Valarox

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO VALAROX® (VALAROX)

Composizione:

Principi attivi: rosuvastatina, valsartan;

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina sotto forma di calcio rosuvastatina e 80 mg di valsartan oppure 20 mg di rosuvastatina sotto forma di calcio rosuvastatina e 80 mg di valsartan oppure 10 mg di rosuvastatina sotto forma di calcio rosuvastatina e 160 mg di valsartan oppure 20 mg di rosuvastatina sotto forma di calcio rosuvastatina e 160 mg di valsartan;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (tipo 102), lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, mannitolo (E 421), povidone K 25, laurilsolfato sodico, ossido di ferro giallo (E 172);

Rivestimento film: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3000, talco, ossido di ferro rosso (E 172) (escluso il dosaggio 20 mg/160 mg), ossido di ferro giallo (E 172) (escluso il dosaggio 20 mg/80 mg e 10 mg/80 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse 10 mg/80 mg: compresse di colore rosa scuro, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisione «K4» su un lato;

compresse 20 mg/80 mg: compresse di colore rosa scuro, a forma di capsula, leggermente biconvesse, rivestite con film, con incisione «K3» su un lato;

compresse 10 mg/160 mg: compresse di colore rosa scuro, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione «K2» su un lato;

compresse 20 mg/160 mg: compresse leggermente marrone-giallastre, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione «K1» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti in associazione con altri farmaci. Rosuvastatina e valsartan. Codice ATC C10BX10.

Proprietà farmacodinamiche.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico, potente ed attivo dei recettori dell'angiotensina II, destinato alla somministrazione orale. Agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II conseguente al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 non bloccati, che esercitano effetti opposti ai recettori AT1. Il valsartan non possiede alcuna attività agonistica sui recettori AT1 ed ha un'affinità circa 20.000 volte maggiore per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2. Non sono noti casi di interazione o blocco da parte del valsartan di altri ormoni o canali ionici noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione delle funzioni cardiovascolari.

Il valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), noto anche come chininasi II, enzima che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché il valsartan non influenza l'ECA e, di conseguenza, non aumenta i livelli di bradichinina o della sostanza P, è improbabile che sia associato a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ECA, la frequenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell'ECA (2,6 % contro 7,9 % rispettivamente). Nei pazienti precedentemente trattati con un inibitore dell'ECA e che avevano sviluppato tosse secca, questa complicanza si è verificata nel 19,5 % dei casi con il trattamento a valsartan e nel 19 % con diuretico tiazidico, mentre nel gruppo di pazienti trattati con inibitore dell'ECA la tosse è stata osservata nel 68,5 % dei casi (p < 0,05).

Ipertensione arteriosa

L'uso del medicinale in pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione orale di una singola dose, l'effetto antipertensivo si manifesta entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore.

L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo l'assunzione di una singola dose. Con un trattamento regolare, l'effetto terapeutico massimo viene generalmente raggiunto entro 2-4 settimane e si mantiene a questo livello durante la terapia prolungata.

In associazione con idroclorotiazide si ottiene una riduzione addizionale significativa della pressione arteriosa (PA).

L'interruzione improvvisa del trattamento con valsartan non determina un ripristino dell'ipertensione arteriosa né altri effetti clinici avversi.

Altro: doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Nel trattamento combinato con un inibitore dell'ECA e un bloccante dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete mellito di tipo 2 e in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica, si è osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe proprietà farmacodinamiche dei farmaci, tali effetti sono riscontrabili anche con altri inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

L'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ECA o bloccante dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe, ha determinato un numero maggiore (numericamente) di decessi per cause cardiovascolari e ictus nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo, e un maggior numero di segnalazioni di eventi avversi ed eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione epatica) nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Rosuvastatina

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi, l'enzima che determina la velocità della reazione di trasformazione dell'acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il sito primario d'azione della rosuvastatina è il fegato, l'organo bersaglio per la riduzione della concentrazione di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, incrementando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, con conseguente inibizione della sintesi epatica delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di LDL e VLDL.

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (CLDL), colesterolo totale e trigliceridi (TG), e aumenta contemporaneamente il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (CLHDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (ApoB), colesterolo non-HDL (CL non-HDL), colesterolo delle lipoproteine a densità intermedia (IDL), trigliceridi delle VLDL, e aumenta i livelli di apolipoproteina A-I (ApoA-I) (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche i rapporti CLDL/CLHDL, colesterolo totale/CLHDL, CL non-HDL/CLHDL e ApoB/ApoA-I.

Tabella 1

Efficacia della dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (modifica media corretta in percentuale rispetto ai valori iniziali)

Dose	Numero	Colesterolo LDL	Colesterolo totale	Colesterolo HDL	Trigliceridi	Colesterolo non-HDL	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	̶ 7	̶ 5	3	̶ 3	̶ 7	̶ 3	0
5	17	̶ 45	̶ 33	13	̶ 35	̶ 44	̶ 38	4
10	17	̶ 52	̶ 36	14	̶ 10	̶ 48	̶ 42	4
20	17	̶ 55	̶ 40	8	̶ 23	̶ 51	̶ 46	5
40	18	̶ 63	̶ 46	10	̶ 28	̶ 60	̶ 54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio del trattamento, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

La rosuvastatina è efficace negli adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, e nei pazienti con diabete mellito o ipercolesterolemia familiare.

Le reazioni avverse più comuni che portano all'interruzione del trattamento con rosuvastatina sono mialgia, dolore addominale ed eruzione cutanea. Le reazioni avverse più frequenti che si verificano con uguale o maggiore frequenza rispetto al placebo sono infezioni delle vie urinarie, nasofaringite, dolore alla schiena e mialgia.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Valsartan

Dopo somministrazione orale del farmaco, la concentrazione massima di valsartan nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 2–4 ore, mentre dopo somministrazione sotto forma di soluzione entro 1–2 ore. La biodisponibilità assoluta media delle compresse e della soluzione è rispettivamente del 23 % e del 39 %. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione al valsartan di circa il 40 % e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50 %, anche se circa 8 ore dopo la somministrazione le concentrazioni di valsartan nel plasma sono simili nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, tale riduzione dell'esposizione non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Rosuvastatina

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma viene raggiunta circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

Valsartan

Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 l, indicando che il valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il valsartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (94–97 %), principalmente all'albumina.

Rosuvastatina

La rosuvastatina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, sede primaria della sintesi e del clearance del colesterolo LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Valsartan

Il valsartan non subisce una significativa biotrasformazione, poiché solo circa il 20 % della dose viene escreto sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma in bassa concentrazione (meno del 10 % dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Rosuvastatina

Il metabolismo della rosuvastatina è limitato (circa il 10 %). Studi in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un substrato molto debole per il metabolismo mediato dal citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, mentre gli isoenzimi 2C19, 3A4 e 2D6 partecipano in misura minore. I principali metaboliti identificati sono la N-desmetil rosuvastatina e la forma lattone. Il metabolita N-desmetil ha un'attività circa il 50 % inferiore rispetto alla rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva.

Eliminazione

Valsartan

Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (t1/2α < 1 ora e t1/2β circa 9 ore). Il valsartan viene principalmente eliminato attraverso le vie biliari con le feci (circa l'83 % della dose) e attraverso i reni con le urine (circa il 13 % della dose), prevalentemente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30 % del clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Rosuvastatina

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (comprendente la frazione assorbita e non assorbita del principio attivo), mentre il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5 % viene escreto in forma invariata con le urine. L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 20 ore. L'emivita non aumenta con dosi più elevate. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7 %). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore svolge un ruolo importante nell'eliminazione della rosuvastatina dal fegato.

Linearità/non linearità

Rosuvastatina

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Dopo somministrazione di dosi giornaliere ripetute, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi specifici di pazienti

Età e sesso

Età e sesso non influenzano in modo significativo la farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile a quella negli adulti volontari (vedi «Bambini» più avanti).

Un certo aumento dell'esposizione al valsartan è stato osservato in alcuni pazienti anziani rispetto ai soggetti giovani, ma il significato clinico di questo dato è sconosciuto.

Razza

Studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax della rosuvastatina nei soggetti di origine asiatica (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai pazienti di razza caucasica; negli indiani si osserva un aumento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra caucasici e afroamericani.

Compromissione renale

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetil nei soggetti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) la concentrazione plasmatica di rosuvastatina aumenta di 3 volte e quella del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina allo stato stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi sono circa il 50 % superiori rispetto ai volontari sani.

Come previsto per composti il cui clearance renale rappresenta solo il 30 % del clearance plasmatico totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra funzione renale e impatto sistemico del valsartan. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina > 10 ml/min). Attualmente non esiste esperienza riguardo all'uso sicuro del farmaco in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min o in pazienti in dialisi; pertanto, il valsartan deve essere usato con cautela in queste categorie di pazienti. Il valsartan è altamente legato alle proteine plasmatiche e difficilmente eliminabile mediante emodialisi.

Compromissione epatica

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di aumento dell'effetto della rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, si è osservato un aumento dell'impatto sistemico di almeno 2 volte rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza nell'uso del farmaco nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh.

Circa il 70 % della dose assorbita di valsartan viene eliminato attraverso la bile, prevalentemente in forma invariata. Il valsartan non subisce una significativa biotrasformazione. Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata si è osservato un aumento di 2 volte dell'AUC. Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna correlazione tra la concentrazione plasmatica di valsartan e il grado di insufficienza epatica. L'effetto del valsartan nei pazienti con grave insufficienza epatica non è stato studiato.

Bambini

I parametri farmacocinetici nei pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni non sono stati completamente caratterizzati. Uno studio farmacocinetico ridotto sulla rosuvastatina (in forma di compresse), condotto su pazienti di età fino a 18 anni, ha mostrato che l'effetto del farmaco nei pazienti pediatrici è sovrapponibile a quello negli adulti. Inoltre, i risultati indicano che non ci dovrebbero essere deviazioni significative in rapporto alla dose.

In uno studio condotto su 26 bambini con ipertensione (età compresa tra 1 e 16 anni), ai quali è stata somministrata una dose singola di sospensione di valsartan (valore medio compreso tra 0,9 e 2 mg/kg, dose massima 80 mg), il clearance (l/ora/kg) del valsartan è risultato sovrapponibile nel gruppo di età compresa tra 1 e 16 anni e corrispondente a quello degli adulti trattati con lo stesso farmaco.

Polimorfismo genetico

I trasportatori OATP1B1 e BCRP sono coinvolti nella farmacocinetica degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, compresa la rosuvastatina. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. I polimorfismi specifici SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un'esposizione più elevata alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questo genotipaggio specifico non è generalmente utilizzato nella pratica clinica, ma si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina nei pazienti con questi tipi di polimorfismo.

Bambini con compromissione renale

L'uso del farmaco nei bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessario alcun aggiustamento posologico. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Valarox è indicato come terapia sostitutiva dell'ipertensione arteriosa negli adulti il cui stato è adeguatamente controllato con la somministrazione concomitante di valsartan e rosuvastatina alle stesse dosi e che presentano un alto rischio di prima comparsa di complicanze cardiovascolari (per la prevenzione delle complicanze cardiovascolari) o in presenza delle seguenti condizioni:

• ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb);
• ipercolesterolemia familiare omozigote.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Malattia epatica in fase attiva, compresa quella di etiologia sconosciuta, aumento persistente dei livelli di transaminasi nel siero o aumento di qualsiasi transaminasi sierica superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
• Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Miopatia.
• Somministrazione concomitante della combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Assunzione concomitante di ciclosporina.
• Gravidanza e allattamento. È anche controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.
• Somministrazione concomitante con aliskiren nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Età pediatrica (al di sotto dei 18 anni).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Le interazioni di Valarox con altri medicinali non sono state studiate.

Interazioni legate al valsartan

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci delle classi degli ARA, ACE-inibitori o aliskiren

I dati degli studi clinici mostrano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di effetti avversi, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo inibitore del RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Associazione non raccomandata

Litio

Sono stati riportati aumenti temporanei delle concentrazioni sieriche di litio ed effetti tossici durante la somministrazione concomitante di litio e inibitori dell'ACE. A causa della mancanza di esperienza con l'associazione di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se l'associazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio

Se necessario assumere un medicinale che influisce sui livelli di potassio in combinazione con valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Associazione che richiede cautela

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

La somministrazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II con FANS può determinare una riduzione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'associazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale e può portare a un aumento dei livelli sierici di potassio.

Si raccomanda pertanto il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento e un adeguato apporto idrico.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L'importanza clinica di questi dati non è nota. L'assunzione concomitante di inibitori del trasportatore di captazione (ad es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ad es. ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan. Si raccomanda di adottare le opportune precauzioni all'inizio o alla fine della somministrazione concomitante di questi medicinali.

Altre interazioni

Gli studi non hanno evidenziato alcuna interazione clinicamente significativa tra valsartan e nessuna delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glipizide.

Bambini

Poiché nei bambini e negli adolescenti con ipertensione arteriosa sono comuni alterazioni concomitanti della funzionalità renale, si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema RAAS, poiché ciò può aumentare i livelli sierici di potassio. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli sierici di potassio.

Interazioni legate alla rosuvastatina

Effetto di medicinali concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è substrato di specifiche proteine trasportatrici, tra cui OATP1B1, responsabile del trasporto epatico, e il trasportatore di efflusso BCRP. L'assunzione concomitante con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può causare un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e un maggiore rischio di miopatia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e tabella 2).

Ciclosporina

Durante l'assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell'AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che ricevono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»). L'assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell'interazione non sia noto, l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione alla rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina di circa 3 e 7 volte rispettivamente. L'assunzione concomitante del medicinale e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un'attenta valutazione della correzione della dose di rosuvastatina in considerazione dell'aumento atteso della sua esposizione (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia» e tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina di 2 volte (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

In base ai dati degli studi specifici di interazione, non è attesa una significativa interazione farmacocinetica con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e la niacina (acido nicotinico) in dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. Le dosi di 30 mg e 40 mg sono controindicate in caso di assunzione concomitante con fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Il trattamento in tali casi deve iniziare con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non si può escludere un'interazione farmacodinamica tra Valarox e ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Antiacidi

L'assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni di antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno marcato quando l'antiacido è stato somministrato 2 ore dopo Valarox. L'importanza clinica di questa interazione non è stata stabilita.

Eritromicina

L'assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l'AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Tale interazione potrebbe essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotto dall'eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella 2)

Se necessario, in caso di assunzione concomitante di rosuvastatina con altri medicinali che aumentano l'esposizione alla rosuvastatina, la dose di quest'ultima deve essere aggiustata. Se si prevede un aumento dell'esposizione (AUC) di circa 2 volte o superiore, il trattamento deve iniziare con 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere regolata in modo che l'esposizione attesa non superi quella osservata con 40 mg di rosuvastatina al giorno senza l'uso di medicinali interagenti. Ad esempio, quando somministrata con gemfibrozil, la dose massima di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento di 1,9 volte) e quando somministrata con la combinazione atazanavir/ritonavir, di 10 mg di rosuvastatina (aumento di 3,1 volte).

Ticagrelor può influenzare l'eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l'assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha causato riduzione della funzionalità renale, aumento della creatinfosfocinasi (CK) e rabdomiolisi.

Se durante l'assunzione di rosuvastatina si osserva un aumento dell'AUC inferiore a 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si raccomanda cautela nell'aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell'AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell'AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Roxadustat 200 mg ogni due giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,9 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Sconosciuto	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita da 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Tafamidis 61 mg due volte al giorno nei primi e secondi giorni, una volta al giorno dal terzo al nono giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	1,9 volte
Aumento dell'AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell'AUC della rosuvastatina*
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Eltrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell'AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell'AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati espressi come variazione di un fattore x rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi come percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosi differenti di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg tre volte al giorno per 7 giorni; fluconazolo 200 mg una volta al giorno per 11 giorni; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno per 8 giorni; ketoconazolo 200 mg due volte al giorno per 7 giorni; rifampicina 450 mg una volta al giorno per 7 giorni; silimarina 140 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Effetto della rosuvastatina sui farmaci in caso di somministrazione concomitante

Antagonisti della vitamina K

Come con l'uso di altre statine inibitrici dell'HMG-CoA-reduttasi, all'inizio del trattamento o durante l'aggiustamento della dose di Valarox, la somministrazione concomitante di antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può portare ad un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione o la riduzione della dose di Valarox può portare a una diminuzione dell'INR. In tali situazioni è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT; pertanto, un'interazione non può essere esclusa. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne negli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Alla luce dei dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, incluso il rischio di rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante sistemica di acido fusidico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l'uso di rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti renali

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina in dosi elevate, specialmente 40 mg, sono stati osservati casi di proteinuria (rilevata con il test della striscia reattiva), prevalentemente di origine tubulare e nella maggior parte dei casi temporanea o transitoria. La proteinuria non indicava una malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Gli effetti indesiderati renali nel periodo post-marketing sono stati riportati più frequentemente con la dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 30 o 40 mg, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente.

Non vi è esperienza di sicurezza nell'uso in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti in dialisi; pertanto il valsartan deve essere usato con cautela. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»). L'associazione di antagonisti recettoriali dell'angiotensina, inclusi il valsartan o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (FGC < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È noto che l'associazione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta. A causa del duplice blocco del RAAS, l'associazione concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»). In caso di assoluta necessità di un duplice blocco, la funzionalità renale, i livelli di elettroliti e la pressione arteriosa devono essere monitorati sotto stretta supervisione medica. Non si devono associare inibitori dell'ACE e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica.

Stenosi dell'arteria renale

L'esperienza di sicurezza nell'uso del valsartan in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico non è stata stabilita. L'uso a breve termine di valsartan in 12 pazienti con ipertensione vasorenale secondaria e stenosi renale unilaterale non ha causato significative variazioni dell'emodinamica renale, dei livelli di creatinina nel siero o dell'azotemia. Tuttavia, altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare i livelli di azotemia e creatinina nel siero nei pazienti con stenosi renale unilaterale; pertanto, la funzionalità renale deve essere monitorata nei pazienti che assumono valsartan.

Trapianto renale

Non vi è esperienza di sicurezza nell'uso del valsartan in pazienti con trapianto renale recente.

Iperkaliemia

Non è raccomandato l'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.).

Se necessario l'uso concomitante di un farmaco che influisce sui livelli di potassio con valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Pazienti con deficit di volume circolante e/o di sodio

Nei pazienti con deficit di volume circolante e/o di sodio, dovuto all'uso di alte dosi di diuretici, può raramente verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose di valsartan. Tali condizioni richiedono un'adeguata correzione prima di iniziare il trattamento con valsartan, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Effetti sulla muscolatura scheletrica

Sono stati osservati effetti sulla muscolatura scheletrica, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, nei pazienti trattati con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare dosi > 20 mg. Con l'uso di ezetimibe in associazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, sono stati riportati molto raramente casi di rabdomiolisi. Non si può escludere una possibile interazione farmacodinamica; pertanto, tale associazione deve essere usata con cautela (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, i casi di rabdomiolisi associati all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing sono stati più frequenti con la dose di 40 mg.

In alcuni casi è stato riportato che le statine possono causare o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con Valarox deve essere interrotto. Sono stati riportati recidive con la ripresa dell'uso dello stesso o di un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Determinazione della creatinfosfochinasi (CPK)

I livelli di CPK non devono essere misurati dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CPK, che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CPK sono significativamente elevati [> 5 × LSN (limite superiore della norma)], entro 5-7 giorni è necessario effettuare un ulteriore esame di conferma. Se il risultato del test di conferma conferma un livello iniziale > 5 × LSN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Valarox, come tutti gli altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miopatia indotta da altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il potenziale rischio deve essere confrontato con il beneficio atteso dal trattamento; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Il trattamento non deve essere iniziato in caso di livelli iniziali significativamente elevati di CPK (> 5 × LSN).

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere generale o aumento della temperatura. In tali pazienti, i livelli di CPK devono essere determinati. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CPK sono significativamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se i livelli di CPK ≤ 5 × LSN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CPK tornano alla norma, Valarox o un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi possono essere ripresi, ma a dosi minime e sotto stretta supervisione. Il monitoraggio regolare dei livelli di CPK nei pazienti senza i sintomi sopra indicati non è necessario.

Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IIMN) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L'IIMN si caratterizza clinicamente per debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di CPK persistenti, nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti, non è stato osservato un effetto potenziato sulla muscolatura scheletrica. Tuttavia, un'aumentata incidenza di miositi e miopatie è stata osservata nei pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando usato concomitantemente con alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi; pertanto, Valarox non è raccomandato in associazione con gemfibrozil. Deve essere valutato il beneficio derivante da ulteriori modifiche dei livelli lipidici con l'associazione di Valarox con fibrati o niacina rispetto ai potenziali rischi di tale combinazione. L'associazione concomitante di rosuvastatina a dosi di 30 mg o 40 mg con fibrati è controindicata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Valarox non deve essere usato concomitantemente con acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico se manifesta sintomi come debolezza muscolare, dolore o affaticamento. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l'associazione concomitante di Valarox e acido fusidico è possibile solo sotto stretto controllo medico.

Valarox non deve essere usato in pazienti con condizioni acute e gravi che favoriscono lo sviluppo di miopatia o aumentano il rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; crisi convulsive non controllate).

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, Valarox deve essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

La funzionalità epatica deve essere controllata prima di iniziare il trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma, l'uso di Valarox deve essere interrotto. Sono stati riportati più frequentemente gravi alterazioni della funzionalità epatica (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, deve essere prima trattata la malattia di base, e solo successivamente iniziato il trattamento con Valarox.

Razza

Negli studi di farmacocinetica è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica del farmaco nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori della proteasi

Un'aumentata esposizione sistemica della rosuvastatina è stata osservata nei pazienti che assumevano rosuvastatina concomitantemente con diversi inibitori della proteasi in associazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con Valarox in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia la possibile aumentata concentrazione plasmatica di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose di Valarox in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'associazione concomitante del farmaco con inibitori della proteasi non è raccomandata se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati singoli casi di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine, specialmente con terapie prolungate (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi includono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l'uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito possono causare iperglicemia di grado tale da richiedere trattamento. Tuttavia, il beneficio derivante dalla riduzione del rischio vascolare con le statine supera questo rischio, che pertanto non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a controllo clinico e biochimico secondo le linee guida vigenti.

Negli studi clinici, l'incidenza generale di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono assumere Valarox, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina-aldosterone non è attivato.

Stenosi aortica e della valvola mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, Valarox deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con stenosi aortica o della valvola mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

L'assunzione di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARA II) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Le pazienti in trattamento con ARA II che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARA II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Angioedema in anamnesi

Sono stati osservati casi di angioedema (incluso edema della laringe e della fessura glottidea, che può causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua) in pazienti che assumevano valsartan; alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema con altri farmaci, inclusi inibitori dell'ACE. In caso di sviluppo di angioedema, il trattamento con Valarox deve essere immediatamente interrotto. La ripresa del trattamento è controindicata.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (vedi «Effetti indesiderati»). I sintomi osservati in questi pazienti includevano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi scompaiono dopo l'interruzione degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'uso del medicinale deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Disturbi psichici

Eventi psichici, come allucinazioni, paranoia e disturbi del sonno, in contesto di episodi psicotici, sono stati associati all'uso di sacubitril/valsartan. Se un paziente manifesta tali eventi, il trattamento deve essere interrotto e deve essere considerata l'interruzione della terapia con Valarox.

Reazioni cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni cutanee, incluso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo.

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave come SSJ o DRESS durante il trattamento con Valarox, il trattamento con questo medicinale non deve essere ripreso.

Valarox contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o allattamento.

Valarox è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Gravidanza

Rosuvastatina

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell'uso del farmaco durante la gravidanza. Alcuni studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Se una paziente rimane incinta durante il trattamento, la terapia deve essere immediatamente interrotta.

Valsartan

L'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARA II) è controindicato durante la gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo l'uso di inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Nonostante l'assenza di dati da studi epidemiologici controllati sugli ARA II, esiste un rischio di teratogenicità con l'uso di farmaci di questa classe. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Se viene confermata una gravidanza durante il trattamento con ARA II, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

È noto che gli ARA II nel secondo e terzo trimestre di gravidanza esercitano effetti tossici sul feto umano (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Durante l'uso di ARA II a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e l'ossificazione cranica del feto.

I neonati nati da madri che hanno assunto ARA II devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per lo sviluppo di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Alcuni dati pubblicati indicano che la rosuvastatina passa nel latte materno umano. La rosuvastatina passa nel latte materno dei ratti. Considerando il meccanismo d'azione della rosuvastatina, esiste un potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati.

Poiché non vi sono dati sull'uso del medicinale durante l'allattamento, non è raccomandato il suo uso durante l'allattamento; si raccomanda l'uso di farmaci alternativi con profilo di sicurezza noto, specialmente nel caso di allattamento di neonati o di neonati prematuri.

Fertilità

Valsartan non influenza la funzione riproduttiva di ratti maschi e femmine alla dose orale fino a 200 mg/kg/die. Tale dose è 6 volte superiore alla dose raccomandata nell'uomo in mg/m² (calcolo per somministrazione orale di 320 mg/die in un paziente di 60 kg).

Capacità di guidare veicoli ed usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Valarox sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Tuttavia, nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi capogiro.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che dovrà essere mantenuta per tutta la durata della terapia.

La dose raccomandata del medicinale Valarox è di 1 compressa al giorno.

La combinazione fissa non è adatta per la terapia iniziale.

Prima del passaggio a Valarox, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con dosi costanti dei singoli componenti somministrati separatamente. La dose di Valarox deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti al momento del passaggio.

Qualora si renda necessario modificare la dose di una qualsiasi sostanza attiva della combinazione fissa per qualsiasi motivo (ad esempio diagnosi recente di una malattia, variazione delle condizioni del paziente o interazioni tra medicinali), si dovrà ricorrere nuovamente ai singoli componenti per determinare la dose appropriata.

Informazioni aggiuntive per gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose. L’uso di Valarox è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»). L’associazione contemporanea con aliskiren è controindicata nei pazienti con compromissione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina nei pazienti con punteggio pari a 7 o inferiore secondo la scala di Child-Pugh. Tuttavia, un’esposizione sistemica maggiore è stata osservata nei pazienti con punteggio pari a 8 o 9 secondo la scala di Child-Pugh (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti si raccomanda una valutazione della funzionalità epatica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non esiste esperienza sull’uso del medicinale in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Valarox è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedi sezione «Controindicazioni»), grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Etnia

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Polimorfismi genetici

È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell’esposizione a rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con tali polimorfismi è raccomandata una riduzione della dose giornaliera di rosuvastatina.

Terapia concomitante

Rosuvastatina è un substrato di diverse proteine trasportatrici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e alcuni medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Si dovrà considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare l’associazione di questi medicinali con rosuvastatina, si dovranno attentamente valutare i benefici e i rischi legati all’uso concomitante e selezionare con attenzione la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini

Sicurezza ed efficacia nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. Valarox è controindicato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi

Un sovradosaggio di valsartan può causare ipotensione arteriosa marcata, che può portare a depressione della coscienza, insufficienza vascolare e/o shock.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’assunzione della dose eccessiva, dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la stabilizzazione del circolo è la priorità principale.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve essere corretto il volume ematico.

È improbabile che valsartan possa essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di rosuvastatina. Il trattamento è sintomatico. Se necessario, si devono adottare misure di supporto. Si raccomanda di monitorare i livelli di CPK e di effettuare test per valutare la funzionalità epatica. L’utilità dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate durante l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Meno del 4% dei pazienti ha interrotto l'assunzione di rosuvastatina a causa di reazioni avverse.

Nel trattamento di pazienti adulti con ipertensione arteriosa mediante valsartan, la frequenza di reazioni avverse è risultata paragonabile a quella osservata con placebo. La frequenza di insorgenza di effetti indesiderati non è correlata alla dose o alla durata del trattamento; inoltre, non è stato dimostrato alcun legame con il sesso, l'età o la razza del paziente.

Nella tabella 3 sono riportati gli effetti indesiderati associati all'uso di rosuvastatina e valsartan, basati sui dati degli studi clinici e post-marketing. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per sistema/organo: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 − < 1/10); non frequenti (≥ 1/1.000 − < 1/100); rari (≥ 1/10.000 − < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000); non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Sistema degli organi	Reazioni avverse	Frequenza
		Valsartan	Rosuvastatina
Dal sangue e sistema linfatico	Trombocitopenia	Sconosciuta	Raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina, ematocrito, neutropenia	Sconosciuta	-
Dal sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema	-	Raro
	Reazioni di ipersensibilità, inclusa malattia da siero	Sconosciuta	-
Dal sistema endocrino	Diabete mellito1	-	Comune
Dal metabolismo e nutrizione	Aumento del livello di potassio nel siero, iponatriemia	Sconosciuta	-
Dal sistema psichico	Depressione	-	Sconosciuta
	Allucinazioni	Raro	-
	Disturbi del sonno	Raro	-
	Paranoia	Molto raro	-
Dal sistema nervoso	Vertigini, cefalea	-	Comune
	Polineuropatia, perdita di memoria	-	Molto raro
	Neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni)	-	Sconosciuta
	Miastenia grave	Sconosciuta	-
Dall'orecchio e labirinto	Vertigine	Non comune	-
Dagli occhi	Miastenia oculare	Sconosciuta	-
Dai vasi sanguigni	Vasculite	Sconosciuta	-
Dall'apparato respiratorio, torace e mediastino	Dispnea	-	Sconosciuta
	Tosse	Non comune	Sconosciuta
Dal tratto gastrointestinale	Dolore addominale	Non comune	Comune
	Nausea	-	Comune
	Stipsi	-	Comune
	Pancreatite	-	Raro
	Diarrhea	-	Sconosciuta
	Angioedema intestinale	Molto raro	-
Dal sistema epatobiliare	Epatite	-	Molto raro
	Ittero	-	Molto raro
	Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche	-	Raro
	Aumento dei test epatici, inclusa la concentrazione di bilirubina nel siero	Sconosciuta	-
Dalla cute e tessuti sottocutanei	Eruzione cutanea, prurito	Sconosciuta	Non comune
	Orticaria	-	Non comune
	Sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)	-	Sconosciuta
	Angioedema	Sconosciuta
Dai muscoli e tessuto connettivo	Mialgia	Sconosciuta	Comune
	Miopatia (inclusa miosite), sindrome lupus-simile, rottura muscolare	-	Raro
	Rabdomiolisi	-	Raro
	Artralgia	-	Molto raro
	Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)	-	Sconosciuta
	Malattia tendinea, talvolta complicata da rottura	-	Sconosciuta
Dai reni e sistema urinario	Ematuria	-	Molto raro
	Insufficienza renale o alterazione della funzione renale, aumento della creatinina nel siero	Sconosciuta	-
Dagli organi riproduttivi e ghiandole mammarie	Ginecomastia	-	Molto raro
Disturbi generali	Astenia	-	Comune
	Edema	-	Sconosciuta
	Stanchezza	Non comune	-

1La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa in anamnesi).

Come per l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse dipende generalmente dalla dose.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Effetti sui reni

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (determinata dal "test con strisce reattive"). Alterazioni del contenuto proteico nell'urina, da assenza o tracce a ++ o superiore, sono state registrate in < 1% dei pazienti che assumevano il medicinale alle dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento delle proteine nell'urina da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l'intensità della proteinuria diminuiva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento. La revisione dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing non ha rilevato un legame causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti che assumevano rosuvastatina e i dati degli studi clinici indicano una bassa frequenza.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono state osservate alterazioni del muscolo scheletrico come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK); nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetti sul fegato

Come per l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente del livello delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Reazioni avverse osservate con alcuni statini:

• disfunzione sessuale;
• casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia a lungo termine (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Rabdomiolisi, gravi alterazioni della funzione renale ed epatica (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) sono state osservate più frequentemente con il medicinale alla dose di 40 mg.

Pediatria

Nei bambini e negli adolescenti, dopo esercizio fisico o sforzi intensi, si è osservato più frequentemente un aumento della CPK > 10 × LSN e sintomi muscolari. Il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini, negli adolescenti e negli adulti è simile.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperto del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Per il medicinale non sono richieste condizioni particolari di temperatura per la conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.