Yuperio

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO UPERIO® (UPERIO®)

Composición:

Principios activos: sacubitrilo (sacubitril) y valsartán (valsartan);

1 tableta de 50 mg contiene: 24,3 mg de sacubitrilo y 25,7 mg de valsartán (en forma de complejo de la sal sódica de sacubitrilo y valsartán);

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, crospovidona, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

1 tableta de 100 mg contiene: 48,6 mg de sacubitrilo y 51,4 mg de valsartán (en forma de complejo de la sal sódica de sacubitrilo y valsartán);

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, crospovidona, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).

1 tableta de 200 mg contiene: 97,2 mg de sacubitrilo y 102,8 mg de valsartán (en forma de complejo de la sal sódica de sacubitrilo y valsartán);

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, crospovidona, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Uperio, 50 mg: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película, de color blanco a casi blanco con matiz violeta, con bordes biselados, sin ranura, con impresión en relieve «NVR» en un lado y «LZ» en el otro.

Uperio, 100 mg: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película, de color amarillo claro, con bordes biselados, sin ranura, con impresión en relieve «NVR» en un lado y «L1» en el otro.

Uperio, 200 mg: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película, de color rosa claro, con bordes biselados, sin ranura, con impresión en relieve «NVR» en un lado y «L11» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Antagonistas de la angiotensina II, otras combinaciones.

Código ATC C09D X04.

Propiedades farmacodinámicas.

Los efectos farmacodinámicos de sacubitrilo y valsartán se evaluaron tras la administración única y múltiple del medicamento en voluntarios sanos, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Los efectos observados correspondieron al mecanismo de acción del complejo de principios activos, que consiste en la inhibición simultánea de la neprilisina y la bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En un estudio de siete días con participación de pacientes con fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo reducida, en el que se utilizó valsartán como control, la administración de sacubitrilo y valsartán provocó un aumento estadísticamente significativo y de corta duración de la natriuresis, un incremento de la concentración de guanosina monofosfato cíclico (cGMP) en orina y una reducción de la concentración del péptido natriurético auricular (MR-proANP) y del fragmento N-terminal del precursor del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) en plasma (en comparación con valsartán). En un estudio de 21 días en pacientes con FE del ventrículo izquierdo reducida, la administración de sacubitrilo y valsartán provocó un aumento estadísticamente significativo de la concentración del péptido natriurético auricular (ANP) y del cGMP en orina y del cGMP en plasma, así como una reducción de las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP, aldosterona y endotelina-1 (en comparación con los niveles basales). Además, la administración de sacubitrilo y valsartán bloquea el receptor AT1, lo que se evidencia por el aumento de la actividad y concentración de renina en plasma. En el estudio PARADIGM-HF, el complejo de sacubitrilo y valsartán provocó una reducción más pronunciada de la concentración de NT-proBNP en plasma y un aumento más significativo de las concentraciones del péptido natriurético cerebral (BNP) y del cGMP en orina, en comparación con enalapril. Dado que BNP es sustrato de la neprilisina, pero NT-proBNP no lo es, NT-proBNP puede utilizarse, a diferencia de BNP, como biomarcador durante el seguimiento de pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben el complejo de sacubitrilo y valsartán (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En un estudio del intervalo QTc en voluntarios sanos del sexo masculino, la administración única de YUPRIO en dosis de 194 mg de sacubitrilo/206 mg de valsartán y 583 mg de sacubitrilo/617 mg de valsartán no influyó en la repolarización cardíaca.

La neprilisina es una de varias enzimas que participan en el metabolismo del amiloide-β (Aβ) en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Tras la administración de YUPRIO en dosis de 194 mg de sacubitrilo/206 mg de valsartán una vez al día durante dos semanas en voluntarios sanos, se observó un aumento de la concentración de Aβ 1-38 en el líquido cefalorraquídeo; sin embargo, las concentraciones de Aβ 1-40 y 1-42 en LCR no se modificaron. La relevancia clínica de este hallazgo es desconocida.

Eficacia clínica y seguridad

Las dosis de 50 mg, 100 mg o 200 mg del medicamento se indican en algunas fuentes como 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg y 97 mg/103 mg del medicamento.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF fue un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, que incluyó a 8 442 pacientes, en el que se compararon YUPRIO y enalapril administrados a adultos con insuficiencia cardíaca crónica, clase II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA), y con fracción de eyección reducida (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] ≤ 40 %, posteriormente corregida a ≤ 35 %), además de otros medicamentos utilizados habitualmente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El punto final primario fue un compuesto: muerte por causa cardiovascular o hospitalización por insuficiencia cardíaca. Se excluyeron del cribado, y por tanto no participaron en el estudio prospectivo, pacientes con presión arterial sistólica (PAS) < 100 mmHg, disfunción renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) y disfunción hepática grave.

Antes de la inclusión en el estudio, los pacientes recibían tratamiento con métodos estándar, que incluían inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)/bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA-II) (> 99 %), betabloqueantes (94 %), antagonistas de los mineralocorticoides (58 %) y diuréticos (82 %). El período medio de seguimiento fue de 27 meses, y los pacientes recibieron tratamiento hasta 4,3 años.

Se requirió que los pacientes interrumpieran la terapia con inhibidores de la ECA o ARA-II, tras lo cual entraron en un período secuencial y simple ciego de introducción, recibiendo enalapril 10 mg dos veces al día, seguido de tratamiento simple ciego con YUPRIO 100 mg dos veces al día, con aumento posterior a 200 mg dos veces al día (véase la sección «Reacciones adversas» respecto a la interrupción del tratamiento durante este período). Posteriormente, fueron aleatorizados para participar en el período doble ciego del estudio, en el que recibieron bien YUPRIO 200 mg, bien enalapril 10 mg dos veces al día (YUPRIO: n = 4 209; enalapril: n = 4 233).

La edad media de la población estudiada fue de 64 años, siendo el 19 % mayores de 75 años. En el momento de la aleatorización, el 70 % de los pacientes presentaba insuficiencia cardíaca crónica clase II NYHA, el 24 % clase III y el 0,7 % clase IV. La FEVI media fue del 29 %; 963 pacientes (11,4 %) tenían un valor basal de FEVI > 35 % y ≤ 40 %.

En el grupo de YUPRIO, el 76 % de los pacientes permanecieron en la dosis objetivo de 200 mg dos veces al día hasta el final del estudio (dosis diaria media: 375 mg). En el grupo de enalapril, el 75 % de los pacientes permanecieron en la dosis objetivo de 10 mg dos veces al día hasta el final del estudio (dosis diaria media: 18,9 mg).

YUPRIO redujo de forma estadísticamente significativa el riesgo de muerte por causa cardiovascular o el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con enalapril (21,8 % en el grupo del medicamento en estudio frente al 26,5 % en el grupo de enalapril). La reducción absoluta del riesgo de muerte por causa cardiovascular o de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue del 4,7 % (3,1 % correspondiente a la reducción del riesgo de muerte por causa cardiovascular y 2,8 % a la reducción del riesgo de hospitalización primaria por insuficiencia cardíaca). La reducción relativa del riesgo en comparación con enalapril fue del 20 %. El efecto se observó desde las primeras etapas de la administración del medicamento y se mantuvo durante todo el período de estudio. Ambos componentes activos del medicamento contribuyeron al efecto. La frecuencia de casos de muerte súbita, que representaron el 45 % de todas las muertes por causa cardiovascular, disminuyó un 20 % en el grupo del medicamento en estudio en comparación con el grupo de enalapril (ratio de riesgos [hazard ratio, HR] 0,80, p = 0,0082). La frecuencia de casos de insuficiencia de la función contráctil del corazón, que fue la causa de muerte en el 26 % de los casos por causa cardiovascular, disminuyó un 21 % en el grupo del medicamento en estudio en comparación con el grupo de enalapril (HR 0,79, p = 0,0338).

La reducción de este riesgo se observó de forma estable en subgrupos según sexo, edad, raza, lugar de residencia, clase NYHA (II/III), fracción de eyección, función renal, antecedentes de diabetes o hipertensión, tratamiento para insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular.

YUPRIO aumentó la supervivencia, junto con una reducción significativa de la mortalidad total del 2,8 % (YUPRIO: 17 %, enalapril: 19,8 %). La reducción del riesgo relativo fue del 16 % en comparación con enalapril (véase la tabla 1).

Tabla 1. Efecto del tratamiento determinado mediante el punto final primario combinado, sus componentes y tasas de mortalidad por todas las causas, durante un período medio de observación de 27 meses

Indicadores	Entresto N = 4187* n (%)	Enalapril N = 4212* n (%)	Relación de riesgos (95 % IC)	Reducción relativa del riesgo	Valor p ***
Punto final combinado de muerte por enfermedad cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73, 0,87)	20 %	0,0000002
Componentes individuales del punto final combinado primario
Muerte por enfermedad cardiovascular**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71, 0,89)	20 %	0,00004
Primera hospitalización por insuficiencia cardíaca	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71, 0,89)	21 %	0,00004
Puntos finales secundarios
Mortalidad total	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76, 0,93) 0,0005	16 %	0,0005

* El punto final primario se definió como el tiempo hasta el primer evento de muerte por causa cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca.

** El término «muerte por causa cardiovascular» incluye todos los casos fatales hasta la fecha de recopilación de datos, independientemente de la hospitalización previa del paciente.

*** Valor p unilateral.

Estudio TITRATION

TITRATION fue un estudio de 12 semanas sobre la seguridad y tolerabilidad del medicamento, que incluyó a 538 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clase II-IV según la NYHA) y disfunción sistólica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 35 %), que previamente no habían recibido inhibidores de la ECA o ARA-II, o que habían recibido inhibidores de la ECA o ARA-II en distintas dosis antes de su inclusión en el estudio. Inicialmente, los pacientes recibieron UPTRIVO 50 mg dos veces al día, luego la dosis se incrementó hasta 100 mg dos veces al día y posteriormente hasta la dosis objetivo de 200 mg dos veces al día, durante un período de 3 o 6 semanas.

Un mayor número de pacientes que no habían recibido previamente inhibidores de la ECA o ARA-II, o que habían recibido tratamiento a dosis bajas (equivalente a < 10 mg de enalapril/día), alcanzaron el nivel de dosificación de UPTRIVO de 200 mg y permanecieron en este nivel cuando la dosificación se incrementó durante 6 semanas (84,8 %), en comparación con 3 semanas (73,6 %). En general, el 76 % de los pacientes alcanzaron la dosis objetivo de UPTRIVO de 200 mg dos veces al día y permanecieron en ella sin interrupción del tratamiento ni reducción de la dosis durante 12 semanas.

Niños

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado el plazo para la presentación obligatoria de los resultados de estudios sobre uno o varios grupos de pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca.

Mecanismo de acción

UPTRIVO demuestra un mecanismo de acción como inhibidor dual del receptor de angiotensina y neprilisina mediante la inhibición simultánea de la neprilisina (endopeptidasa neutra; NEP) a través de LBQ657, el metabolito activo del sacubitrilo, y el bloqueo de los receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1) por el valsartán. El efecto adicional positivo de UPTRIVO sobre el sistema cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca se debe a que LBQ657 activa péptidos que son degradados por la neprilisina, especialmente los péptidos natriuréticos (PN), mientras que el valsartán suprime los efectos negativos de la angiotensina II. Los PN ejercen su efecto mediante la activación de receptores de membrana acoplados a guanilato ciclasa, lo que provoca un aumento en la concentración de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), induciendo vasodilatación, aumento de la natriuresis y diuresis, incremento de la tasa de filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal, supresión de la liberación de renina y aldosterona, reducción de la actividad simpática, así como efectos antihipertróficos y antifibróticos.

El valsartán, al bloquear selectivamente los receptores AT1, suprime el impacto negativo de la angiotensina II sobre el sistema cardiovascular y los riñones, y también bloquea la liberación de aldosterona dependiente de angiotensina II. Esto previene la activación persistente del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que provoca vasoconstricción, retención renal de sodio y agua, estimulación del crecimiento celular y proliferación, y puede conducir a alteraciones en la función cardiovascular.

Farmacocinética

El valsartán en forma de sal compleja presente en UPTRIVO tiene una biodisponibilidad más alta en comparación con el valsartán contenido en otros comprimidos; 26 mg, 51 mg y 103 mg de valsartán en UPTRIVO son equivalentes a 40 mg, 80 mg y 160 mg de valsartán en otros comprimidos, respectivamente.

Absorción

Tras la administración oral de UPTRIVO, el fármaco se disocia en valsartán y en una forma inactiva (prófármaco) del sacubitrilo. El sacubitrilo se metaboliza posteriormente al metabolito activo LBQ657. Las concentraciones máximas en plasma de estas sustancias se alcanzan a las 2 horas, 1 hora y 2 horas, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta del sacubitrilo y del valsartán supera el 60 % y el 23 %, respectivamente.

Tras la administración de UPTRIVO dos veces al día, las concentraciones en estado de equilibrio del sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se alcanzan en tres días. No se observa acumulación estadísticamente significativa del sacubitrilo y del valsartán en estado de equilibrio; sin embargo, la acumulación de LBQ657 supera en 1,6 veces la concentración tras una dosis única. La ingestión de alimentos no modifica clínicamente significativamente los parámetros de exposición sistémica del sacubitrilo, LBQ657 y valsartán. UPTRIVO puede administrarse independientemente de las comidas.

Disposición

El sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas (94-97 %). LBQ657 atraviesa mínimamente la barrera hematoencefálica (0,28 %). El volumen medio aparente de distribución del valsartán y del sacubitrilo fue de 75 y 103 litros, respectivamente.

Metabolismo

El sacubitrilo se transforma rápidamente en LBQ657 por acción de las carboxilesterasas lb y lc; posteriormente, LBQ657 no se metaboliza significativamente. El valsartán se metaboliza mínimamente, detectándose en forma de metabolitos solo aproximadamente el 20 % de la dosis administrada. En plasma se detectó un metabolito hidroxilado en concentraciones insignificantes (< 10 %).

Dado que tanto el sacubitrilo como el valsartán son metabolizados mínimamente por las isoformas del citocromo CYP450, es poco probable que se produzcan cambios en su farmacocinética al administrar conjuntamente medicamentos que afecten a las isoformas CYP450.

Los estudios de metabolismo in vitro indican que la probabilidad de interacciones medicamentosas mediadas por las isoformas del citocromo CYP450 es extremadamente baja, ya que el metabolismo de UPTRIVO por enzimas CYP450 es limitado. UPTRIVO no activa ni inhibe las enzimas CYP450.

Eliminación

Tras la administración oral de UPTRIVO, se excreta por orina entre el 52 % y el 68 % del sacubitrilo (principalmente como LBQ657) y aproximadamente el 13 % del valsartán y sus metabolitos; entre el 37 % y el 48 % del sacubitrilo (principalmente como LBQ657) y el 86 % del valsartán y sus metabolitos se excretan por heces.

El sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se eliminan del plasma con un periodo medio de eliminación (T1/2) de aproximadamente 1,43 h, 11,48 h y 9,90 h, respectivamente.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética del sacubitrilo, LBQ657 y valsartán fue aproximadamente lineal en todo el rango de dosis de UPTRIVO, desde 50 mg hasta 200 mg.

Farmacocinética en subgrupos de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La exposición a LBQ657 y valsartán en pacientes mayores de 65 años fue un 42 % y un 30 % mayor, respectivamente, que en pacientes más jóvenes.

Alteración de la función renal. Se observó una correlación entre la función renal y la exposición sistémica a LBQ657 en pacientes con alteración leve o grave de la función renal. La exposición a LBQ657 en pacientes con alteración moderada (30 ml/min/1,73 m² ≤ TFG estimada < 60 ml/min/1,73 m²) y grave (15 ml/min/1,73 m² ≤ TFG estimada < 30 ml/min/1,73 m²) fue 1,4 y 2,2 veces mayor, respectivamente, que en pacientes con alteración leve (60 ml/min/1,73 m² ≤ TFG estimada < 90 ml/min/1,73 m²), que constituyeron el grupo más numeroso de pacientes en el estudio PARADIGM-HF). La exposición al valsartán fue similar en pacientes con alteración moderada y grave en comparación con pacientes con alteración leve. No se han realizado estudios en pacientes sometidos a hemodiálisis. Sin embargo, dado que LBQ657 y valsartán se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, su eliminación durante la hemodiálisis es poco probable.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve y moderada, la exposición al sacubitrilo aumentó 1,5 y 3,4 veces, la de LBQ657 1,5 y 1,9 veces, y la del valsartán 1,2 y 2,1 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. No obstante, en pacientes con alteración hepática leve o moderada, la exposición a las concentraciones libres de LBQ657 aumentó 1,47 y 3,08 veces, respectivamente, y la exposición a las concentraciones libres de valsartán aumentó 1,09 y 2,20 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. UPTRIVO no ha sido estudiado en pacientes con alteración hepática grave, cirrosis biliar o colestasis (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Efecto del sexo. La farmacocinética de UPTRIVO (sacubitrilo, LBQ657 y valsartán) fue similar en hombres y mujeres.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en adultos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Administración concomitante con inhibidores de la ECA (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se puede administrar Yupei'riao si han transcurrido al menos 36 horas desde la interrupción del inhibidor de la ECA.
• Antecedentes de angioedema durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o ARA-II (véase la sección «Precauciones y advertencias»).
• Angioedema hereditario o idiopático (véase la sección «Precauciones y advertencias»).
• Administración concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis (véase la sección «Posología y forma de administración»).
• Embarazo o intención de quedarse embarazada (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Uso combinado contraindicado

Inhibidores de la ECA. La administración concomitante de Yupei'riao con inhibidores de la ECA está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de la neprilisina (NEP) y la ECA aumenta el riesgo de angioedema. El tratamiento con Yupei'riao debe iniciarse no antes de 36 horas después de la administración de la última dosis de un inhibidor de la ECA. El tratamiento con un inhibidor de la ECA no debe comenzarse antes de 36 horas después de la administración de la última dosis de Yupei'riao (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Aliskiren. La administración concomitante de Yupei'riao con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Contraindicaciones»). No se recomienda la combinación de Yupei'riao con inhibidores directos de la renina, como aliskiren (véase la sección «Precauciones y advertencias»). La combinación de Yupei'riao y aliskiren podría asociarse con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

Uso combinado no recomendado

Yupei'riao contiene valsartán; por tanto, no debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan ARA-II (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Uso combinado que requiere precauciones

Sustratos de OATP1B1 y OATP1B3 (inhibidores de la HMG-CoA reductasa), por ejemplo estatinas. Los datos in vitro indican que el sacubitrilo inhibe los transportadores OATP1B1 y OATP1B3. Como consecuencia, Yupei'riao podría aumentar la exposición sistémica de los sustratos de OATP1B1 y OATP1B3, especialmente las estatinas. La administración concomitante de Yupei'riao aumentó la Cmáx de la atorvastatina y sus metabolitos en un 2 veces y la AUC en un 1,3 veces. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar Yupei'riao junto con estatinas. No se observó interacción clínicamente significativa con la administración concomitante de simvastatina y Yupei'riao.

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5, incluyendo sildenafil. En pacientes con marcada elevación de la presión arterial (PA) que reciben Yupei'riao (hasta alcanzar concentraciones en estado de equilibrio), la administración única de sildenafil potenció el efecto antihipertensivo en comparación con el uso de Yupei'riao como monoterapia. Por esta razón, debe administrarse con precaución el sildenafil u otro inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 en pacientes que reciben Yupei'riao.

Potasio. La administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (triamtereno, amilorida), antagonistas de los mineralocorticoides (por ejemplo, espironolactona, eplerenona), suplementos de potasio o sustitutos del cloruro sódico con potasio, y otros medicamentos (por ejemplo, heparina) puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio y de creatinina. En pacientes que reciben Yupei'riao junto con estos medicamentos, se recomienda realizar controles regulares de los niveles séricos de potasio (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). En pacientes ancianos, pacientes con hipovolemia (incluyendo aquellos que reciben diuréticos) o pacientes con alteración de la función renal, la administración concomitante de Yupei'riao y AINE aumenta el riesgo de deterioro de la función renal.

En pacientes que reciben Yupei'riao junto con AINE, se recomienda controlar la función renal (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Medicamentos con litio. Se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y toxicidad con la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluyendo Yupei'riao. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de estos medicamentos. Si fuera necesario utilizar esta combinación, se requiere un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de litio. Si se administran diuréticos, el riesgo de efectos tóxicos del litio puede aumentar.

Furosemida. La administración concomitante de Yupei'riao y furosemida no afecta la farmacocinética de Yupei'riao, pero reduce la Cmáx y la AUC de furosemida en un 50 % y 28 %, respectivamente. Aunque el volumen urinario no cambia significativamente, la excreción urinaria de sodio disminuye durante las 4 y 24 horas posteriores a la administración concomitante. La dosis media diaria de furosemida no varió en comparación con la dosis basal al final del estudio PARADIGM-HF en pacientes que recibían Yupei'riao.

Nitratos, por ejemplo nitroglicerina. No se ha observado interacción farmacológica entre Yupei'riao y nitroglicerina administrada por vía intravenosa para reducir la presión arterial. Con la administración concomitante de nitroglicerina y Yupei'riao, la frecuencia cardíaca mostró una diferencia de 5 latidos por minuto en comparación con la administración de nitroglicerina como monoterapia. Se observó un efecto similar sobre la frecuencia cardíaca cuando Yupei'riao se administró junto con nitratos sublinguales, orales o transdérmicos. En general, no se requiere ajuste de dosis.

Transportadores OATP y MRP2. El metabolito activo del sacubitrilo (LBQ657) y el valsartán son sustratos de OATP1B1, OATP1B3, OAT1 y OAT3; el valsartán también es sustrato de MRP2. Por lo tanto, la administración concomitante de Yupei'riao con inhibidores de OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (por ejemplo, rifampicina, ciclosporina), OAT1 (por ejemplo, tenofovir, cidofovir) o MRP2 (por ejemplo, ritonavir) podría provocar un aumento de la exposición sistémica de LBQ657 o valsartán. Debe tenerse precaución al iniciar y finalizar la administración concomitante de Yupei'riao con estos medicamentos.

Metformina. La administración concomitante de Yupei'riao y metformina redujo la Cmáx y la AUC de metformina en un 23 %. La relevancia clínica de estos datos es desconocida. Por lo tanto, antes de prescribir Yupei'riao a pacientes que toman metformina, debe evaluarse su estado clínico.

Interacciones menores

No se han observado interacciones farmacológicas clínicamente significativas con la administración concomitante de Yupei'riao y digoxina, warfarina, hidroclorotiazida, amlodipino, omeprazol, carvedilol o la combinación de levonorgestrel/etinilestradiol.

Características de uso.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

La combinación de Yupeiyo con inhibidores de la ECA está contraindicada debido al riesgo aumentado de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). No se debe tomar Yupeiyo hasta que hayan transcurrido 36 horas desde la última dosis de un inhibidor de la ECA. Tras la interrupción del tratamiento con Yupeiyo, no se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de que hayan pasado 36 horas desde la última dosis de Yupeiyo (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda el uso concomitante de Yupeiyo con inhibidores directos de la renina, especialmente con aliskirén (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La combinación de Yupeiyo con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Yupeiyo contiene valsartán; por lo tanto, no debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan ARA-II (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipotensión

No se debe iniciar el tratamiento si la presión arterial sistólica (PAS) es inferior a 100 mm Hg. No se han estudiado pacientes con PAS < 100 mm Hg (ver sección «Farmacodinamia»). Se han notificado casos de hipotensión sintomática en pacientes que recibieron Yupeiyo durante estudios clínicos (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes de 65 años o más, pacientes con enfermedad renal y pacientes con PAS baja (< 112 mm Hg). Durante las fases iniciales del tratamiento o durante la titulación de la dosis de Yupeiyo, la presión arterial debe controlarse de forma programada. En caso de hipotensión, se recomienda reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento con Yupeiyo (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Se debe considerar la necesidad de ajustar la dosis de diuréticos, de otros antihipertensivos concomitantes y tener en cuenta otras causas de hipotensión (por ejemplo, hipovolemia). La probabilidad de una disminución marcada de la presión arterial suele ser mayor en pacientes con hipovolemia, que puede deberse al uso concomitante de diuréticos, una dieta baja en sal, diarrea o vómitos. Los niveles bajos de sodio en sangre y/o un volumen circulante reducido (VCC) deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Yupeiyo, siempre que esto no implique un riesgo de exceso de VCC.

Alteración de la función renal

La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir siempre una valoración de la función renal. Los pacientes con alteración renal leve o moderada son particularmente propensos a desarrollar hipotensión (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). La experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con alteración renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²) es extremadamente limitada, y estos pacientes tienen un alto riesgo de hipotensión (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). No existe experiencia con el uso de Yupeiyo en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal; su uso en estos casos no se recomienda.

Empeoramiento de la función renal

El uso de Yupeiyo, como con cualquier otro fármaco que actúe sobre el SRAA, puede provocar un deterioro de la función renal. El riesgo aumenta en caso de deshidratación o uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En caso de deterioro clínicamente significativo de la función renal, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de Yupeiyo.

Hiperkalemia

No se debe iniciar el tratamiento si el nivel sérico de potasio es superior a 5,4 mmol/l. El tratamiento con Yupeiyo aumenta el riesgo de hiperkalemia, aunque también puede producirse hipokalemia (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda controlar regularmente el nivel sérico de potasio, especialmente en pacientes con factores de riesgo como alteración de la función renal, diabetes mellitus, hiperaldosteronismo, dieta rica en potasio o uso de antagonistas de los mineralocorticoides (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). En caso de hiperkalemia clínicamente significativa, se recomienda ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes, reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento. Se recomienda interrumpir el tratamiento si el nivel sérico de potasio supera 5,4 mmol/l.

Edema angioneurótico

Durante el uso de Yupeiyo se han notificado casos de edema angioneurótico. Si se produce edema angioneurótico, Yupeiyo debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento adecuado y vigilancia del paciente hasta la resolución completa y estable de todos los síntomas. No se debe volver a administrar el medicamento. En casos de edema angioneurótico confirmado que afecte únicamente a la cara y labios, el trastorno generalmente remite espontáneamente, aunque el uso de antihistamínicos puede aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico que incluya edema de la glotis puede ser mortal. Cuando el edema se extiende a la lengua, cuerdas vocales o laringe, lo que podría provocar obstrucción de las vías respiratorias, se debe iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado, por ejemplo, la administración de adrenalina al 1 mg/ml (0,3–0,5 ml), y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

No se han estudiado pacientes con antecedentes de edema angioneurótico. Dado que tienen un alto riesgo de desarrollar edema angioneurótico, se recomienda administrar Yupeiyo a esta categoría de pacientes con extrema precaución. Yupeiyo está contraindicado en pacientes con antecedentes de edema angioneurótico durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA o un ARA-II, o con edema angioneurótico hereditario o idiopático (ver sección «Contraindicaciones»).

Los pacientes de raza no caucásica tienen mayor predisposición al desarrollo de edema angioneurótico (ver sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con estenosis de la arteria renal

Yupeiyo puede provocar un aumento de la concentración de urea y creatinina en suero en pacientes con estenosis renal unilateral o bilateral. En pacientes con estenosis de la arteria renal, el medicamento debe administrarse con precaución y se debe controlar regularmente la función renal.

Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase funcional IV según la NYHA

Debe tenerse precaución al administrar Yupeiyo a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase funcional IV según la NYHA, ya que los datos sobre su uso clínico en esta categoría de pacientes son limitados.

Péptido natriurético tipo B (BNP)

El BNP no es un biomarcador adecuado de insuficiencia cardíaca en pacientes que reciben Yupeiyo, ya que es sustrato de la neprilisina (ver sección «Farmacodinamia»).

Pacientes con insuficiencia hepática

La experiencia clínica con el medicamento en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) o con niveles de aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT) que superan dos veces el límite superior de la normalidad es limitada. Estos pacientes son más sensibles al efecto del medicamento y su seguridad no está establecida. Por consiguiente, el medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»). Yupeiyo está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh), cirrosis biliar o colestasis (ver sección «Contraindicaciones»).

Trastornos psiquiátricos

Durante el tratamiento con sacubitrilo/valsartán se han observado trastornos psiquiátricos como alucinaciones, paranoia y alteraciones del sueño, que se han asociado con la administración del medicamento. Si un paciente presenta estos síntomas, se debe considerar la interrupción del tratamiento con sacubitrilo/valsartán.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a mujeres que planeen quedarse embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Valsartán. Las evidencias epidemiológicas sobre el riesgo de teratogenicidad por el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un cierto aumento de este riesgo. Aunque no existen datos epidemiológicos controlados sobre la teratogenicidad asociada con los ARA-II, podrían existir riesgos similares con el uso de esta clase de medicamentos. Excepto cuando sea necesario continuar el tratamiento con ARA-II, las pacientes que planeen quedarse embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad comprobado durante el embarazo. El tratamiento con ARA-II debe interrumpirse inmediatamente tras la confirmación del embarazo y, si es necesario, debe iniciarse una terapia alternativa. Se sabe que el tratamiento con ARA-II durante el segundo y tercer trimestre provoca toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia).

Si se ha utilizado un ARA-II desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar los riñones y el estado óseo craneal. Los recién nacidos cuyas madres han recibido ARA-II deben vigilarse cuidadosamente por posible hipotensión (ver sección «Contraindicaciones»).

Sacubitrilo. No existen datos sobre el uso de sacubitrilo en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.

Yupeiyo. No existen datos sobre el uso de Yupeiyo en mujeres embarazadas. Estudios en animales con Yupeiyo han mostrado toxicidad reproductiva.

Lactancia materna

No se sabe si Yupeiyo se excreta en la leche materna. Los componentes de Yupeiyo, sacubitrilo y valsartán, se excretaron en la leche de ratas lactantes. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en los lactantes, no se recomienda el uso de este medicamento durante la lactancia.

Función reproductiva

No existen datos sobre el efecto de Yupeiyo sobre la función reproductiva humana. En estudios con ratas macho y hembra se observaron alteraciones de la función reproductiva.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido al posible desarrollo de mareo o fatiga, se debe tener precaución al conducir vehículos o manipular maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral. El horario de administración del medicamento Yuperio no depende del momento de la ingestión de alimentos (véase la sección «Farmacocinética»). Las tabletas deben tragarse enteras, acompañadas de un vaso de agua.

Dosificación

La dosis recomendada inicial de Yuperio es de 1 tableta de 100 mg dos veces al día, salvo en las situaciones descritas más adelante. La dosis debe duplicarse tras 2–4 semanas de tratamiento, de modo que la dosis sea de 1 tableta de 200 mg dos veces al día, siempre que el paciente tolere bien el tratamiento.

Si el paciente desarrolla intolerancia (presión arterial sistólica [PAS] ≤ 95 mm Hg, hipotensión sintomática, hiperkalemia, alteración de la función renal), se recomienda ajustar la terapia combinada, reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento con Yuperio (véase la sección «Precauciones de uso»).

La información sobre el tratamiento de pacientes que no toman inhibidores de la ECA o ARA-II, o que los toman en dosis bajas, es limitada. Por ello, para esta categoría de pacientes, la dosis inicial recomendada es de 50 mg dos veces al día, con un aumento gradual de la dosis (duplicación de la dosis diaria una vez cada 3–4 semanas).

No se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes con niveles séricos de potasio > 5,4 mmol/l o con PAS < 100 mm Hg (véase la sección «Precauciones de uso»). La dosis inicial de 50 mg dos veces al día se recomienda para pacientes con PAS ≥ 100–110 mm Hg. Yuperio no debe administrarse junto con un inhibidor de la ECA o un ARA-II. Debido al riesgo potencial de angioedema con la administración concomitante de un inhibidor de la ECA, el medicamento no debe usarse si no han transcurrido al menos 36 horas desde la suspensión del inhibidor de la ECA.

El valsartán en forma de sal compleja presente en Yuperio tiene una biodisponibilidad más alta en comparación con el valsartán contenido en otros medicamentos en forma de tableta (véase la sección «Farmacocinética»).

Si el paciente olvida tomar una dosis, debe tomar la siguiente dosis en el momento programado. No se recomienda partir ni triturar las tabletas.

Dosificación en grupos de pacientes específicos

Pacientes de edad avanzada

La dosificación debe ajustarse según la función renal en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de 60–90 ml/min/1,73 m²), no es necesario ajustar la dosis. La dosis inicial recomendada de 50 mg dos veces al día se recomienda para pacientes con alteración renal moderada (TFGe de 30–60 ml/min/1,73 m²). Debido a la experiencia clínica limitada con el uso del medicamento en pacientes con alteración renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Farmacodinámica»), se recomienda administrar Yuperio con precaución, iniciando con una dosis de 50 mg dos veces al día. No existe experiencia clínica con el uso de Yuperio en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, por lo que su uso en estos casos no se recomienda.

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis de Yuperio. La experiencia clínica en pacientes con alteración hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) o con niveles de AST/ALT dos veces superiores al límite superior normal es limitada. Yuperio debe administrarse con precaución en estos pacientes; la dosis inicial recomendada es de 50 mg dos veces al día (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Yuperio está contraindicado en casos de insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis (clase C según la clasificación de Child-Pugh) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Niños

La seguridad y eficacia de Yuperio en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

No hay suficientes datos sobre sobredosis de Yuperio en humanos.

La administración única del medicamento en dosis de hasta 1200 mg y la administración múltiple en dosis de hasta 900 mg fueron bien toleradas en voluntarios sanos.

El síntoma más probable de sobredosis es una marcada disminución de la presión arterial, debida al efecto antihipertensivo de los principios activos. En tal caso, se recomienda tratamiento sintomático. La probabilidad de eliminación del medicamento mediante hemodiálisis es muy baja debido a su elevada unión a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Durante la terapia con Entresto, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron hipotensión (17,6 %), hiperkalemia (11,6 %) y alteración de la función renal (10,1 %) (véase la sección «Precauciones de uso»). También se han notificado casos de angioedema en pacientes que recibieron Entresto (0,5 %) (véase «Descripción de reacciones adversas específicas»).

La seguridad del uso de Entresto en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica fue evaluada en el estudio fundamental de Fase III PARADIGM-HF, en el que los pacientes recibieron Entresto
2 veces al día a 200 mg (n = 4 203) o enalapril a 10 mg (n = 4 229). Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con Entresto recibieron tratamiento durante 24 meses;
3 271 pacientes recibieron terapia durante más de un año.

En el estudio PARADIGM-HF, a los pacientes que previamente habían recibido inhibidores de la ECA y/o BRA se les administró enalapril y Entresto (duración media de tratamiento de 15 y 29 días, respectivamente) antes del período aleatorizado doble ciego. Durante el período de introducción de enalapril, 1 102 pacientes (10,5 %) fueron definitivamente excluidos del estudio:
5,6 % por presentar reacciones adversas, siendo las más frecuentes disfunción renal (1,7 %), hiperkalemia (1,7 %) e hipotensión (1,4 %). Durante el período de introducción de Entresto, el 10,4 % de los pacientes fueron definitivamente excluidos del estudio: 5,9 % por reacciones adversas, siendo las más frecuentes disfunción renal (1,8 %), hipotensión
(1,7 %) e hiperkalemia (1,3 %). Debido a las interrupciones del tratamiento durante el período inicial, la frecuencia de reacciones adversas presentada en la Tabla 2 a continuación puede ser inferior a la esperada en la práctica clínica.

Durante el período doble ciego del estudio PARADIGM-HF, el tratamiento fue interrumpido por reacciones adversas en 450 pacientes que recibieron Entresto (10,7 %) y en 516 pacientes que recibieron enalapril (12,2 %).

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición (en orden decreciente): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 –
< 1/100); raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia de aparición en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Lista de reacciones adversas

Sistema de órganos	Reacciones adversas	Categoría de frecuencia
Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático	Anemia	Frecuente
Desde el punto de vista del sistema inmunitario	Hipersensibilidad	Infrecuente
Desde el punto de vista del metabolismo y la nutrición	Hiperkalemia*	Muy frecuente
	Hipokalemia	Frecuente
	Hipoglucemia	Frecuente
	Hiponatremia	Infrecuente
Desde el punto de vista del sistema nervioso	Aturdimiento	Frecuente
	Dolor de cabeza	Frecuente
	Pérdida de conciencia (síncope)	Frecuente
	Aturdimiento postural	Infrecuente
Desde el punto de vista de los órganos auditivos y del equilibrio	Vértigo	Frecuente
Desde el punto de vista vascular	Hipotensión*	Muy frecuente
	Hipotensión ortostática	Frecuente
Desde el punto de vista del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino	Tos	Frecuente
Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal	Diárea	Frecuente
	Náuseas	Frecuente
	Gastritis	Frecuente
Desde el punto de vista de la piel y tejidos subcutáneos	Prurito	Infrecuente
	Erupción cutánea	Infrecuente
	Angioedema*	Infrecuente
Desde el punto de vista de los riñones y vías urinarias	Alteración de la función renal*	Muy frecuente
	Insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda)	Frecuente
Alteraciones generales	Cansancio	Frecuente
	Astenia	Frecuente
Trastornos psiquiátricos	Alucinaciones**	Raro
	Alteraciones del sueño	Raro
	Paranoia	Muy raro

* Véase más abajo «Descripción de reacciones adversas específicas».

** Incluyendo alucinaciones auditivas y visuales.

Descripción de reacciones adversas específicas

Angioedema

Se han notificado casos de angioedema en pacientes que recibieron Yuperio. En el estudio PARADIGM-HF, el angioedema se desarrolló en el 0,5 % de los pacientes que recibieron Yuperio, en comparación con el 0,2 % de los pacientes que recibieron enalapril. Se observó una frecuencia más alta de angioedema en pacientes de raza negra que recibieron Yuperio (2,4 %) y enalapril (0,5 %) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Hiperkalemia y niveles séricos de potasio

Durante el estudio PARADIGM-HF, la hiperkalemia y concentraciones séricas de potasio > 5,4 mmol/l se observaron en el 11,6 % y 19,7 % de los pacientes que recibieron Yuperio, y en el 14,0 % y 21,1 % de los pacientes que recibieron enalapril, respectivamente.

Presión arterial

Durante el estudio PARADIGM-HF, hipotensión y una presión sistólica clínicamente significativa baja (< 90 mmHg y una reducción respecto al valor basal > 20 mmHg) se observaron en el 17,6 % y 4,76 % de los pacientes que recibieron Yuperio, y en el 11,9 % y 2,67 % de los pacientes que recibieron enalapril, respectivamente.

Alteración de la función renal

Durante PARADIGM-HF, la alteración de la función renal se desarrolló en el 10,1 % de los pacientes que recibieron Yuperio y en el 11,5 % de los pacientes que recibieron enalapril.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 36 meses.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 14 comprimidos en blíster; 2 o 4 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

1. Novartis Farma S.p.A./Novartis Farma S.p.A.
2. Lek Pharmaceuticals d.d./Lek Pharmaceuticals d.d.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (provincia de Nápoles), Italia / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.

2. Trimlini 2d, Lendava/Lendva, 9220, Eslovenia / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.