Uperio

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE UPERIO (UPERIO®)

Composizione:

Principi attivi: sacubitril (sacubitril) e valsartan (valsartan);

1 compressa da 50 mg contiene: 24,3 mg di sacubitril e 25,7 mg di valsartan (sotto forma di complesso sodico di sacubitril e valsartan);

Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, crospovidone, stearato di magnesio, talco, biossido di silicio colloidale, idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

1 compressa da 100 mg contiene: 48,6 mg di sacubitril e 51,4 mg di valsartan (sotto forma di complesso sodico di sacubitril e valsartan);

Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, crospovidone, stearato di magnesio, talco, biossido di silicio colloidale, idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa da 200 mg contiene: 97,2 mg di sacubitril e 102,8 mg di valsartan (sotto forma di complesso sodico di sacubitril e valsartan);

Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, crospovidone, stearato di magnesio, talco, biossido di silicio colloidale, idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Uperio, 50 mg: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, di colore da quasi bianco a bianco con sfumatura violetta, con bordi smussati, senza riga di incisione, con impresso «NVR» su un lato e «LZ» sull'altro.

Uperio, 100 mg: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, di colore giallo chiaro, con bordi smussati, senza riga di incisione, con impresso «NVR» su un lato e «L1» sull'altro.

Uperio, 200 mg: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, di colore rosa chiaro, con bordi smussati, senza riga di incisione, con impresso «NVR» su un lato e «L11» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Antagonisti dell'angiotensina II, altre associazioni.

Codice ATC C09D X04.

Proprietà farmacodinamiche.

Gli effetti farmacodinamici di sacubitril e valsartan sono stati valutati dopo somministrazione singola e ripetuta del medicinale in volontari sani e in pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Gli effetti osservati corrispondono al meccanismo d'azione della combinazione di principi attivi, che consiste nell'inibizione simultanea della neprilisina e nel blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In uno studio di sette giorni condotto su pazienti con frazione di eiezione (FE) ridotta del ventricolo sinistro, in cui valsartan è stato utilizzato come controllo, il trattamento con sacubitril e valsartan ha determinato un aumento urinario di natriuresi e di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) urinario, nonché una riduzione della concentrazione plasmatica del peptide natriuretico atriale (MR-proANP) e del frammento N-terminale del precursore del peptide natriuretico di tipo cerebrale (NT-proBNP) (rispetto a valsartan). In uno studio di 21 giorni condotto su pazienti con FE ridotta del ventricolo sinistro, il trattamento con sacubitril e valsartan ha determinato un aumento statisticamente significativo della concentrazione del peptide natriuretico atriale (ANP) e del cGMP urinario e della concentrazione plasmatica di cGMP, nonché una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di NT-proBNP, aldosterone ed endotelina-1 (rispetto ai valori basali). Inoltre, l'uso di sacubitril e valsartan blocca il recettore AT1, come dimostrato dall'aumento dell'attività e della concentrazione plasmatica di renina. Nello studio PARADIGM-HF, la combinazione di sacubitril e valsartan ha determinato una riduzione più marcata della concentrazione plasmatica di NT-proBNP e un aumento più significativo delle concentrazioni urinarie di peptide natriuretico di tipo cerebrale (BNP) e di cGMP rispetto all'enalapril. Poiché BNP è un substrato della neprilisina, mentre NT-proBNP non lo è, NT-proBNP, a differenza di BNP, può essere utilizzato come biomarcatore per il monitoraggio dei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con la combinazione di sacubitril e valsartan (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

In uno studio sull'intervallo QTc condotto su volontari sani di sesso maschile, la somministrazione singola di Uperio alle dosi di 194 mg di sacubitril/206 mg di valsartan e di 583 mg di sacubitril/617 mg di valsartan non ha influenzato la ripolarizzazione cardiaca.

La neprilisina è uno dei diversi enzimi coinvolti nel metabolismo dell'amiloide-β (Aβ) nel cervello e nel liquido cerebrospinale (CSF). Nello studio condotto su volontari sani trattati con Uperio alla dose di 194 mg di sacubitril/206 mg di valsartan una volta al giorno per due settimane, la concentrazione di Aβ 1-38 nel liquido cerebrospinale è aumentata, mentre le concentrazioni di Aβ 1-40 e 1-42 nel CSF non sono cambiate. Il significato clinico di questo dato è sconosciuto.

Efficacia clinica e sicurezza

Le dosi di 50 mg, 100 mg o 200 mg del medicinale sono indicate in alcune fonti come 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg e 97 mg/103 mg del medicinale.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 8.442 pazienti, volto a confrontare Uperio ed enalapril somministrati ad adulti con insufficienza cardiaca cronica, classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), e frazione di eiezione ridotta (frazione di eiezione del ventricolo sinistro [FEVS] ≤ 40%, successivamente corretta a ≤ 35%), in aggiunta ad altri farmaci utilizzati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. I pazienti con pressione arteriosa sistolica (PAS) < 100 mmHg, compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) e compromissione epatica grave sono stati esclusi dallo screening e, di conseguenza, non sono stati inclusi nello studio prospettico.

Prima dell'inclusione nello studio, i pazienti erano in trattamento con terapie standard, comprese inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE)/bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARA) (> 99%), beta-bloccanti (94%), antagonisti dei recettori mineralcorticoide (58%) e diuretici (82%). La durata media del follow-up è stata di 27 mesi, con un trattamento protratto fino a 4,3 anni.

Ai pazienti è stato richiesto di interrompere la terapia con inibitori dell'ACE o ARA, dopodiché sono stati inclusi in un periodo di arruolamento in cieco semplice e hanno ricevuto enalapril 10 mg due volte al giorno, seguito da trattamento in cieco semplice con Uperio 100 mg due volte al giorno, con aumento della dose a 200 mg due volte al giorno (vedi sezione «Effetti indesiderati» per informazioni sull'interruzione del trattamento durante questo periodo). Successivamente, sono stati randomizzati al braccio in doppio cieco dello studio, ricevendo o Uperio 200 mg o enalapril 10 mg due volte al giorno (Uperio: n = 4.209; enalapril: n = 4.233).

L'età media della popolazione studiata era di 64 anni, di cui il 19% aveva un'età ≥ 75 anni. Al momento della randomizzazione, il 70% dei pazienti presentava insufficienza cardiaca cronica di classe II NYHA, il 24% di classe III e lo 0,7% di classe IV. Il valore medio di FEVS era del 29%; 963 pazienti (11,4%) avevano un valore basale di FEVS > 35% e ≤ 40%.

Nel gruppo Uperio, il 76% dei pazienti è rimasto alla dose target di 200 mg due volte al giorno fino alla fine dello studio (dose giornaliera media: 375 mg). Nel gruppo enalapril, il 75% dei pazienti è rimasto alla dose target di 10 mg due volte al giorno fino alla fine dello studio (dose giornaliera media: 18,9 mg).

Uperio ha ridotto in modo statisticamente significativo, rispetto all'enalapril, il rischio di morte per cause cardiovascolari o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (21,8% nel gruppo del farmaco in studio vs 26,5% nel gruppo enalapril). La riduzione assoluta del rischio di morte per cause cardiovascolari o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata del 4,7% (3,1% di riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari e 2,8% di riduzione del rischio di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca). La riduzione relativa del rischio rispetto all'enalapril è stata del 20%. L'effetto è stato osservato precocemente e si è mantenuto per tutta la durata dello studio. Entrambi i principi attivi hanno contribuito all'effetto osservato. La frequenza di morte improvvisa, che ha rappresentato il 45% di tutti i decessi per cause cardiovascolari, è diminuita del 20% nel gruppo del farmaco in studio rispetto al gruppo enalapril (hazard ratio [HR] 0,80, p = 0,0082). La frequenza di insufficienza da contrattilità cardiaca, causa di morte nel 26% dei casi per cause cardiovascolari, è diminuita del 21% nel gruppo del farmaco in studio rispetto al gruppo enalapril (HR 0,79, p = 0,0338).

La riduzione di questo rischio è stata osservata in modo costante nei sottogruppi per sesso, età, razza, luogo di residenza, classe NYHA (II/III), frazione di eiezione, funzionalità renale, presenza di diabete o ipertensione anamnestica, terapia per insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale.

Uperio ha aumentato la sopravvivenza, con una riduzione significativa della mortalità totale del 2,8% (Uperio: 17%, enalapril: 19,8%). La riduzione del rischio relativo è stata del 16% rispetto all'enalapril (vedi tabella 1).

Tabella 1. Effetto del trattamento misurato in base al punto finale primario combinato, ai suoi componenti e alla mortalità per tutte le cause, durante un periodo medio di osservazione di 27 mesi

Indici	Uperio N = 4187* n (%)	Enalapril N = 4212* n (%)	Rapporto di rischio (95 % CI)	Riduzione relativa del rischio	valore p ***
Punto finale combinato di morte per cause cardiovascolari e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73, 0,87)	20 %	0,0000002
Singoli componenti del punto finale combinato primario
Morte per cause cardiovascolari**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71, 0,89)	20 %	0,00004
Prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71, 0,89)	21 %	0,00004
Punti finali secondari
Mortalità totale	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76, 0,93) 0,0005	16 %	0,0005

* L'endpoint primario è stato definito come il tempo al primo evento di morte per cause cardiovascolari e ospedalizzazione per scompenso cardiaco.

** Il termine "morte per cause cardiovascolari" include tutti i decessi avvenuti entro la data di raccolta dei dati, indipendentemente da eventuali precedenti ospedalizzazioni del paziente.

*** Valore p unilaterale.

Studio TITRATION

TITRATION è uno studio della durata di 12 settimane sulla sicurezza e tollerabilità del medicinale, che ha coinvolto 538 pazienti con scompenso cardiaco cronico (classe NYHA II-IV) e disfunzione sistolica (frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 35%), che in precedenza non avevano ricevuto inibitori dell'ACE o ARA o che avevano assunto inibitori dell'ACE o ARA a diverse dosi prima dell'inclusione nello studio. I pazienti hanno iniziato a ricevere Uperio 50 mg due volte al giorno, poi la dose è stata aumentata a 100 mg due volte al giorno e successivamente alla dose obiettivo di 200 mg due volte al giorno, in un periodo di 3 o 6 settimane.

Un numero maggiore di pazienti che in precedenza non avevano ricevuto inibitori dell'ACE o ARA o che avevano ricevuto una terapia a basso dosaggio (equivalente a < 10 mg di enalapril/die) ha raggiunto il livello di dosaggio di Uperio di 200 mg e vi è rimasto fino al momento in cui il dosaggio è stato aumentato entro 6 settimane (84,8%), rispetto a 3 settimane (73,6%). Nel complesso, il 76% dei pazienti ha raggiunto la dose obiettivo di Uperio di 200 mg due volte al giorno e vi è rimasto senza interruzioni del trattamento o riduzioni di dose entro 12 settimane.

Bambini

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentazione dei risultati degli studi riguardanti uno o più gruppi di pazienti pediatrici con scompenso cardiaco.

Meccanismo d'azione

Uperio dimostra un meccanismo d'azione di inibitore del recettore dell'antagonista della neprilisina mediante l'inibizione simultanea della neprilisina (endopeptidasi neutrale; NEP) tramite LBQ657, metabolita attivo del sacubitril, e il blocco dei recettori dell'angiotensina II di tipo 1 (AT1) da parte del valsartan. L'effetto positivo aggiuntivo di Uperio sul sistema cardiovascolare nei pazienti con scompenso cardiaco è spiegato dal fatto che LBQ657 attiva i peptidi degradati dalla neprilisina, in particolare i peptidi natriuretici (NP), mentre il valsartan inibisce gli effetti negativi dell'angiotensina II. I NP esercitano il loro effetto attivando i recettori di membrana associati alla guanilato ciclasi, portando a un aumento della concentrazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), inducendo vasodilatazione, aumento della natriuresi e della diuresi, aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso ematico renale, inibizione del rilascio di renina e aldosterone, riduzione dell'attività simpatica e azione antipertrofica e antifibrotica.

Il valsartan, bloccando selettivamente i recettori AT1, inibisce l'effetto negativo dell'angiotensina II sul sistema cardiovascolare e sui reni e blocca il rilascio di aldosterone mediato dall'angiotensina II. Ciò previene l'attivazione persistente del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che provoca vasocostrizione, ritenzione renale di sodio e acqua, attivazione della crescita cellulare e proliferazione e può portare a un deterioramento della funzione cardiovascolare.

Farmacocinetica.

Il valsartan presente nella forma di sale complesso in Uperio ha una biodisponibilità più elevata rispetto al valsartan contenuto in altri farmaci in compresse; 26 mg, 51 mg e 103 mg di valsartan in Uperio sono equivalenti a 40 mg, 80 mg e 160 mg di valsartan in altre compresse, rispettivamente.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, Uperio si decompone in valsartan e in una forma inattiva (prodrug) del sacubitril. Il sacubitril viene successivamente metabolizzato nel suo metabolita attivo LBQ657. Le concentrazioni plasmatiche massime di queste sostanze sono raggiunte rispettivamente dopo 2 ore, 1 ora e 2 ore. La biodisponibilità assoluta del sacubitril e del valsartan supera rispettivamente il 60% e il 23%.

Dopo somministrazione di Uperio due volte al giorno, le concentrazioni di equilibrio di sacubitril, LBQ657 e valsartan sono raggiunte entro tre giorni. Non si osserva un accumulo statisticamente significativo di sacubitril e valsartan allo stato stazionario; tuttavia, l'accumulo di LBQ657 supera di 1,6 volte la concentrazione dopo singola dose. L'assunzione del medicinale durante i pasti non modifica in modo clinicamente rilevante i parametri di esposizione sistemica di sacubitril, LBQ657 e valsartan. Uperio può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Sacubitril, LBQ657 e valsartan si legano fortemente alle proteine plasmatiche (94-97%). LBQ657 attraversa in misura trascurabile la barriera ematoencefalica (0,28%). Il volume medio di distribuzione apparente del valsartan e del sacubitril è rispettivamente di 75 e 103 litri.

Metabolismo

Il sacubitril si trasforma rapidamente in LBQ657 per azione delle carbossilesterasi lb e lc; successivamente, LBQ657 non subisce significativi ulteriori metabolismo. Il valsartan è metabolizzato in misura trascurabile, con solo circa il 20% della dose somministrata ritrovato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono stati rilevati in concentrazioni trascurabili (< 10%) metaboliti idrossilati.

Poiché sia il sacubitril che il valsartan sono metabolizzati in misura minima dagli isoenzimi del citocromo CYP450, è improbabile un cambiamento della loro farmacocinetica in caso di somministrazione concomitante di farmaci che influenzano gli isoenzimi CYP450.

Gli studi in vitro sul metabolismo indicano una probabilità estremamente bassa di interazioni farmacologiche mediate dagli isoenzimi del citocromo CYP450, poiché il metabolismo di Uperio tramite enzimi CYP450 è limitato. Uperio non induce né inibisce gli enzimi CYP450.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale del medicinale Uperio, il 52-68% del sacubitril (principalmente come LBQ657) e circa il 13% del valsartan e dei suoi metaboliti sono eliminati attraverso le urine; il 37-48% del sacubitril (principalmente come LBQ657) e l'86% del valsartan e dei suoi metaboliti sono eliminati attraverso le feci.

Sacubitril, LBQ657 e valsartan sono eliminati dal plasma con un'emivita media (T1/2) rispettivamente di circa 1,43 ore, 11,48 ore e 9,90 ore.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di sacubitril, LBQ657 e valsartan è stata approssimativamente lineare in tutto l'intervallo di dosi di Uperio, da 50 mg a 200 mg.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani. L'esposizione a LBQ657 e valsartan nei pazienti di età superiore a 65 anni è rispettivamente superiore del 42% e del 30% rispetto ai pazienti più giovani.

Compromissione renale. È stata osservata una correlazione tra funzione renale ed esposizione sistemica a LBQ657 nei pazienti con compromissione renale lieve o grave. L'esposizione a LBQ657 nei pazienti con compromissione renale moderata (30 ml/min/1,73 m² ≤ clearance della creatinina stimata < 60 ml/min/1,73 m²) e grave (15 ml/min/1,73 m² ≤ clearance della creatinina stimata < 30 ml/min/1,73 m²) è stata rispettivamente 1,4 e 2,2 volte superiore rispetto ai pazienti con compromissione renale lieve (60 ml/min/1,73 m² ≤ clearance della creatinina stimata < 90 ml/min/1,73 m²), che rappresentano il gruppo più numeroso di pazienti nello studio PARADIGM-HF. L'esposizione al valsartan è risultata simile nei pazienti con compromissione renale moderata e grave rispetto a quelli con compromissione lieve. Non sono stati condotti studi su pazienti in emodialisi. Tuttavia, poiché LBQ657 e valsartan si legano in larga misura alle proteine plasmatiche, la loro eliminazione durante emodialisi è improbabile.

Compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve e moderato, l'esposizione al sacubitril aumentava rispettivamente di 1,5 e 3,4 volte, quella di LBQ657 di 1,5 e 1,9 volte e quella del valsartan di 1,2 e 2,1 volte rispetto ai volontari sani. Tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, l'esposizione alle concentrazioni libere di LBQ657 aumentava rispettivamente di 1,47 e 3,08 volte e quella alle concentrazioni libere di valsartan di 1,09 e 2,20 volte rispetto ai volontari sani. Uperio non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica grave, cirrosi biliare o colestasi (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Effetto del sesso. La farmacocinetica di Uperio (sacubitril, LBQ657 e valsartan) è risultata uguale tra uomini e donne.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della scompenso cardiaco cronico negli adulti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ridotta.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Somministrazione concomitante con inibitori dell'ACE (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Uperio può essere assunto solo se sono trascorse almeno 36 ore dalla sospensione dell'inibitore dell'ACE.
• Anamnesi di angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE o con antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARA-II) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Angioedema ereditario o idiopatico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Somministrazione concomitante con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazione controindicata

Inibitori dell'ACE. La somministrazione concomitante di Uperio con inibitori dell'ACE è controindicata poiché l'inibizione contemporanea della neprilisina (NEP) e dell'ACE aumenta il rischio di sviluppare angioedema. Il trattamento con Uperio deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di un inibitore dell'ACE. Il trattamento con un inibitore dell'ACE deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di Uperio (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Controindicazioni»).

Aliskiren. La somministrazione concomitante di Uperio con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»). Non è raccomandata la combinazione di Uperio con inibitori diretti della renina, come aliskiren (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La combinazione di Uperio e aliskiren potenzialmente è associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione non raccomandata

Uperio contiene valsartan e pertanto non deve essere somministrato con altri medicinali contenenti ARA-II (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede precauzioni

Soststrati OATP1B1 e OATP1B3 (inibitori dell'HMG-CoA reduttasi), ad esempio statine. Dati in vitro indicano che il sacubitril inibisce i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. Di conseguenza, Uperio può aumentare l'esposizione sistemica dei substrati di OATP1B1 e OATP1B3, in particolare delle statine. La somministrazione concomitante di Uperio ha aumentato la Cmax di atorvastatina e dei suoi metaboliti di 2 volte e l'AUC di 1,3 volte. Pertanto, si deve prestare cautela quando si somministra Uperio in concomitanza con statine. Non è stata osservata un'interazione clinicamente rilevante con la somministrazione concomitante di simvastatina e Uperio.

Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, inclusa il sildenafil. In pazienti con marcato aumento della pressione arteriosa (PA) che ricevono Uperio (fino al raggiungimento della concentrazione di equilibrio), la somministrazione singola di sildenafil ha potenziato l'effetto antipertensivo rispetto all'uso di Uperio come monoterapia. Per questo motivo, i pazienti in trattamento con Uperio devono assumere sildenafil o un altro inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 con cautela.

Potassio. La somministrazione concomitante con diuretici risparmiatori di potassio (triamterene, amiloride), antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (ad esempio spironolattone, eplerenone), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, e altri medicinali (ad esempio eparina) può portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio e della creatinina. Nei pazienti che ricevono Uperio contemporaneamente a questi medicinali, si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di potassio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2). In pazienti anziani, pazienti con ipovolemia (inclusi coloro che assumono diuretici) o pazienti con compromissione della funzionalità renale, la somministrazione concomitante di Uperio e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale.

Nei pazienti che ricevono Uperio contemporaneamente a FANS, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Litio. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio e tossicità con l'associazione di litio e inibitori dell'ACE o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso Uperio. Pertanto, tale combinazione non è raccomandata. Se necessario, l'uso di questa combinazione richiede un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. L'uso concomitante di diuretici può aumentare il rischio di tossicità del litio.

Furosemide. La somministrazione concomitante di Uperio e furosemide non influenza la farmacocinetica di Uperio, ma riduce la Cmax e l'AUC del furosemide rispettivamente del 50% e del 28%. Sebbene il volume urinario non cambi in modo significativo, l'escrezione urinaria di sodio è risultata ridotta a 4 e 24 ore dopo la somministrazione concomitante. La dose media giornaliera di furosemide non è cambiata rispetto alla dose iniziale alla fine dello studio PARADIGM-HF nei pazienti trattati con Uperio.

Nitrati, ad esempio nitroglicerina. Non è stata osservata interazione farmacologica tra Uperio e nitroglicerina somministrata per via endovenosa per ridurre la pressione sanguigna. Con la somministrazione concomitante di nitroglicerina e Uperio, la frequenza cardiaca è risultata diversa di 5 battiti al minuto rispetto alla monoterapia con nitroglicerina. Un effetto analogo sulla frequenza cardiaca è stato osservato quando Uperio è stato assunto con nitrati sublinguali, orali o transdermici. In generale, non è necessario un aggiustamento della dose.

Trasportatori OATP e MRP2. Il metabolita attivo del sacubitril (LBQ657) e il valsartan sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3; il valsartan è anche substrato di MRP2. Pertanto, la somministrazione concomitante di Uperio con inibitori di OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (ad esempio rifampicina, ciclosporina), OAT1 (ad esempio tenofovir, cidofovir) o MRP2 (ad esempio ritonavir) può portare ad un aumento dell'esposizione sistemica di LBQ657 o del valsartan. Si deve prestare cautela all'inizio e al termine della somministrazione concomitante di Uperio con questi medicinali.

Metformina. La somministrazione concomitante di Uperio e metformina ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC della metformina del 23%. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta. Pertanto, prima di prescrivere Uperio a pazienti che assumono metformina, è necessario valutare il loro stato clinico.

Interazioni trascurabili

Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative con digossina, warfarin, idroclorotiazide, amlodipina, omeprazolo, carvedilolo o con la combinazione levonorgestrel/etinilestradiolo durante la somministrazione di Uperio.

Caratteristiche particolari di impiego.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

La combinazione di Uperio con inibitori dell’ACE è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere la sezione «Controindicazioni»). Uperio non deve essere assunto fino a quando non siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di un inibitore dell’ACE. Dopo l’interruzione della terapia con Uperio, l’assunzione di inibitori dell’ACE non deve essere iniziata prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di Uperio (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l’uso concomitante di Uperio con inibitori diretti della renina, in particolare con aliskiren (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La combinazione di Uperio con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uperio contiene valsartan e pertanto non deve essere utilizzato con altri farmaci contenenti BRA (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipotensione

Il trattamento non deve essere iniziato se la pressione arteriosa sistolica (PAS) non è ≥ 100 mmHg. I pazienti con PAS < 100 mmHg non sono stati studiati (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Sono stati riportati casi di ipotensione sintomatica in pazienti trattati con Uperio durante studi clinici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti di età ≥ 65 anni, in pazienti con malattia renale e in pazienti con bassa PAS (< 112 mmHg). All’inizio della terapia o durante la titolazione della dose di Uperio, la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente. In caso di ipotensione, si raccomanda una riduzione temporanea della dose o l’interruzione della terapia con Uperio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Si deve considerare la necessità di aggiustare la dose di diuretici, di altri agenti antipertensivi concomitanti e di valutare altre cause di ipotensione (ad esempio ipovolemia). La probabilità di un marcato abbassamento della pressione arteriosa è generalmente maggiore nei pazienti con ipovolemia, che può essere causata dall’uso concomitante di diuretici, da una dieta povera di sale, da diarrea o vomito. Un basso livello ematico di sodio e/o un ridotto volume ematico circolante (VEC) devono essere corretti prima dell’inizio della terapia con Uperio, purché ciò non comporti il rischio di un eccesso di VEC.

Compromissione della funzionalità renale

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale. I pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono particolarmente predisposti allo sviluppo di ipotensione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). L’esperienza clinica sull’uso del medicinale in pazienti con compromissione renale grave (FGR < 30 ml/min/1,73 m²) è estremamente limitata; questi pazienti presentano un alto rischio di sviluppare ipotensione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Non esiste esperienza nell’uso di Uperio in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale; l’uso del medicinale in questi casi non è raccomandato.

Peggioramento della funzionalità renale

L’uso di Uperio, come di qualsiasi altro farmaco che agisce sul sistema RAAS, può causare un peggioramento della funzionalità renale. Il rischio aumenta in caso di disidratazione o di uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di peggioramento clinicamente significativo della funzionalità renale, si deve considerare la riduzione della dose di Uperio.

Iperkaliemia

Il trattamento non deve essere iniziato se il livello sierico di potassio è > 5,4 mmol/l. La terapia con Uperio aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia, anche se può verificarsi ipokaliemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un monitoraggio regolare del livello sierico di potassio, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come compromissione renale, diabete mellito o ipoaldosteronismo, dieta ricca di potassio o assunzione di antagonisti dei mineralcorticoidi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). In caso di iperkaliemia clinicamente significativa, si raccomanda la correzione della dose dei farmaci concomitanti o una temporanea riduzione della dose o l’interruzione della terapia. Si raccomanda di interrompere il trattamento se il livello sierico di potassio supera 5,4 mmol/l.

Angioedema

Durante il trattamento con Uperio sono stati osservati casi di angioedema. In caso di comparsa di angioedema, Uperio deve essere immediatamente sospeso e devono essere avviate le terapie e il monitoraggio appropriati fino alla completa e stabile scomparsa di tutti i sintomi. Il farmaco non deve essere riutilizzato. Nei casi di angioedema confermato limitato a viso e labbra, il disturbo si risolve generalmente spontaneamente, sebbene l’uso di antistaminici possa alleviare i sintomi.

L’angioedema con interessamento della laringe può essere fatale. Quando l’edema si estende alla lingua, alle corde vocali o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario iniziare immediatamente un trattamento adeguato, ad esempio l’iniezione di adrenalina 1 mg/ml (0,3–0,5 ml) e/o garantire la pervietà delle vie aeree.

I pazienti con anamnesi di angioedema non sono stati studiati. Poiché questi pazienti presentano un rischio elevato di sviluppare angioedema, si raccomanda di somministrare Uperio a questa categoria di pazienti con grande cautela. Uperio è controindicato nei pazienti con anamnesi di angioedema in seguito a terapia con inibitori dell’ACE o BRA o con angioedema ereditario o idiopatico (vedere la sezione «Controindicazioni»).

I pazienti di razza nera sono più predisposti allo sviluppo di angioedema (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con stenosi dell’arteria renale

Uperio può causare un aumento della concentrazione ematica di urea e creatinina nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale delle arterie renali. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi dell’arteria renale, con monitoraggio regolare della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica classe funzionale IV NYHA

È necessario usare cautela nell’uso di Uperio nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA, poiché i dati sull’uso clinico in questa categoria di pazienti sono limitati.

Peptide natriuretico di tipo B (BNP)

Il BNP non è un biomarcatore appropriato per l’insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con Uperio, poiché rappresenta un substrato della neprilisina (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con insufficienza epatica

L’esperienza clinica sull’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo Child-Pugh) o con valori di aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi (AST/ALT) superiori al doppio del limite superiore della norma è limitata. Questi pazienti sono più sensibili all’effetto del farmaco e il grado di sicurezza non è stato stabilito. Di conseguenza, il farmaco deve essere somministrato con cautela a questi pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»). Uperio è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh), cirrosi biliare o colestasi (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Disturbi psichici

Durante l’assunzione di sacubitril/valsartan sono stati osservati disturbi psichici come allucinazioni, paranoia e disturbi del sonno, associati all’assunzione del farmaco. Se un paziente manifesta tali sintomi, si deve considerare l’interruzione del trattamento con sacubitril/valsartan.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o a donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Valsartan. Le evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dovuta agli inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, non si può escludere un certo aumento di tale rischio. Nonostante l’assenza di dati epidemiologici controllati sulla teratogenicità associata ai BRA, rischi simili possono sussistere con l’uso di questa classe di medicinali. A meno che non sia necessario continuare la terapia con BRA, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con un profilo di sicurezza comprovato durante la gravidanza. La terapia con BRA deve essere interrotta immediatamente dopo il concepimento e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che la terapia con BRA durante il secondo e il terzo trimestre provoca tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se i BRA sono stati utilizzati a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare i reni e lo stato delle ossa craniche. I neonati nati da madri trattate con BRA devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di ipotensione (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sacubitril. Non esistono dati sull’uso di sacubitril in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

Uperio. Non esistono dati sull’uso di Uperio in donne in gravidanza. Studi sugli animali con Uperio hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

Allattamento al seno

Non è noto se Uperio sia escreto nel latte materno. I componenti di Uperio – sacubitril e valsartan – sono stati escreti nel latte di ratti in allattamento. A causa del potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, non è raccomandato l’uso del medicinale durante l’allattamento.

Funzione riproduttiva

Non esistono dati sull’effetto di Uperio sulla funzione riproduttiva nell’uomo. Studi con il farmaco su ratti maschi e femmine hanno evidenziato alterazioni della funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

A causa della possibile insorgenza di vertigini o affaticamento, si deve usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è destinato all'assunzione per via orale. Il momento di assunzione del medicinale Uperio non dipende dal momento del pasto (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da un bicchiere d'acqua.

Dosaggio

Il dosaggio iniziale raccomandato di Uperio è di 1 compressa da 100 mg due volte al giorno, salvo nei casi descritti più avanti. La dose deve essere raddoppiata dopo 2–4 settimane di trattamento, in modo tale da raggiungere una dose di 1 compressa da 200 mg due volte al giorno, a condizione che il paziente tolleri bene il trattamento.

Se nei pazienti si sviluppano intolleranze (pressione arteriosa sistolica (PAS) ≤ 95 mmHg, ipotensione sintomatica, iperkaliemia, alterazione della funzionalità renale), si raccomanda di correggere la terapia combinata, ridurre temporaneamente il dosaggio o interrompere il trattamento con Uperio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Le informazioni riguardo al trattamento di pazienti che non assumono inibitori dell'ACE o ARA o che li assumono a dosi ridotte sono limitate. Pertanto, per questa categoria di pazienti, il dosaggio iniziale raccomandato è di 50 mg due volte al giorno, con un aumento graduale della dose (raddoppiamento della dose giornaliera una volta ogni 3–4 settimane).

Non si raccomanda di iniziare il trattamento nei pazienti con livelli sierici di potassio > 5,4 mmol/l o con PAS < 100 mmHg (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il dosaggio iniziale di 50 mg due volte al giorno è raccomandato per i pazienti con PAS ≥ 100–110 mmHg. Uperio non deve essere utilizzato in associazione con un inibitore dell'ACE o un ARA. A causa del potenziale rischio di angioedema con l'uso concomitante di un inibitore dell'ACE, il medicinale non deve essere utilizzato se non sono trascorse almeno 36 ore dalla sospensione dell'inibitore dell'ACE.

Il valsartan sotto forma di sale complesso contenuto in Uperio presenta una biodisponibilità maggiore rispetto al valsartan contenuto in altri preparati compresse (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Se un paziente dimentica di assumere il medicinale, deve assumere la dose successiva all'orario previsto. Non è raccomandato dividere o frantumare le compresse.

Dosaggio per gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Il dosaggio deve essere stabilito tenendo conto della funzionalità renale nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) 60–90 ml/min/1,73 m²) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Il dosaggio iniziale di 50 mg due volte al giorno è raccomandato per i pazienti con compromissione renale moderata (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²). Data l'esperienza clinica limitata nell'uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione renale (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (vedere la sezione «Farmacodinamica»), si raccomanda di somministrare Uperio con cautela, con un dosaggio iniziale di 50 mg due volte al giorno. L'esperienza nell'uso di Uperio nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale è assente e l'assunzione del medicinale in questi casi non è raccomandata.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio di Uperio. L'esperienza clinica nell'uso nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) o con valori di AST/ALT superiori di due volte al limite superiore della norma è limitata. Uperio deve essere utilizzato con cautela in questa categoria di pazienti; il dosaggio iniziale raccomandato è di 50 mg due volte al giorno (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Uperio è controindicato in caso di grave insufficienza epatica, cirrosi biliare o colestasi (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia di Uperio nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

I dati riguardo al sovradosaggio con il medicinale Uperio nell'uomo sono insufficienti.

L'applicazione singola del medicinale alla dose di 1200 mg e quella ripetuta alla dose di 900 mg sono state ben tollerate da volontari sani.

Il sintomo più probabile in caso di sovradosaggio è un marcato abbassamento della pressione arteriosa, dovuto all'effetto antipertensivo delle sostanze attive. In tal caso è raccomandato un trattamento sintomatico. La probabilità di eliminazione del medicinale mediante emodialisi è estremamente bassa a causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Durante la terapia con Uperio, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state ipotensione (17,6%), iperkaliemia (11,6%) e alterazioni della funzionalità renale (10,1%) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Sono stati segnalati casi di angioedema nei pazienti trattati con Uperio (0,5%) (vedere «Descrizione di effetti indesiderati specifici»).

La sicurezza d’uso di Uperio nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica è stata valutata nello studio di fase III PARADIGM-HF, in cui i pazienti assumevano Uperio 2 volte al giorno a una dose di 200 mg (n = 4 203) oppure enalapril a una dose di 10 mg (n = 4 229). I pazienti randomizzati al trattamento con Uperio hanno ricevuto la terapia per 24 mesi; 3 271 pazienti hanno ricevuto il trattamento per oltre un anno.

Nello studio PARADIGM-HF, ai pazienti precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e/o con antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARA-II) è stato somministrato enalapril e Uperio (durata media del trattamento rispettivamente di 15 e 29 giorni) prima del periodo randomizzato in doppio cieco. Durante il periodo di introduzione con enalapril, 1 102 pazienti (10,5%) sono stati definitivamente esclusi dallo studio: il 5,6% a causa di reazioni avverse, principalmente disfunzione renale (1,7%), iperkaliemia (1,7%) e ipotensione (1,4%). Durante il periodo di introduzione con Uperio, il 10,4% dei pazienti è stato definitivamente escluso dallo studio: il 5,9% a causa di reazioni avverse, principalmente disfunzione renale (1,8%), ipotensione (1,7%) e iperkaliemia (1,3%). Considerando i casi di interruzione della terapia durante il periodo iniziale, la frequenza delle reazioni avverse riportata nella tabella 2 riportata di seguito potrebbe essere inferiore rispetto a quella attesa nella pratica clinica.

Durante il periodo in doppio cieco dello studio PARADIGM-HF, la terapia è stata interrotta a causa di reazioni avverse in 450 pazienti trattati con Uperio (10,7%) e in 516 pazienti trattati con enalapril (12,2%).

Gli eventi avversi sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa (in ordine decrescente di frequenza): molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 – < 1/10); non frequenti (≥ 1/1 000 – < 1/100); rari (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); molto rari (< 1/10 000). All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2. Elenco delle reazioni avverse

Sistema degli organi	Reazioni avverse	Categoria di frequenza
Ematologico e sistema linfatico	Anemia	Comune
Immunitario	Ipersensibilità	Non comune
Metabolismo e nutrizione	Iperkaliemia*	Molto comune
	Ipokaliemia	Comune
	Ipoglicemia	Comune
	Iponatriemia	Non comune
Sistema nervoso	Capogiro	Comune
	Cefalea	Comune
	Svenimento (sincope)	Comune
	Capogiro posturale	Non comune
Orecchio e labirinto	Vertigini	Comune
Vascolare	Ipotensione*	Molto comune
	Ipotensione ortostatica	Comune
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Comune
Apparato gastrointestinale	Diarrea	Comune
	Nausea	Comune
	Gastrite	Comune
Pelle e tessuto sottocutaneo	Prurito	Non comune
	Eruzione cutanea	Non comune
	Angioedema*	Non comune
Renale e delle vie urinarie	Alterazione della funzionalità renale*	Molto comune
	Insufficienza renale (inclusa insufficienza renale acuta)	Comune
Disturbi generali	Stanchezza	Comune
	Astenia	Comune
Disturbi psichici	Allucinazioni**	Raro
	Disturbi del sonno	Raro
	Paranoia	Molto raro

* Vedi sotto «Descrizione di reazioni avverse specifiche».

** Compresi allucinazioni uditive e visive.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Angioedema

È stato riportato che in pazienti trattati con Uperio si è sviluppato angioedema. Nello studio PARADIGM-HF, l'angioedema si è verificato nell'0,5% dei pazienti trattati con Uperio, rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con enalapril. Una frequenza più elevata di angioedema è stata osservata nei pazienti di razza nera trattati con Uperio (2,4%) e con enalapril (0,5%) (vedere sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Iperkaliemia e potassio ematico

Durante lo studio PARADIGM-HF, iperkaliemia e concentrazioni ematiche di potassio > 5,4 mmol/l sono state osservate rispettivamente nell'11,6% e nel 19,7% dei pazienti trattati con Uperio, e nel 14,0% e nel 21,1% dei pazienti trattati con enalapril.

Pressione arteriosa

Durante lo studio PARADIGM-HF, ipotensione e bassa pressione sistolica clinicamente significativa (< 90 mmHg e riduzione rispetto ai valori basali > 20 mmHg) sono state osservate rispettivamente nel 17,6% e nel 4,76% dei pazienti trattati con Uperio, e nell'11,9% e nel 2,67% dei pazienti trattati con enalapril.

Disfunzione renale

Nello studio PARADIGM-HF, la disfunzione renale si è sviluppata nel 10,1% dei pazienti trattati con Uperio e nell'11,5% dei pazienti trattati con enalapril.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 36 mesi.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister; 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Farma S.p.A.
2. Lek Pharmaceuticals d.d.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia

2. Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia