emodinamici renali, della creatininemia o dell'azotemia.

Poiché altri farmaci che agiscono sul sistema RAAS possono aumentare i livelli di azoto ureico e creatininemia nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, per motivi di sicurezza si raccomanda il monitoraggio della funzione renale durante il trattamento con valsartan.

Trapianto renale

Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso del farmaco in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono assumere Valsar, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono controindicati durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento è considerato necessario, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritto un farmaco alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se la gravidanza è confermata, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, iniziata una terapia alternativa.

Infarto miocardico recente

La combinazione di captopril e valsartan non ha mostrato un effetto clinico aggiuntivo, mentre il rischio di reazioni avverse è aumentato rispetto alla monoterapia con i singoli farmaci. Pertanto, la combinazione di valsartan con un inibitore dell'ACE non è raccomandata.

Si deve usare cautela nei pazienti dopo infarto miocardico. La valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

L'uso di valsartan dopo infarto miocardico spesso determina una certa riduzione della pressione arteriosa, che può portare all'interruzione della terapia a causa di ipotensione arteriosa sintomatica persistente, nonostante il rispetto delle istruzioni per il dosaggio.

Scompenso cardiaco

Nei pazienti con scompenso cardiaco, la combinazione tripla di un inibitore dell'ACE, un beta-bloccante e valsartan non ha mostrato alcun effetto clinico. Questa combinazione probabilmente aumenta il rischio di effetti indesiderati e pertanto non è raccomandata.

Anche la combinazione tripla di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata.

Tali combinazioni possono essere utilizzate solo sotto supervisione specialistica e con rigoroso monitoraggio della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli studi sulla sicurezza ed efficacia di Valsar nei bambini non sono stati condotti.

Angioedema anamnestico

Durante l'uso di valsartan sono stati segnalati casi di angioedema, inclusi edema della laringe e della fessura glottidea che provocano ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l'angioedema si era già manifestato in precedenza con altri farmaci, inclusi gli inibitori dell'ACE. In caso di angioedema, l'uso di Valsar deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ripreso in questi pazienti.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano bloccanti del recettore dell'angiotensina II, inclusi valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'uso di valsartan deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina

In pazienti in cui la funzione renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave), il trattamento con inibitori dell'ACE è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva, in alcuni casi con insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non si può escludere che il suo uso possa essere associato a disturbi della funzione renale.

Blocco doppio del sistema RAAS

L'uso concomitante di farmaci del gruppo degli ARA, inclusi Valsar, con altri farmaci che agiscono sul sistema RAAS è associato a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale rispetto alla monoterapia. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, della funzione renale e dei livelli di elettroliti nei pazienti che assumono Valsar e altri farmaci che agiscono sul sistema RAAS.

Bambini

Alterazioni della funzione renale

L'uso in bambini con clearance della creatinina <30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina >30 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose. Durante il trattamento con valsartan si deve monitorare attentamente la funzione renale e i livelli di potassio nel siero. Questo vale in particolare in presenza di altre condizioni (febbre alta, disidratazione) che potrebbero compromettere la funzione renale.

L'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Valsar, o inibitori dell'ACE con aliskiren in pazienti con alterazioni della funzione renale (FGS <60 ml/min/1,73 m²) è controindicato.

Alterazioni della funzione epatica

Come negli adulti, Valsar è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi. L'esperienza clinica sull'uso del farmaco nei bambini con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Eccipienti

Poiché il medicinale contiene lattosio come eccipiente, è necessario consultare il medico prima di assumere questo farmaco in caso di intolleranza a certi zuccheri.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIARA) è controindicato in donne in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio teratogeno derivanti dall'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non ci sono dati epidemiologici controllati sul rischio con l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, il rischio teratogeno potrebbe esistere anche per questa classe di farmaci. A meno che il proseguimento della terapia non sia considerato necessario, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato in gravidanza.

È noto che l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli AIIARA sono stati usati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati di madri trattate con AIIARA devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione arteriosa.

A causa della mancanza di informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento, Valsar non è raccomandato nelle donne che allattano.

Fertilità

Valsartan, alle dosi fino a 200 mg/kg/die, non ha causato effetti indesiderati sulla funzione riproduttiva nei ratti. La dose di 200 mg/kg/die è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (calcoli basati su una dose orale di 320 mg/die in pazienti con peso corporeo di 60 kg).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari. Si deve tenere presente che durante la guida di veicoli o il lavoro con macchinari possono manifestarsi capogiri o debolezza.

Modalità di somministrazione e dosi.

Modalità di somministrazione.

Valsar, compresse, può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo, con un po’ d’acqua.

Dosi.

Ipertensione arteriosa.

La dose raccomandata iniziale di Valsar è di 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo si ottiene entro 2 settimane e l’effetto massimo entro 4 settimane. In alcuni pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 160 mg e alla dose massima di 320 mg.

Valsar può essere utilizzato anche in associazione con altri agenti antipertensivi. L’associazione con diuretici, come l’idroclorotiazide, determina un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa in questi pazienti.

Infarto miocardico recentemente subito.

La terapia può essere iniziata già 12 ore dopo l’evento infartuale in pazienti clinicamente stabili. Dopo la dose iniziale di valsartan 20 mg (le compresse non devono essere frazionate in dosi uguali, è necessario assumere le forme farmaceutiche con dosaggio appropriato) due volte al giorno, la dose deve essere aumentata a 40 mg (le compresse non devono essere frazionate in dosi uguali, è necessario assumere le forme farmaceutiche con dosaggio appropriato), 80 mg e 160 mg due volte al giorno nel corso delle successive settimane.

La dose obiettivo massima è di 160 mg due volte al giorno. Generalmente si raccomanda di raggiungere la dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall’inizio del trattamento e la dose massima di 160 mg due volte al giorno entro 3 mesi, in base alla tollerabilità del paziente. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica o disfunzione renale, si dovrà considerare la riduzione della dose.

Valsartan può essere utilizzato in pazienti già trattati con altri farmaci dopo infarto miocardico, come trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. L’associazione con inibitori dell’ACE non è raccomandata.

Nei pazienti dopo infarto miocardico è sempre necessario monitorare la funzionalità renale.

Scompenso cardiaco.

La dose iniziale raccomandata di Valsar è di 40 mg (le compresse non devono essere frazionate in dosi uguali, è necessario assumere le forme farmaceutiche con dosaggio appropriato) due volte al giorno. L’aumento graduale della dose fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato a intervalli di almeno 2 settimane, fino alla dose più elevata tollerata dal paziente. Si dovrà considerare la riduzione della dose dei diuretici concomitanti. La dose giornaliera massima utilizzata negli studi clinici era di 320 mg, suddivisa in più somministrazioni.

Valsartan può essere utilizzato in associazione con altri farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco. Tuttavia, l’associazione tripla tra inibitore dell’ACE, beta-bloccante e valsartan non è raccomandata.

Nei pazienti con scompenso cardiaco è necessario monitorare la funzionalità renale.

Uso in gruppi specifici di pazienti.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza renale.

Nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. L’uso concomitante di Valsar con aliskiren nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (FGS <60 ml/min/1,73 m²) è controindicato.

Diabete mellito.

L’uso concomitante di Valsar con aliskiren nei pazienti con diabete mellito è controindicato.

Insufficienza epatica.

Valsar è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in quelli con colestasi. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare 80 mg.

Ipertensione arteriosa nei bambini.

Bambini di età compresa tra 6 e 18 anni.

La dose iniziale è di 40 mg (le compresse non devono essere frazionate in dosi uguali, è necessario assumere le forme farmaceutiche con dosaggio appropriato) una volta al giorno nei bambini con peso corporeo inferiore a 35 kg e di 80 mg una volta al giorno nei bambini con peso corporeo di 35 kg o superiore. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa. Le dosi massime studiate negli studi clinici sono riportate nella tabella 1.

Dosi superiori a quelle indicate non sono state studiate e pertanto non sono raccomandate.

Tabella 1

Bambini di età inferiore a 6 anni.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite.

Uso nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza renale.

L'uso nei bambini con clearance della creatinina <30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina >30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico.

Uso nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza epatica.

Come negli adulti, Valsar è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi. L'esperienza clinica con l'uso del medicinale nei bambini con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Incapacità cardiaca e recente infarto miocardico nei bambini.

Valsar non è raccomandato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca o dell'infarto miocardico recente nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia del suo utilizzo.

Bambini.

Valsar è utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Valsar nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite. Il medicinale non è raccomandato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca o dello stato post-infartuale nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Overdose.

In seguito a un'overdose di Valsar può svilupparsi una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a depressione della coscienza, collasso vascolare e/o shock. Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'assunzione, dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la priorità è la stabilizzazione della circolazione ematica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve essere effettuata una correzione del volume ematico.

È improbabile che il valsartan possa essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Ipertensione arteriosa/scompenso cardiaco/infarto del miocardio

Durante studi clinici controllati condotti su pazienti adulti con ipertensione arteriosa, la frequenza degli effetti indesiderati osservata con valsartan era paragonabile a quella osservata con placebo. È emerso che la frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati non era correlata alla dose o alla durata del trattamento, né dipendeva dal sesso, dall'età o dalla razza del paziente.

Gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici, post-marketing e studi di laboratorio sono riportati di seguito, classificati per sistemi e organi.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati delle categorie «molto raro», «raro» e «non comune», non identificati negli studi clinici, è stata effettuata un'analisi cumulativa nel sistema di dati sulla sicurezza.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (>1/10),
frequente (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000),
molto raro (<1/100000), inclusi segnalazioni isolate. All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi post-marketing e di laboratorio, per i quali non è possibile stabilire la frequenza di insorgenza, sono riportati con frequenza «frequenza non nota».

Tabella 2

* segnalato in pazienti in stato post-infarto;

segnalato in pazienti con insufficienza cardiaca;

** raramente segnalato in pazienti in stato post-infarto;

segnalati più frequentemente nei pazienti con insufficienza cardiaca (frequente: capogiri, alterazioni della funzione renale, ipotensione; non frequente: cefalea, nausea).

Risultati degli esami di laboratorio

In singoli casi, il valsartan ha causato una riduzione del livello di emoglobina e del valore di ematocrito. Negli studi clinici controllati, una riduzione significativa (>20%) del valore di ematocrito e del livello di emoglobina è stata osservata rispettivamente nell'0,8% e nello 0,4% dei pazienti trattati con valsartan. Per confronto, solo nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo si è osservata una riduzione di entrambi i parametri, cioè del valore di ematocrito e del livello di emoglobina.

Negli studi clinici controllati, la neutropenia è stata osservata nell'1,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Negli studi clinici controllati su pazienti con ipertensione arteriosa, si sono verificati aumenti significativi dei livelli sierici di creatinina, potassio e bilirubina totale rispettivamente nell'0,8%, nel 4,4% e nel 6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6%, al 6,4% e al 12,9% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Sono stati segnalati singoli casi di aumento dei parametri di funzionalità epatica in pazienti trattati con valsartan.

I pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con valsartan non richiedono alcun monitoraggio specifico dei parametri di laboratorio.

In caso di insufficienza cardiaca, il livello di creatinina nel siero è aumentato di oltre il 50% nel 3,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo; un aumento del livello di potassio nel siero superiore al 20% è stato osservato nel 10% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi sull'insufficienza cardiaca, un aumento dell'azotemia è stato osservato nel 16,6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 6,3% dei pazienti trattati con placebo.

Un raddoppio del livello di creatinina nel siero è stato osservato nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con la combinazione di valsartan e captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril, nel periodo post-infarto.

Il numero di interruzioni del trattamento a causa di reazioni avverse è stato inferiore nel gruppo trattato con valsartan rispetto al gruppo trattato con captopril (5,8% contro 7,7% rispettivamente).

Popolazione pediatrica

Ipertensione arteriosa

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. A parte alcuni disturbi gastrointestinali isolati (come dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri, non sono state riscontrate differenze significative riguardo al tipo, alla frequenza e alla gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e il profilo di sicurezza precedentemente registrato nei pazienti adulti.

La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni non ha evidenziato conseguenze negative clinicamente rilevanti dopo un trattamento con valsartan della durata fino a un anno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, proseguito come studio aperto di un anno di durata, sono stati registrati due casi di decesso e alcuni casi di marcato aumento delle transaminasi epatiche. Tali casi si sono verificati in una popolazione con comorbilità significative. Non è stato stabilito un rapporto di causalità con il valsartan. In un secondo studio, in cui sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, non sono stati osservati aumenti significativi delle transaminasi epatiche né casi di decesso durante il trattamento con valsartan.

L'iperkaliemia si è verificata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con malattie renali croniche di base.

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione arteriosa. Ciò può essere rilevante per i pazienti con malattia di base. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca sono indicate nella Tabella 2.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a

30 ºC.

Confezionamento. 7 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Aurobindo Pharma Limited – Unit VII, India / Aurobindo Pharma Limited – Unit VII, India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P e 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.