Valarox

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VALAROX® (VALAROX®)

Composición:

Principios activos: rosuvastatina, valsartán;

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de rosuvastatina en forma de calcio de rosuvastatina y 80 mg de valsartán, o 20 mg de rosuvastatina en forma de calcio de rosuvastatina y 80 mg de valsartán, o 10 mg de rosuvastatina en forma de calcio de rosuvastatina y 160 mg de valsartán, o 20 mg de rosuvastatina en forma de calcio de rosuvastatina y 160 mg de valsartán;

Excipientes: celulosa microcristalina (tipo 102), lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, manitol (E 421), povidona K 25, laurilsulfato sódico, óxido de hierro amarillo (E 172);

Recubrimiento de película: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3000, talco, óxido de hierro rojo (E 172) (excepto para la presentación de 20 mg/160 mg), óxido de hierro amarillo (E 172) (excepto para las presentaciones de 20 mg/80 mg y 10 mg/80 mg).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 10 mg/80 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, de color rosa oscuro, recubiertos con película, con bordes biselados y marcado «K4» en un lado;

Comprimidos de 20 mg/80 mg: comprimidos de color rosa oscuro, en forma de cápsula, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, con marcado «K3» en un lado;

Comprimidos de 10 mg/160 mg: comprimidos ovalados, biconvexos, de color rosa oscuro, recubiertos con película, con marcado «K2» en un lado;

Comprimidos de 20 mg/160 mg: comprimidos ovalados, biconvexos, de color amarillo ligeramente marrón, recubiertos con película, con marcado «K1» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes en combinación con otros medicamentos. Rosuvastatina y valsartán. Código ATC C10BX10.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Valsartán

El valsartán es un antagonista potente y específico de los receptores de angiotensina II, indicado para administración oral. Actúa selectivamente sobre los receptores del subtipo AT1, responsables de los efectos de la angiotensina II. Los niveles elevados de angiotensina II, como consecuencia del bloqueo de los receptores AT1 por el valsartán, pueden estimular los receptores AT2 no bloqueados, que producen efectos opuestos a los de los receptores AT1. El valsartán no posee ninguna actividad agonista sobre los receptores AT1 y presenta una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por los receptores AT1 que por los receptores AT2. No se conocen casos de interacción del valsartán con otros receptores hormonales ni con canales iónicos que desempeñan un papel importante en la regulación de la función cardiovascular.

El valsartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), también conocida como cinasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Dado que el valsartán no afecta a la ECA y, por lo tanto, no aumenta los niveles de bradiquinina ni de la sustancia P, es poco probable que esté asociado con tos. En estudios clínicos en los que se comparó el valsartán con un inhibidor de la ECA, la frecuencia de tos seca fue significativamente menor (p < 0,05) en los pacientes tratados con valsartán en comparación con aquellos que recibieron un inhibidor de la ECA (2,6 % frente a 7,9 %, respectivamente). En pacientes con antecedentes de tratamiento con un inhibidor de la ECA y tos seca, esta complicación se observó en un 19,5 % de los casos con valsartán y en un 19 % con un diurético tiazídico, mientras que en el grupo que recibió tratamiento con un inhibidor de la ECA, la tos se presentó en un 68,5 % de los casos (p < 0,05).

Hipertensión arterial

La administración del medicamento a pacientes con hipertensión arterial produce una reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única, el efecto antihipertensivo comienza a manifestarse dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre las 4 y 6 horas.

El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras la administración de una dosis única. Con el uso regular del medicamento, el efecto terapéutico máximo generalmente se alcanza en un período de 2 a 4 semanas y se mantiene en ese nivel durante el tratamiento prolongado.

En combinación con hidroclorotiazida, se logra una reducción adicional significativa de la presión arterial (PA).

La suspensión repentina del tratamiento con valsartán no provoca un rebote de la hipertensión arterial ni otros efectos clínicos adversos.

Otro: doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

En pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2, así como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética, el uso combinado de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de los receptores de angiotensina II se ha asociado con un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión, en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares de estos medicamentos, estos efectos también son esperables con otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Cuando se añadió aliskirena al tratamiento estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones, se observó un mayor número de muertes por causas cardiovasculares y casos de accidente cerebrovascular en el grupo que recibió aliskirena en comparación con el grupo placebo. Además, se notificaron con mayor frecuencia eventos adversos y eventos adversos graves de interés especial (hiperkalemia, hipotensión y disfunción hepática) en el grupo que recibió aliskirena en comparación con el grupo placebo.

Rosuvastatina

La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la enzima HMG-CoA reductasa, que determina la velocidad de la reacción y convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado, órgano diana para la reducción de la concentración de colesterol, es el principal sitio de acción de la rosuvastatina.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, incrementando así la captación y el catabolismo de las LDL, lo que suprime la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo por tanto el número total de partículas de LDL y VLDL.

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol (C) de LDL, colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C HDL). También reduce los niveles de apolipoproteína B (ApoB), colesterol no-HDL (C no-HDL), colesterol de VLDL, triglicéridos de VLDL, y aumenta los niveles de apolipoproteína A-I (ApoA-I) (véase la tabla 1). Asimismo, la rosuvastatina reduce las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C no-HDL/C-HDL y ApoB/ApoA-I.

Tabla 1

Eficacia de la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipos IIa y IIb) (cambio medio corregido en porcentaje respecto al valor inicial)

Dosis	Cantidad	CL LDL	CT	CL HDL	TG	CL no-HDL	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	̶ 7	̶ 5	3	̶ 3	̶ 7	̶ 3	0
5	17	̶ 45	̶ 33	13	̶ 35	̶ 44	̶ 38	4
10	17	̶ 52	̶ 36	14	̶ 10	̶ 48	̶ 42	4
20	17	̶ 55	̶ 40	8	̶ 23	̶ 51	̶ 46	5
40	18	̶ 63	̶ 46	10	̶ 28	̶ 60	̶ 54	0

El efecto terapéutico se alcanza durante la primera semana tras el inicio del tratamiento, y el 90 % del efecto máximo se logra en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene posteriormente.

La rosuvastatina es eficaz en adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes con diabetes mellitus o con hipercolesterolemia familiar.

Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción del tratamiento con rosuvastatina son mialgia, dolor abdominal y erupción cutánea. Las reacciones adversas más comunes que ocurren con igual o mayor frecuencia que con placebo son infecciones del tracto urinario, nasofaringitis, dolor de espalda y mialgia.

Farmacocinética.

Absorción

Valsartán

Tras la administración oral del medicamento, la concentración máxima de valsartán en plasma (Cmáx) se alcanza entre 2 y 4 horas; cuando se administra en forma de solución, se alcanza entre 1 y 2 horas. La biodisponibilidad absoluta media de las tabletas y de la solución es del 23 % y del 39 %, respectivamente. La ingestión de alimentos reduce la exposición al valsartán aproximadamente en un 40 % y la concentración máxima en plasma (Cmáx) en aproximadamente un 50 %, aunque alrededor de 8 horas tras la administración las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que toman el medicamento en ayunas o después de comer. Sin embargo, esta reducción en la exposición no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse con o sin alimentos.

Rosuvastatina

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

Distribución

Valsartán

El volumen de distribución en estado estacionario tras administración intravenosa es de aproximadamente 17 litros, lo que indica que el valsartán no se distribuye ampliamente en los tejidos. El valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (94–97 %), principalmente a la albúmina.

Rosuvastatina

La rosuvastatina se transforma extensamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 litros. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

Valsartán

El valsartán no experimenta una biotransformación significativa, ya que solo aproximadamente el 20 % de la dosis se excreta en forma de metabolitos. Se ha detectado un metabolito hidroxilado en plasma en baja concentración (menos del 10 % del AUC del valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Rosuvastatina

El metabolismo de la rosuvastatina es limitado (aproximadamente el 10 %). Estudios in vitro de metabolismo con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato muy débil para el metabolismo mediado por el citocromo P450. La isoforma principal implicada es CYP2C9, mientras que las isoformas 2C19, 3A4 y 2D6 participan en menor grado. Los principales metabolitos identificados son la N-desmetilrosuvastatina y la forma lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y la forma lactona se considera clínicamente inactiva.

Eliminación

Valsartán

El valsartán presenta una cinética de eliminación multiphasica (t1/2α < 1 hora y t1/2β aproximadamente 9 horas). El valsartán se elimina principalmente por vía biliar en las heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y por los riñones en la orina (aproximadamente el 13 % de la dosis), principalmente sin cambios. Tras administración intravenosa, el aclaramiento plasmático del valsartán es de aproximadamente 2 l/h, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). El período de semieliminación del valsartán es de 6 horas.

Rosuvastatina

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (incluye el principio activo absorbido y no absorbido), y el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se excreta sin cambios en orina. El período de semieliminación desde el plasma es de aproximadamente 20 horas. Este período no aumenta con dosis más altas. El valor medio geométrico del aclaramiento plasmático es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación del 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C. Este transportador desempeña un papel importante en la eliminación de la rosuvastatina desde el hígado.

Linealidad/no linealidad

Rosuvastatina

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de múltiples dosis diarias, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos específicos de pacientes

Edad y sexo

La edad y el sexo no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la observada en voluntarios adultos (ver «Niños» más abajo).

Se observó un ligero aumento en la exposición al valsartán en algunos pacientes de edad avanzada en comparación con individuos jóvenes, aunque la relevancia clínica de esto es desconocida.

Raza

Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento aproximado de 2 veces en los valores medianos de AUC y Cmáx de rosuvastatina en representantes de poblaciones asiáticas (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con pacientes de raza caucásica; en pacientes indios se observa un aumento de aproximadamente 1,3 veces en los valores medianos de AUC y Cmáx. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre caucásicos y afrodescendientes.

Alteración de la función renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina ni en su metabolito N-desmetil en personas con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración plasmática de rosuvastatina aumentó 3 veces y la del N-desmetil 9 veces en comparación con voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Como era de esperar para compuestos cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó relación entre la función renal y el efecto sistémico del valsartán. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal (aclaramiento de creatinina > 10 ml/min). Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad de uso en pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes en diálisis, por lo que el valsartán debe administrarse con precaución en estas categorías de pacientes. El valsartán tiene un alto grado de unión a proteínas plasmáticas y probablemente no pueda eliminarse mediante hemodiálisis.

Alteración de la función hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración hepática, no se observaron signos de aumento del efecto de rosuvastatina en pacientes con una puntuación de Child-Pugh de 7 o inferior. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh se observó un aumento del efecto sistémico de al menos 2 veces en comparación con pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia en la administración del medicamento a pacientes con puntuaciones superiores a 9 en la escala de Child-Pugh.

Aproximadamente el 70 % de la dosis absorbida de valsartán se excreta por vía biliar, principalmente sin cambios. El valsartán no experimenta una biotransformación significativa. En comparación con pacientes con función hepática normal, en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se observó un aumento del AUC de 2 veces. Sin embargo, no se observó relación entre la concentración plasmática de valsartán y el grado de insuficiencia hepática. La acción del valsartán en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido estudiada.

Niños

Los parámetros farmacocinéticos en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años no han sido completamente caracterizados. Un pequeño estudio farmacocinético con rosuvastatina (en forma de tabletas) que incluyó pacientes menores de 18 años mostró que el efecto del medicamento en pacientes pediátricos es comparable al de adultos. Además, los resultados indican que no debería haber desviaciones significativas proporcionales a la dosis.

En un estudio con 26 niños con hipertensión (de 1 a 16 años) que recibieron una dosis única de suspensión de valsartán (dosis media de 0,9 a 2 mg/kg, dosis máxima de 80 mg), el aclaramiento (l/h/kg) del valsartán fue comparable en el grupo de 1 a 16 años y correspondió al aclaramiento en adultos que recibieron el mismo medicamento.

Polimorfismo genético

Las proteínas de transporte OATP1B1 y BCRP participan en la farmacocinética de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de aumento en la exposición a rosuvastatina. Los polimorfismos específicos SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con una mayor exposición a rosuvastatina (AUC) en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Esta genotipificación específica generalmente no se utiliza en la práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina en pacientes con estos tipos de polimorfismo.

Niños con alteración de la función renal

No se ha estudiado la administración del medicamento en niños con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min ni en niños sometidos a diálisis, por lo que el valsartán no se recomienda en estos pacientes. En niños con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min no se requiere ajuste de dosis. Debe controlarse cuidadosamente la función renal y los niveles séricos de potasio.

Características clínicas.

Indicaciones.

Valarox está indicado como terapia sustitutiva en la hipertensión arterial en adultos cuyo estado está adecuadamente controlado mediante la administración concomitante de valsartán y rosuvastatina en las mismas dosis, y que presentan un alto riesgo de primera aparición de complicaciones cardiovasculares (para la prevención de complicaciones cardiovasculares), o en presencia de las siguientes condiciones:

• Hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb);
• Hipercolesterolemia familiar homocigota.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Enfermedad hepática en fase activa, incluyendo etiología desconocida, elevación persistente de los niveles de transaminasas en suero y aumento de cualquier transaminasa en suero superior a 3 veces el límite superior normal.
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).
• Miotopatía.
• Administración concomitante de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Tratamiento concomitante con ciclosporina.
• Embarazo y período de lactancia. También está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
• Alteraciones hepáticas graves, cirrosis biliar o colestasis.
• Administración concomitante con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Farmacodinámica» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Edad pediátrica (menores de 18 años).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

No se han estudiado las interacciones del medicamento Valarox con otros medicamentos.

Interacciones relacionadas con valsartán

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con medicamentos de las clases de ARA, IECAs o aliskiren

Los datos de estudios clínicos muestran que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos, como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo bloqueador del SRAA (ver secciones «Farmacodinámica», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

No se recomienda la administración concomitante

Litio

Se han notificado aumentos transitorios en las concentraciones séricas de litio y efectos tóxicos durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA. Debido a la falta de experiencia con la administración concomitante de valsartán y litio, esta combinación no se recomienda. Si se considera necesaria la combinación, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles plasmáticos de litio.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio

Si existe necesidad de administrar un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda el monitoreo de los niveles séricos de potasio.

Administración concomitante que requiere precaución

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico > 3 g/día y AINE no selectivos

La administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II con AINE puede provocar una reducción del efecto antihipertensivo. Además, la administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE aumenta el riesgo de deterioro de la función renal y puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio.

Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de la función renal al inicio del tratamiento, así como una adecuada hidratación del paciente.

Transportadores

Según estudios in vitro, valsartán es sustrato del transportador hepático de captación OATP1B1/OATP1B3 y del transportador hepático de eliminación MRP2. La relevancia clínica de estos datos es desconocida. La administración concomitante de inhibidores del transportador de captación (por ejemplo, rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eliminación (por ejemplo, ritonavir) podría aumentar la exposición sistémica a valsartán. Se deben tomar las medidas adecuadas al iniciar o finalizar la administración concomitante de estos medicamentos.

Otras interacciones

Los estudios no han revelado ninguna interacción clínicamente significativa entre valsartán y cualquiera de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glimepirida.

Niños

Dado que en niños y adolescentes con hipertensión arterial las alteraciones concomitantes de la función renal son frecuentes, se debe tener precaución al administrar concomitantemente valsartán y otras sustancias que inhiben el SRAA, ya que podrían aumentar los niveles séricos de potasio. Se debe controlar la función renal y los niveles séricos de potasio.

Interacciones relacionadas con rosuvastatina

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

Rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo OATP1B1, responsable del transporte hepático, y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento en la concentración plasmática de rosuvastatina y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso» y la tabla 2).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). Rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben concomitantemente ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante no influyó en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de la interacción es desconocido, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir / 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento de la AUC y la Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante del medicamento y ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina debido al aumento esperado en su exposición (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos», «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis» y tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provocó un aumento de la AUC y la Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a los datos de estudios específicos de interacción, no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fármacos fibratos y niacina (ácido nicotínico) en dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, posiblemente porque pueden provocar miopatía incluso cuando se usan por separado. La dosis de 30 mg y 40 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento en estos casos debe iniciarse con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante del medicamento con 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento de la AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre Valarox y ezetimiba que podría provocar eventos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio y magnesio provocó una reducción de aproximadamente el 50 % en la concentración plasmática de rosuvastatina. Este efecto fue menos pronunciado cuando el antiácido se administró 2 horas después de Valarox. La relevancia clínica de esta interacción no está establecida.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo la AUC de rosuvastatina en un 20 % y la Cmax en un 30 %. Esta interacción podría deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que rosuvastatina no inhibe ni induce las isoformas del citocromo P450. Además, rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoformas. Por lo tanto, no se esperan interacciones con medicamentos debido al metabolismo mediado por el P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 2)

Si es necesario administrar rosuvastatina concomitantemente con otros medicamentos que aumentan su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Si se espera un aumento en la exposición (AUC) de aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento debe iniciarse con 5 mg de rosuvastatina una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la observada con 40 mg de rosuvastatina al día sin medicamentos interaccionantes. Por ejemplo, cuando se administra con gemfibrozilo, la dosis máxima de rosuvastatina será de 20 mg (aumento 1,9 veces) y cuando se administra con la combinación atazanavir/ritonavir, será de 10 mg de rosuvastatina (aumento 3,1 veces).

Ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de la creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis.

Si durante la administración de rosuvastatina se observa un aumento de la AUC inferior a 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero se debe tener precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces
Regimen de dosificación del medicamento que interactúa	Regimen de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg a 200 mg dos veces al día, durante 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Roxadustat 200 mg cada dos días	10 mg, dosis única	↑ 2,9 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Paritaprevir 25 mg/ombitasvir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día + dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	No conocido	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg dosis de carga, seguida de 75 mg durante 24 h	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Tafamidis 61 mg dos veces al día el primer y segundo día, una vez al día del tercer al noveno día	10 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Regimen de dosificación del medicamento que interactúa	Regimen de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Eltrambopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	No conocido	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Regimen de dosificación del medicamento que interactúa	Regimen de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

* Los datos presentados como un cambio en x veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como % de cambio representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la relación del AUC de rosuvastatina al administrarse simultáneamente: aleglitazar 0,3 mg, durante 7 días; fenofibrato 67 mg tres veces al día, durante 7 días; fluconazol 200 mg una vez al día, durante 11 días; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, durante 8 días; ketoconazol 200 mg dos veces al día, durante 7 días; rifampicina 450 mg una vez al día, durante 7 días; silimarina 140 mg tres veces al día, durante 5 días.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos al administrarse simultáneamente

Antagonistas de la vitamina K

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento o al ajustar la dosis de Valarox, la administración concomitante de antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico) puede provocar un aumento de la relación internacional normalizada (INR). La interrupción o reducción de la dosis de Valarox puede provocar una disminución del INR. En tales situaciones, se recomienda un control adecuado del INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este incremento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse la posibilidad de una interacción. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Debido a los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración sistémica concomitante de ácido fusídico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo resultados fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si es necesario el tratamiento sistémico con ácido fusídico, se debe suspender el uso de rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

En pacientes que han tomado rosuvastatina en dosis altas, especialmente 40 mg, se han observado casos de proteinuria (detectada mediante prueba con tira reactiva), principalmente de origen tubular y en su mayoría transitoria o de corta duración. La proteinuria no indicaba enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). Los eventos adversos renales durante el período poscomercialización se han notificado con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a una dosis de 30 o 40 mg, se debe controlar regularmente la función renal.

No existe experiencia sobre la seguridad del uso en pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que el valsartán debe usarse con precaución. En adultos con aclaramiento de creatinina > 10 ml/min no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Vía de administración y dosis»). No se recomienda la administración concomitante de antagonistas del receptor de angiotensina, incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se sabe que la administración concomitante de IECA y antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y alteraciones de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. Debido al bloqueo dual del SRAA, no se recomienda la administración concomitante de IECA y antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskiren (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Efectos adversos»). En caso de necesidad extrema de un bloqueo dual, se debe controlar bajo supervisión médica la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se deben administrar conjuntamente IECA y antagonistas del receptor de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Estenosis de la arteria renal

No se ha establecido la seguridad del uso de valsartán en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o con estenosis de la arteria de un único riñón. La administración a corto plazo de valsartán a 12 pacientes con hipertensión vasorrenal secundaria y estenosis unilateral del riñón no provocó cambios significativos en la hemodinámica renal, ni en los niveles séricos de creatinina o urea. Sin embargo, otras sustancias que afectan al sistema renina-angiotensina pueden aumentar los niveles séricos de urea y creatinina en pacientes con estenosis unilateral del riñón, por lo que se debe controlar la función renal en pacientes que toman valsartán.

Trasplante renal

No existe experiencia sobre la seguridad del uso de valsartán en pacientes con trasplante renal reciente.

Hiperpotasemia

No se recomienda la administración concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.).

Si es necesario administrar un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda el monitoreo de los niveles plasmáticos de potasio.

Pacientes con déficit de volumen circulante y/o de sodio

En pacientes con déficit de volumen circulante y/o de sodio debido al uso de diuréticos en dosis altas, rara vez puede ocurrir hipotensión arterial sintomática, especialmente tras la primera dosis de valsartán. Estos estados requieren corrección antes de iniciar el tratamiento con valsartán, por ejemplo, reduciendo la dosis del diurético.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han observado alteraciones del músculo esquelético, como mialgias, miopatía y, raramente, rabdomiólisis, en pacientes tratados con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg. Con la administración de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis. No puede descartarse una posible interacción farmacodinámica, por lo que esta combinación debe usarse con precaución (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los casos de rabdomiólisis asociados con rosuvastatina durante el período poscomercialización han sido más frecuentes con la dosis de 40 mg.

En algunos casos se ha informado que las estatinas provocan o empeoran una miastenia gravis preexistente o una miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, se debe interrumpir el tratamiento con Valarox. Se han notificado recurrencias tras la reintroducción de la misma o de otra estatina.

Determinación del nivel de creatinfosfocinasa

Los niveles de creatinfosfocinasa no deben medirse tras esfuerzos físicos intensos o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de la creatinfosfocinasa que puedan interferir con la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de creatinfosfocinasa están significativamente elevados [> 5 × LSN (límite superior normal)], se debe realizar un análisis adicional de confirmación a los 5-7 días. Si el resultado del análisis repetido confirma un nivel inicial > 5 × LSN, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes del tratamiento

Valarox, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución a pacientes con factores que favorecen el desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de lesión muscular provocada por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de los niveles del medicamento en plasma (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Vía de administración y dosis»);
• administración concomitante de fibratos.

En estos pacientes, se debe evaluar el riesgo potencial frente al beneficio esperado del tratamiento; también se recomienda el monitoreo clínico. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN).

Durante el tratamiento

Se debe advertir a los pacientes que informen inmediatamente sobre dolor muscular de origen desconocido, debilidad muscular o calambres, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se debe determinar el nivel de CK. Se debe interrumpir el tratamiento si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar en la vida diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK vuelve a la normalidad, puede intentarse nuevamente Valarox o un inhibidor alternativo de la HMG-CoA reductasa, pero en dosis mínimas y bajo estricta vigilancia. No se requiere control regular del nivel de CK en pacientes sin los síntomas mencionados anteriormente.

Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. La IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal y niveles elevados de CK que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas.

En estudios clínicos, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina y medicamentos concomitantes, no se observó un efecto potenciado sobre el músculo esquelético. Sin embargo, se ha observado una mayor frecuencia de casos de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa; por lo tanto, no se recomienda administrar Valarox en combinación con gemfibrozilo. Se debe considerar cuidadosamente el beneficio adicional sobre los niveles de lípidos al administrar conjuntamente Valarox con fibratos o niacina frente a los riesgos potenciales de esta combinación. La administración concomitante de rosuvastatina en dosis de 30 mg o 40 mg con fibratos está contraindicada (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Efectos adversos»).

Valarox no debe administrarse concomitantemente con ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe interrumpir el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo resultados fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El paciente debe acudir inmediatamente al médico si experimenta síntomas como debilidad muscular, dolor o fatiga. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En casos excepcionales, cuando sea necesario un uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la administración concomitante de Valarox y ácido fusídico solo es posible bajo estricta supervisión médica.

Valarox no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que favorezcan el desarrollo de miopatía o aumenten el riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves; convulsiones no controladas).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Valarox debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses de tratamiento. Si los niveles de transaminasas en suero superan tres veces el límite superior normal, se debe interrumpir el uso de Valarox. Se han notificado alteraciones hepáticas graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) durante el período poscomercialización con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, primero se debe tratar la enfermedad subyacente antes de iniciar Valarox.

Raza

En estudios de farmacocinética se observó un aumento en la exposición sistémica del medicamento en pacientes de raza mongoloide en comparación con europeos (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Vía de administración y dosis»).

Inhibidores de proteasas

Se observó un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina en pacientes que tomaron rosuvastatina concomitantemente con diversos inhibidores de proteasas combinados con ritonavir. Se debe considerar tanto el beneficio del descenso de lípides con Valarox en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas como la posibilidad de un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis de Valarox en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Vía de administración y dosis»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de ciertas estatinas, especialmente con terapia prolongada (véase la sección «Efectos adversos»). Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y deterioro del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, se debe interrumpir el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes mellitus pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento. Sin embargo, la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas supera esta amenaza, por lo que no debe ser motivo para interrumpir el tratamiento con estatinas. A los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas de 5,6-6,9 mmol/l, índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) se les debe realizar control clínico y bioquímico según las guías vigentes.

En estudios se registró una frecuencia general de diabetes mellitus del 2,8 % en el grupo que tomó rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben usar Valarox, ya que en ellos no está activado el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Estenosis aórtica y de la válvula mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva

Como con otros vasodilatadores, se debe usar Valarox con especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Embarazo

No se debe iniciar el tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Si no se considera necesario continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con perfil de seguridad demostrado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con ARA II debe interrumpirse inmediatamente y, si es posible, iniciarse un tratamiento alternativo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Angioedema previo

Se ha observado edema de Quincke (incluyendo edema de laringe y de la glotis que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema de cara, labios, garganta y/o lengua) en pacientes que recibieron valsartán; algunos de estos pacientes tenían antecedentes de edema de Quincke con otros medicamentos, incluyendo IECA. En caso de desarrollarse edema de Quincke, el tratamiento con Valarox debe interrumpirse inmediatamente. La reintroducción del medicamento está contraindicada.

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que recibieron antagonistas del receptor de angiotensina II (véase «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron síntomas como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, se debe interrumpir el uso del medicamento y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Alteraciones psíquicas

Se han asociado eventos psíquicos, como alucinaciones, paranoia y trastornos del sueño, en el contexto de eventos psicóticos con el uso de sacubitrilo/valsartán. Si un paciente presenta tales eventos, se debe interrumpir el tratamiento y considerar la discontinuación de Valarox.

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales. Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y observar cuidadosamente su estado. Si aparecen signos y síntomas que sugieran tales reacciones, se debe interrumpir inmediatamente el uso del medicamento y considerar un tratamiento alternativo.

Si un paciente ha tenido una reacción grave como SSJ o DRESS durante el tratamiento con Valarox, no se debe reiniciar el tratamiento con este medicamento.

Valarox contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteraciones en la absorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Valarox está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo

Rosuvastatina

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos del biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de inhibir la HMG-CoA reductasa supera el beneficio posible del uso del medicamento durante el embarazo. En algunos estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Valsartán

El uso de antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) está contraindicado durante el embarazo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras el uso de IECA durante el primer trimestre del embarazo no fueron concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no existen datos de estudios epidemiológicos controlados sobre antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II), existe riesgo de teratogenicidad con medicamentos de esta clase. Las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con perfil de seguridad demostrado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con ARA II, su uso debe interrumpirse inmediatamente y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento autorizado para uso en embarazadas.

Se sabe que los ARA II en el segundo y tercer trimestre ejercen efectos tóxicos sobre el feto humano (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).

Al usar ARA II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar ecografía para evaluar la función renal y la osificación de los huesos del cráneo fetal.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron ARA II deben estar bajo estrecha vigilancia por posible hipotensión arterial (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lactancia

Algunos datos publicados indican que la rosuvastatina pasa a la leche materna humana. La rosuvastatina atraviesa la leche materna en ratas. Debido al mecanismo de acción de la rosuvastatina, existe un riesgo potencial de reacciones adversas en lactantes.

Dado que no hay información sobre el uso del medicamento durante la lactancia, no se recomienda su uso durante este período; se recomienda usar medicamentos alternativos con perfil de seguridad estudiado, especialmente si se amamanta a recién nacidos o prematuros.

Fertilidad

Valsartán no afecta la función reproductiva en machos ni hembras de rata con administración oral hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces mayor que la dosis recomendada para humanos en mg/m² (cálculos para administración oral de 320 mg/día en un paciente de 60 kg).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Valarox sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Sin embargo, al conducir vehículos o manejar mecanismos, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolémica estándar, que deberá seguir durante todo el periodo de tratamiento.

La dosis recomendada del medicamento Valarox es de 1 comprimido al día.

La combinación fija no es adecuada para el tratamiento inicial.

Antes de pasar a Valarox, el estado del paciente debe estar controlado con dosis estables de los componentes individuales administrados simultáneamente. La dosis del medicamento Valarox debe basarse en las dosis de los componentes individuales de la combinación en el momento del cambio.

Si por cualquier motivo (por ejemplo, enfermedad recién diagnosticada, cambio en el estado del paciente o interacción con medicamentos) se requiere un ajuste en la dosis de cualquiera de los principios activos de la combinación fija, se deben utilizar nuevamente los componentes individuales para determinar la dosis adecuada.

Información adicional sobre grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con alteración de la función renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada. El uso de Valarox está contraindicado en pacientes con alteración renal grave (véase las secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»). La administración concomitante con aliskirina está contraindicada en pacientes con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se observó un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina en pacientes con 7 o menos puntos en la escala Child-Pugh. Sin embargo, se ha observado un aumento en la exposición sistémica en pacientes con 8 o 9 puntos en la escala Child-Pugh (véase la sección «Farmacocinética»). En estos pacientes se debe evaluar la función hepática (véase la sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con más de 9 puntos en la escala Child-Pugh. Valarox está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase activa (véase la sección «Contraindicaciones»), alteración hepática grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). En pacientes con alteración hepática leve o moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe exceder los 80 mg.

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado un aumento en la exposición sistémica del medicamento (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Polimorfismos genéticos

Se sabe que ciertos tipos de polimorfismos genéticos específicos pueden aumentar la exposición a rosuvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). En pacientes con estos tipos de polimorfismos se recomienda reducir la dosis diaria de rosuvastatina.

Tratamiento concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de rosuvastatina junto con ciertos medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina mediante interacción con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). Se debe considerar un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente la terapia con rosuvastatina. En situaciones donde no se puede evitar la administración concomitante de estos medicamentos con rosuvastatina, se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de rosuvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños

La seguridad y eficacia en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Valarox está contraindicado en pacientes menores de 18 años.

Sobredosis.

Síntomas

Una sobredosis de valsartán puede provocar una marcada hipotensión arterial, que puede derivar en depresión del nivel de conciencia, insuficiencia vascular y/o shock.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas dependerán del momento de la ingestión de la dosis excesiva, tipo y gravedad de los síntomas; la estabilización del estado circulatorio es prioritaria.

Si se produce hipotensión arterial, el paciente debe mantenerse en posición supina y se debe corregir el volumen sanguíneo.

Es poco probable que valsartán pueda eliminarse del organismo mediante hemodiálisis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis de rosuvastatina. El tratamiento es sintomático. Si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se deben controlar los niveles de CPK y realizar pruebas para evaluar la función hepática. Es poco probable que la hemodiálisis sea útil.

Effets adversos

Las reacciones adversas observadas con el uso de rosuvastatina son generalmente leves y de corta duración. Menos del 4 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento con rosuvastatina debido a reacciones adversas.

Al administrar valsartán a pacientes adultos con hipertensión arterial, la frecuencia de reacciones adversas fue comparable a la observada con placebo. La frecuencia de aparición de reacciones adversas no depende de la dosis ni de la duración del tratamiento, y no se ha demostrado relación con el sexo, la edad o la raza del paciente.

En la tabla 3 se presentan los efectos adversos asociados al uso de rosuvastatina y valsartán, basados en datos de estudios clínicos y estudios poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia y por sistema de órganos: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); y desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 3

Sistema de órganos	Reacciones adversas	Frecuencia
		Valzartán	Rosuvastatina
Desde el punto de vista de la sangre y sistema linfático	Trombocitopenia	Desconocido	Raro
	Disminución del nivel de hemoglobina, hematocrito, neutropenia	Desconocido	-
Desde el punto de vista del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema	-	Raro
	Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo enfermedad sérica	Desconocido	-
Desde el punto de vista del sistema endocrino	Diabetes mellitus1	-	Frecuente
Desde el punto de vista del metabolismo y nutrición	Aumento del nivel de potasio en suero sanguíneo, hiponatremia	Desconocido	-
Desde el punto de vista de la psique	Depresión	-	Desconocido
	Alucinaciones	Raro	-
	Trastornos del sueño	Raro	-
	Paranoia	Muy raro	-
Desde el punto de vista del sistema nervioso	Vertigo, dolor de cabeza	-	Frecuente
	Polineuropatía, pérdida de memoria	-	Muy raro
	Neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas)	-	Desconocido
	Miastenia gravis	Desconocido	-
Desde el punto de vista de los órganos auditivos y del laberinto	Vertigo	Infrecuente	-
Desde el punto de vista de los órganos visuales	Miastenia ocular	Desconocido	-
Desde el punto de vista de los vasos sanguíneos	Vasculitis	Desconocido	-
Desde el punto de vista del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino	Disnea	-	Desconocido
	Tos	Infrecuente	Desconocido
Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal	Dolor abdominal	Infrecuente	Frecuente
	Náuseas	-	Frecuente
	Estreñimiento	-	Frecuente
	Pancreatitis	-	Raro
	Diarréa	-	Desconocido
	Edema angioneurótico intestinal	Muy raro	-
Desde el punto de vista del sistema biliar	Hepatitis	-	Muy raro
	Ictericia	-	Muy raro
	Aumento del nivel de transaminasas hepáticas	-	Raro
	Aumento de los valores de las pruebas hepáticas, incluyendo la concentración de bilirrubina en suero sanguíneo	Desconocido	-
Desde el punto de vista de la piel y tejidos subcutáneos	Erupción cutánea, prurito	Desconocido	Infrecuente
	Urticaria	-	Infrecuente
	Síndrome de Stevens-Johnson, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)	-	Desconocido
	Angioedema	Desconocido
Desde el punto de vista de los músculos y tejido conjuntivo	Mialgia	Desconocido	Frecuente
	Miopatía (incluyendo miositis), síndrome lúpico, rotura muscular	-	Raro
	Rabdomiólisis	-	Raro
	Artalgia	-	Muy raro
	Miopatía necrotizante inmunitaria (IMNM)	-	Desconocido
	Enfermedad tendinosa, a veces complicada con rotura	-	Desconocido
Desde el punto de vista de los riñones y sistema urinario	Hematuria	-	Muy raro
	Insuficiencia renal o alteración de la función renal, aumento del nivel de creatinina en suero sanguíneo	Desconocido	-
Desde el punto de vista de los órganos genitales y glándulas mamarias	Ginecomastia	-	Muy raro
Trastornos generales	Astenia	-	Frecuente
	Hinchazón	-	Desconocido
	Cansancio	Infrecuente	-

1La frecuencia depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en la historia clínica).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas generalmente depende de la dosis.

Descripción de reacciones adversas individuales

Efectos sobre el riñón

En pacientes que tomaron rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante prueba con tira reactiva). Cambios en el contenido de proteína en la orina, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se registraron tras algún tiempo en < 1 % de los pacientes que tomaban la dosis de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % de los pacientes con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos con incremento de proteína en orina, de ausencia o trazas a +, se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente al continuar el tratamiento. La revisión de los datos de estudios clínicos y de la experiencia postcomercialización no ha revelado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes que tomaron rosuvastatina, y los datos de estudios clínicos indican una baja frecuencia.

Efectos sobre el músculo esquelético

Alteraciones en el músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y raramente rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de creatinfosfocinasa (CPK); en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CPK están elevados (> 5 × LSN), el tratamiento debe suspenderse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efectos sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Reacciones adversas observadas con el uso de algunas estatinas:

• disfunción sexual;
• casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante terapia a largo plazo (ver sección «Instrucciones de uso»).

La rabdomiólisis, alteraciones graves de la función renal y hepática (principalmente manifestadas como aumento de transaminasas hepáticas) se han observado con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg del medicamento.

Niños

En niños y adolescentes, tras ejercicio físico o esfuerzo físico intenso, se observó con mayor frecuencia un aumento de CPK > 10 × LSN y síntomas musculares. El perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños, adolescentes y adultos es similar.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 o 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.