Trukappa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TRUKAP (TRUQAP)

Composizione:

principio attivo: capivasertib (capivasertib);

1 compressa rivestita con film contiene 160 mg o 200 mg di capivasertib;

eccipienti: cellulosa microcristallina, fosfato diidrogeno di calcio, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio; rivestimento della compressa: ipromellosa, copovidone, macrogol 3350, polidestrosio, trigliceridi a catena media, biossido di titanio, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso, ossido di ferro nero.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

160 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore beige, con impresso CAV sopra 160 su un lato e lisce sull'altro lato;

200 mg: compresse di forma capsulare, biconvesse, rivestite con film, di colore beige, con impresso CAV 200 su un lato e lisce sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Altri inibitori delle proteinkinasi.

Codice ATC L01E X27.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

Capivasertib è un potente inibitore selettivo dell'attività chinasi di tutte e tre le isoforme della chinasi serina/treonina AKT (AKT1, AKT2 e AKT3). AKT è un componente chiave della cascata di segnalazione della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), che regola numerosi processi cellulari, tra cui la sopravvivenza cellulare, la proliferazione, il ciclo cellulare, il metabolismo, la trascrizione genica e la migrazione cellulare. L'attivazione di AKT nei tumori è il risultato dell'attivazione di altre vie di segnalazione, di mutazioni di AKT1, della perdita di funzione del fosfatasi e omologo della tensina (PTEN) e di mutazioni nella subunità catalitica di PI3K (PIK3CA).

Capivasertib riduce la crescita di linee cellulari ottenute da tumori solidi e da neoplasie ematologiche, inclusi modelli di carcinoma mammario con o senza mutazioni di PIK3CA o AKT1 e con o senza alterazioni di PTEN.

L'uso concomitante di capivasertib e fulvestrant ha dimostrato attività antitumorale in diversi modelli di xeno-trapianto derivati da pazienti con carcinoma mammario ER-positivo, rappresentativi di diverse sottogruppi di tumore al seno. Ciò include modelli con mutazioni o alterazioni nei geni PIK3CA, PTEN, AKT1 o senza di esse.

Cardioelettrofisiologia

Un'analisi esposizione-risposta basata sui dati di 180 pazienti con tumori solidi avanzati trattati con capivasertib in dosi comprese tra 80 e 800 mg ha mostrato un allungamento previsto dell'intervallo QTcF pari a 3,87 ms alla Cmax media allo stato stazionario con la dose di 400 mg due volte al giorno.

Efficacia clinica

CAPItello-291 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 708 pazienti, il cui obiettivo era valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco Trukappa in combinazione con fulvestrant in donne adulte in pre- o post-menopausa e in uomini adulti con carcinoma mammario localmente avanzato (inoperabile) o metastatico ER-positivo e HER2-negativo (definito come IHC 0 o 1+ o IHC 2+/ISH-) con alterazioni in PIK3CA/AKT1/PTEN, dopo recidiva o progressione della malattia durante o dopo un trattamento basato su inibitori dell'aromatasi (IA).

Non sono stati inclusi nello studio pazienti che avevano ricevuto più di due linee di terapia endocrina per malattia localmente avanzata (inoperabile) o metastatica, più di una linea di chemioterapia per malattia localmente avanzata (inoperabile) o metastatica, trattamento precedente con inibitori di AKT, PI3K o mTOR, fulvestrant e/o altri degraderi selettivi del recettore degli estrogeni, con alterazioni metaboliche del glucosio clinicamente significative (definite come diabete di tipo 1 o di tipo 2 che richiede trattamento con insulina e/o livelli di HbA1c > 8,0% [63,9 mmol/mol]), con malattia cardiaca clinicamente significativa in anamnesi, malattia sintomatica di organi interni o qualsiasi condizione per cui la terapia endocrina non fosse appropriata.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere Trukappa alla dose di 400 mg (N = 355) o placebo (N = 353) due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da una pausa di 3 giorni ogni ciclo di 28 giorni. Fulvestrant alla dose di 500 mg è stato somministrato al giorno 1 e al giorno 15 del ciclo 1 e successivamente al giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni.

Le donne in pre- o perimenopausa hanno ricevuto un trattamento con agonista del rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH). La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza di metastasi epatiche, al trattamento precedente con inibitori CDK4/6 e alla regione geografica. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, alla morte, al ritiro del consenso o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Prima della randomizzazione, è stato prelevato un campione tumorale per determinare retrospettivamente lo stato di alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN mediante test centralizzato.

I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche della malattia al basale erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento. L'età mediana dei partecipanti allo studio (708 pazienti) era di 58 anni (range: 26–90 anni; il 30,7% dei pazienti aveva più di 65 anni); il 99% dei pazienti erano di sesso femminile; la razza caucasica rappresentava il 57,5%, la razza mongoloide il 26,7%, la razza negra l'1,1%; il 65,7% aveva uno stato funzionale ECOG 0 e il 34,2% ECOG 1; il 21,8% delle donne era in pre- o perimenopausa. Tutti i pazienti avevano ricevuto terapia endocrina in precedenza (il 100% aveva ricevuto trattamento basato su IA, il 44,1% aveva ricevuto tamoxifene). Il 70,1% dei pazienti aveva ricevuto un trattamento precedente con inibitore CDK4/6. Il 18,2% aveva ricevuto chemioterapia per malattia localmente avanzata (inoperabile) o metastatica. I dati demografici nella sottopopolazione con alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN erano in linea con l'intera popolazione dello studio.

I due endpoint primari co-primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione generale valutata dagli investigatori e la PFS nella sottopopolazione con alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN secondo i Criteria for Response Evaluation in Solid Tumors, versione 1.1 (RECIST v1.1).

Alla data di blocco dei dati (DBD) del 15 agosto 2022, lo studio ha mostrato un allungamento statisticamente significativo della PFS nei pazienti trattati con Trukappa più fulvestrant rispetto a quelli trattati con placebo più fulvestrant, sia nella popolazione generale che nella sottopopolazione con alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN (vedi tabella 1). Un'analisi esplorativa della PFS in un sottogruppo di 313 (44%) pazienti senza alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN ha mostrato un hazard ratio (HR) di 0,79 (95% CI: 0,61; 1,02). Ciò indica che la differenza osservata nella popolazione generale è principalmente attribuibile ai risultati ottenuti nella sottopopolazione con alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN. I risultati della PFS valutati dagli investigatori sono stati confermati da un'analisi indipendente centrale in cieco (BICR). La frequenza di risposta oggettiva (ORR), valutata dagli investigatori, nei pazienti trattati con Trukappa più fulvestrant e con placebo più fulvestrant, è stata rispettivamente del 22,9% e del 12,2% nella popolazione generale e del 28,8% e del 9,7% nella sottopopolazione con alterazioni.

Un'analisi intermedia pianificata in anticipo per la sopravvivenza globale (OS) (alla data di DBD del 15 aprile 2024, il 59% dei pazienti era deceduto) ha mostrato un HR di 0,88 (95% CI: 0,65; 1,19) nella sottopopolazione con alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN.

I risultati dell'efficacia sono riportati in tabella 1 e nella figura 1.

Tabella 1. Sopravvivenza libera da progressione nella sottopopolazione con alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN (valutata dagli investigatori)

	Subgrupo con alteraciones de PIK3CA/AKT1/PTEN N = 289
	Trukappa più fulvestrant N = 155	Placebo più fulvestrant N = 134
Numero di eventi di SSP – n (%)	121 (78,1)	115 (85,8)
Mediana di SSP, mesi (95 % IC)	7,3 (5,5; 9,0)	3,1 (2,0; 3,7)
Rapporto di rischio (95 % IC)а	0,50 (0,38; 0,65)
Valore pб	< 0,001

a Modello di Cox stratificato per i rischi proporzionali. Un rapporto di rischio < 1 indica un beneficio a favore della combinazione capivasertib + fulvestrant. Per la popolazione generale – test log-rank e modello di Cox stratificato in base alla presenza di metastasi epatiche (sì o no), all’uso precedente di inibitori CDK4/6 (sì o no) e alla regione geografica (regione 1: Stati Uniti, Canada, Europa occidentale, Australia e Israele; regione 2: America Latina, Europa orientale e Russia rispetto alla regione 3: Asia). Per la popolazione con alterazioni – test log-rank e modello di Cox stratificato in base alla presenza di metastasi epatiche (sì o no) e all’uso precedente di inibitori CDK4/6 (sì o no).

b Test log-rank stratificato.

Fig. 1. Curva di sopravvivenza libera da progressione secondo Kaplan-Meier, studio CAPItello-291 (valutazione dell’investigatore nel sottogruppo con alterazioni PIK3CA/AKT1/PTEN)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha concesso una deroga dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale Trukappa in tutte le sottopopolazioni pediatriche con cancro al seno (informazioni sull’uso del medicinale nei bambini sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di capivasertib è stata valutata in volontari sani e in pazienti con tumori solidi. Dopo somministrazione singola nel range di dosi da 80 a 800 mg, l’esposizione sistemica (AUC e Cmax) nei pazienti aumentava in modo proporzionale alla dose. Dopo somministrazione ripetuta nel range di dosi da 80 a 600 mg due volte al giorno, l’AUC aumentava leggermente più che proporzionalmente alla dose. Con somministrazione intermittente di capivasertib alla dose di 400 mg due volte al giorno per 4 giorni seguiti da una pausa di 3 giorni, si prevede che le concentrazioni di equilibrio di capivasertib con un’AUC di 8069 ng·ora/ml (37 %) e un Cmax di 1371 ng/ml (30 %) vengano raggiunte il giorno 3 e 4 di assunzione del medicinale ogni settimana, a partire dalla settimana 2. Nei giorni di pausa dal medicinale, le concentrazioni plasmatiche erano basse (circa lo 0,5–15 % del Cmax allo stato stazionario).

Assorbimento

Capivasertib viene rapidamente assorbito, con una concentrazione massima (Cmax) osservata nei pazienti circa 1–2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta media è del 29 %.

Effetto del cibo

Quando capivasertib è stato somministrato dopo un pasto ricco di calorie (circa 1000 kcal) e grassi, il rapporto tra AUC e Cmax dopo e prima del pasto era rispettivamente di 1,32 e 1,23, rispetto alla somministrazione a digiuno notturno. Quando capivasertib è stato somministrato dopo un pasto ipocalorico (circa 400 kcal) con basso contenuto di grassi, l’esposizione era simile a quella osservata a digiuno: il rapporto tra AUC e Cmax dopo e prima del pasto era rispettivamente di 1,14 e 1,21. La somministrazione con il cibo non ha determinato cambiamenti clinicamente significativi nell’esposizione al medicinale.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa del medicinale a volontari sani è stato di 2,6 l/kg. Capivasertib non si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche (la frazione non legata è del 22 %) e il rapporto tra concentrazione del medicinale nel plasma e nel sangue totale è di 0,71.

Metabolismo

Capivasertib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e UGT2B7. Il metabolita principale nel plasma umano è l’etere glucuronide, che rappresenta l’83 % del materiale totale legato al medicinale. Un metabolita ossidativo secondario è stato quantificato al 2 %, mentre capivasertib rappresentava il 15 % del materiale circolante totale legato al medicinale. Non sono stati identificati metaboliti attivi.

Eliminazione

L’emivita effettiva del medicinale dopo somministrazione ripetuta nei pazienti è stata di 8,3 ore. La clearance plasmatica totale media dopo somministrazione endovenosa singola in volontari sani è stata di 38 l/ora. La clearance plasmatica totale media dopo somministrazione orale singola è stata di 60 l/ora e diminuiva dell’8 % dopo somministrazione ripetuta alla dose di 400 mg due volte al giorno.

Dopo somministrazione orale singola di una dose di 400 mg marcata con isotopo radioattivo, l’eliminazione media totale del medicinale è stata del 45 % con le urine e del 50 % con le feci. La clearance renale è stata del 21 % della clearance totale. Capivasertib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo.

Uso in particolari gruppi di pazienti

Effetto di razza, età, sesso e peso corporeo

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, AUC e Cmax hanno mostrato che la razza (inclusi pazienti di origine europea e giapponese), il sesso o l’età non influenzano in modo significativo l’esposizione a capivasertib. È stata osservata una correlazione statisticamente significativa tra la clearance apparente dopo somministrazione orale di capivasertib e il peso corporeo del paziente. Si prevede che in un paziente con un peso di 47 kg, l’AUC sia del 12 % più elevata rispetto a quella di un paziente con un peso di 66 kg. Non è necessaria alcuna correzione posologica in base al peso corporeo, poiché l’impatto previsto sull’esposizione a capivasertib è stato considerato trascurabile.

Insufficienza renale

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 60–89 ml/min) AUC e Cmax erano superiori dell’1 % rispetto ai valori nei pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–59 ml/min) AUC e Cmax erano superiori del 16 % rispetto ai valori nei pazienti con funzionalità renale normale.

Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza renale grave o in stadio terminale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Insufficienza epatica

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che nei pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina ≤ LSN e aspartato aminotransferasi [AST] > LSN oppure bilirubina > 1 LSN fino a ≤ 1,5 LSN) AUC e Cmax erano superiori del 5 % rispetto ai valori nei pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina ≤ LSN e AST ≤ LSN). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina > 1,5 LSN fino a ≤ 3 LSN) AUC era superiore del 17 % e Cmax del 13 % rispetto ai valori nei pazienti con funzionalità epatica normale. I dati disponibili per pazienti con insufficienza epatica moderata sono limitati; non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica grave.

Interazioni tra medicinali

La somministrazione concomitante di una dose singola di capivasertib 400 mg dopo somministrazione ripetuta per 3 giorni di rabeprazolo, un agente riduttore dell’acidità gastrica, 20 mg due volte al giorno, in volontari sani non ha causato variazioni clinicamente significative nell’esposizione a capivasertib.

Studi in vitro hanno mostrato che capivasertib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e UGT2B7. I risultati degli studi clinici sull’interazione tra farmaci (drug-drug interaction [DDI]), in cui è stata valutata la potenziale DDI basata su interazioni CYP3A4 (itraconazolo ed enzalutamide), sono riportati più avanti nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Non sono stati condotti studi clinici sulla potenziale DDI basata su interazioni UGT2B7.

Negli studi in vitro, capivasertib ha inibito CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1 e ha indotto gli enzimi metabolizzanti CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il medicinale ha inoltre inibito i trasportatori di farmaci BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2K in vitro. I risultati dello studio clinico DDI, in cui è stata valutata la potenziale DDI basata su interazioni CYP3A4 (midazolam), sono riportati più avanti nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione». Non sono stati condotti studi clinici sulla potenziale DDI basata su interazioni CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2K.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Trukappa è indicato in associazione con fulvestrant per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario positivo per i recettori degli estrogeni (ER), HER2-negativo, localmente avanzato o metastatico, con una o più alterazioni nei geni PIK3CA/AKT1/PTEN, dopo recidiva o progressione della malattia durante o dopo terapia endocrina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Nelle donne in premenopausa o perimenopausa, l’associazione Trukappa più fulvestrant deve essere utilizzata in combinazione con un agonista del rilascio dell’ormone gonadotropo luteinizzante (LHRH).

Negli uomini, si deve prendere in considerazione l’utilizzo di agonisti LHRH in accordo con gli standard attuali di pratica clinica.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Misure di sicurezza speciali

Qualsiasi medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati dal suo utilizzo devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Capivasertib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e UGT2B7. In vivo, capivasertib è un inibitore tempo-dipendente di CYP3A a debole intensità.

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di capivasertib

Inibitori forti di CYP3A4

L’uso concomitante di Trukappa con inibitori forti di CYP3A4 aumenta la concentrazione di capivasertib, il che può incrementare il rischio di tossicità del medicinale Trukappa. Si deve evitare l’associazione con inibitori forti di CYP3A4 (come boceprevir, ceritinib, claritromicina, cobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indinavir, itraconazolo, josamicina, ketoconazolo, lonafarnib, mibefradil, mifepristone, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ribociclib, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, tucatinib, voriconazolo, pompelmo o succo di pompelmo). Se non è possibile evitare l’associazione, la dose del medicinale Trukappa deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La somministrazione concomitante ripetuta di itraconazolo, inibitore forte di CYP3A4, alla dose di 200 mg ha aumentato l’esposizione totale (AUCinf) e la concentrazione massima (Cmax) di capivasertib rispettivamente del 95% e del 70% rispetto alla monoterapia con capivasertib.

Inibitori moderati di CYP3A4

L’uso concomitante del medicinale Trukappa con inibitori moderati di CYP3A4 aumenta la concentrazione di capivasertib, il che può incrementare il rischio di tossicità del medicinale Trukappa. Quando si utilizza in associazione con un inibitore moderato di CYP3A4 (ad esempio aprepitant, ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fluvoxamina, tofisopam, verapamil), la dose del medicinale Trukappa deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di capivasertib

Induttori forti di CYP3A4

Si deve evitare l’uso concomitante del medicinale Trukappa con induttori forti di CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni). L’associazione di capivasertib con l’induttore forte di CYP3A4 enzalutamide riduce l’AUC di capivasertib di circa il 40–50%.

Induttori moderati di CYP3A4

L’uso concomitante di capivasertib con un induttore moderato di CYP3A4 potrebbe ridurre la concentrazione di capivasertib. Ciò potrebbe diminuire l’efficacia del medicinale Trukappa. Si deve evitare l’associazione con induttori moderati di CYP3A4 (ad esempio bosentan, cenobamate, dabrafenib, elagolix, etravirina, lerisivirina, lesinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizolo, metapivat, modafinil, nafcillina, pexidartinib, fenobarbital, rifabutina, semagacestat, sotorasib, talveralina, telotristat etile, tiotixene).

Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere influenzata da capivasertib

Substrati di CYP3A

La concentrazione di medicinali eliminati principalmente tramite metabolismo mediato da CYP3A può aumentare quando somministrati in associazione con il medicinale Trukappa, il che potrebbe portare a un aumento della tossicità a seconda della loro finestra terapeutica. Capivasertib ha aumentato l’AUC del midazolam del 15–77%, pertanto è un inibitore debole di CYP3A (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali eliminati principalmente tramite metabolismo mediato da CYP3A e che hanno una finestra terapeutica ristretta (come carbamazepina, ciclosporina, fentanil, pimozide, simvastatina, tacrolimus). Le raccomandazioni per l’uso concomitante con inibitori deboli di CYP3A4 sono riportate nel foglio illustrativo dei relativi medicinali.

Substrati di CYP2D6 con finestra terapeutica ristretta

Valutazioni in vitro hanno mostrato che capivasertib è in grado di inibire l’attività degli enzimi CYP2D6. Capivasertib deve essere utilizzato con cautela in combinazione con substrati sensibili di CYP2D6 che hanno una finestra terapeutica ristretta, poiché capivasertib può aumentare l’esposizione sistemica di questi substrati.

Substrati di CYP2B6 con finestra terapeutica ristretta

Valutazioni in vitro hanno mostrato che capivasertib è in grado di indurre l’attività degli enzimi CYP2B6. Capivasertib deve essere utilizzato con cautela in combinazione con substrati sensibili di CYP2B6 che hanno una finestra terapeutica ristretta (ad esempio bupropione), poiché capivasertib può ridurre l’esposizione sistemica di questi substrati.

Substrati di UGT1A1 con finestra terapeutica ristretta

Valutazioni in vitro hanno mostrato che capivasertib è in grado di inibire l’attività degli enzimi UGT1A1. Capivasertib deve essere utilizzato con cautela in combinazione con substrati sensibili di UGT1A1 che hanno una finestra terapeutica ristretta (ad esempio irinotecan), poiché capivasertib può aumentare l’esposizione sistemica di questi substrati.

Interazione con i trasportatori epatici (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

L’esposizione di medicinali sensibili all’inibizione di BCRP, OATP1B1 e/o OATP1B3, se metabolizzati dall’enzima CYP3A4, può aumentare quando somministrati in associazione con il medicinale Trukappa. Ciò potrebbe portare a un aumento della tossicità. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali sensibili all’inibizione di BCRP, OATP1B1 e/o OATP1B3, se metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio simvastatina), a seconda della loro finestra terapeutica. Le raccomandazioni per l’uso concomitante con inibitori di CYP3A4, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 sono riportate nel foglio illustrativo dei relativi medicinali.

Interazione con i trasportatori renali (MATE1, MATE2K, OCT2)

L’esposizione di medicinali sensibili all’inibizione di MATE1, MATE2K e/o OCT2 può aumentare quando somministrati in associazione con il medicinale Trukappa. Ciò potrebbe portare a un aumento della tossicità. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali sensibili all’inibizione di MATE1, MATE2K e OCT2 (ad esempio dofetilide, procainamide), a seconda della loro finestra terapeutica. Le raccomandazioni per l’uso concomitante con inibitori di MATE1, MATE2K e/o OCT2 sono riportate nel foglio illustrativo dei relativi medicinali. Durante il trattamento con il medicinale Trukappa è possibile un aumento transitorio dei livelli sierici di creatinina dovuto all’inibizione di OCT2, MATE1 e MATE2K da parte di capivasertib.

Caratteristiche particolari di impiego

Iperglicemia

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Trukappa nei pazienti con diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 preesistente che richiede insulina e/o nei pazienti con valore di HbA1c > 8,0 % (63,9 mmol/mol) non sono state studiate, poiché tali pazienti non sono stati inclusi nello studio clinico di fase III. In questo studio, 21 (5,9 %) pazienti nel gruppo Trukappa più fulvestrant avevano un valore di HbA1c ≥ 6,5 %. L'iperglicemia si è verificata più frequentemente nei pazienti con valore basale di HbA1c ≥ 6,5 % (33,3 % dei pazienti) rispetto ai pazienti con valore basale di HbA1c < 6,5 % (16,0 %). Nei pazienti trattati con il medicinale Trukappa si sono verificati casi di iperglicemia grave, associata a chetoacidosi diabetica (DKA) con esito letale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La DKA può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia con il medicinale Trukappa. In alcuni casi riportati, la DKA si è sviluppata entro meno di 10 giorni. I pazienti con anamnesi di diabete mellito possono richiedere un trattamento antidiabetico intensificato e devono essere sottoposti a un attento monitoraggio. Ai pazienti con diabete mellito si raccomanda di consultare un diabetologo o un operatore sanitario esperto nella gestione dell'iperglicemia.

Prima di iniziare la terapia con il medicinale Trukappa, i pazienti devono essere informati del fatto che questo medicinale può causare iperglicemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati») e della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di iperglicemia (ad esempio, sete eccessiva, minzione più frequente o in maggiore quantità rispetto al solito, aumento dell'appetito con perdita di peso). In presenza di malattie concomitanti e di assunzione di altri medicinali (ad esempio disidratazione, alimentazione inadeguata, chemioterapia concomitante/somministrazione di steroidi, sepsi), il rischio di progressione dell'iper glicemia fino alla chetoacidosi diabetica può essere maggiore. La DKA deve essere considerata tra le diagnosi differenziali in caso di comparsa di sintomi aspecifici aggiuntivi, come nausea, vomito, dolore addominale, difficoltà respiratorie, alito con odore di frutta, confusione mentale, affaticamento insolito o sonnolenza. Nei pazienti con sospetta DKA, l'uso del medicinale Trukappa deve essere immediatamente interrotto. Se la DKA viene confermata, l'uso del medicinale Trukappa deve essere definitivamente sospeso.

Nei pazienti è necessario verificare il livello di glucosio nel sangue a digiuno (fasting blood glucose, FG) e il valore di HbA1c prima dell'inizio della terapia con il medicinale Trukappa e a intervalli indicati nella tabella 2. A seconda della gravità dell'iper glicemia, può rendersi necessario sospendere temporaneamente l'uso del medicinale Trukappa, ridurne la dose o interromperne definitivamente l'assunzione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 5).

Si raccomanda un monitoraggio più frequente del livello di glucosio nel sangue nei pazienti nei quali si sviluppa iper glicemia durante il trattamento, nei pazienti con fattori di rischio per DKA già presenti all'inizio del trattamento (ad esempio diabete mellito, prediabete, assunzione regolare di steroidi orali) e nei pazienti nei quali compaiono fattori di rischio per DKA durante il trattamento (ad esempio infezione, sepsi, aumento del valore di HbA1c) (vedere tabella 2). Oltre al FG, nei pazienti con iper glicemia si raccomanda il monitoraggio dei livelli di chetoni (preferibilmente nel sangue) e di altri parametri metabolici (secondo le indicazioni cliniche).

Oltre al trattamento raccomandato per l'iper glicemia descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 5, si raccomanda ai pazienti con fattori di rischio presenti all'inizio del trattamento e a quelli nei quali si sviluppa iper glicemia durante la terapia con Trukappa una consulenza riguardo alla correzione dello stile di vita.

Tabella 2. Schema di monitoraggio dei livelli di glucosio a digiuno e di HbA1c nei pazienti che assumono il medicinale Trukappa

	Schema raccomandata per il monitoraggio dei livelli di glucosio a digiuno e dell'HbA1c in tutti i pazienti che assumono il medicinale Trukappa	Schema raccomandata per il monitoraggio dei livelli di glucosio a digiuno e dell'HbA1c nei pazienti con diabete mellito che assumono il medicinale Trukappa1
Durante lo screening prima dell'inizio della terapia con il medicinale Trukappa	Verificare i livelli di glucosio nel sangue a digiuno (FG) e l'HbA1c e ottimizzare il livello glicemico del paziente (vedere tabella 5).
Dopo l'inizio della terapia con il medicinale Trukappa	Monitorare il glucosio a digiuno alle settimane 1, 2, 4, 6 e 8 dopo l'inizio del trattamento, quindi una volta al mese. Si raccomanda di verificare il livello di FG prima della somministrazione della dose al terzo o quarto giorno della settimana in cui viene somministrato il medicinale. L’HbA1c deve essere controllata ogni 3 mesi.
	Il controllo medico o il monitoraggio autonomo del paziente del livello di glucosio a digiuno deve essere effettuato regolarmente, con maggiore frequenza nelle prime 4 settimane e in particolare nelle prime 2 settimane di trattamento, secondo le indicazioni del personale sanitario*.	Nelle prime 2 settimane di trattamento, il controllo medico o il monitoraggio autonomo del paziente del livello di glucosio a digiuno deve essere effettuato quotidianamente. Successivamente, il glucosio a digiuno deve essere controllato con la frequenza necessaria per gestire l'iperglicemia, secondo le indicazioni del personale sanitario*. Nei pazienti con diabete mellito, prediabete o iperglicemia al basale si raccomanda un ulteriore dosaggio dell'HbA1c alla quarta settimana.
In caso di sviluppo di iperglicemia dopo l'inizio della terapia con il medicinale Trukappa	Monitorare il glucosio a digiuno in base alle indicazioni cliniche (almeno due volte alla settimana: nel giorno di somministrazione di capivasertib e nel giorno di interruzione del medicinale), finché il FG non si riduce ai livelli basali2. Si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di consultare un operatore sanitario esperto nella gestione dell'iperglicemia. In base alla gravità dell'iperglicemia, si può sospendere temporaneamente la terapia con il medicinale Trukappa, ridurre la dose o interrompere definitivamente il trattamento (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 5).
	Durante il trattamento con farmaci antidiabetici, il livello di FG deve essere controllato almeno una volta alla settimana per i primi 2 mesi, quindi ogni 2 settimane o in base alle indicazioni cliniche2.
* Il monitoraggio del glucosio deve essere effettuato su decisione del medico in base alle indicazioni cliniche. 1 Controlli più frequenti del livello di FG sono necessari nei pazienti con anamnesi di diabete mellito, nei pazienti senza diabete mellito in anamnesi ma con valori di FG durante il trattamento > ULN 160 mg/dl (> ULN 8,9 mmol/l), nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi e nei pazienti con infezioni intercorrenti o altre condizioni che potrebbero richiedere un controllo più stretto della glicemia per prevenire un peggioramento del metabolismo glucidico e possibili complicanze, come il chetoacidosi diabetica. 2 Si raccomanda di verificare il livello di FG prima della somministrazione della dose al terzo o quarto giorno della settimana in cui viene somministrato il medicinale.

Diarrea

Casi di diarrea sono stati riportati nella maggior parte dei pazienti trattati con il medicinale Trukappa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Le conseguenze cliniche della diarrea possono essere disidratazione, ipokaliemia e danno renale acuto, osservati durante il trattamento con il medicinale Trukappa insieme ad aritmie cardiache (l’ipokaliemia è un fattore di rischio per queste ultime). A seconda della gravità della diarrea, si può sospendere temporaneamente il trattamento con Trukappa, ridurre il dosaggio o interrompere definitivamente la terapia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 6). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di sintomi di diarrea durante il trattamento con Trukappa, devono iniziare il più presto possibile un trattamento antidiarroico e aumentare l’assunzione di liquidi. Nei pazienti con diarrea è necessario mantenere un equilibrio normovolemico e un bilancio elettrolitico adeguato per prevenire complicanze legate all’ipovolemia e ai bassi livelli di elettroliti.

Eruzioni cutanee e altre reazioni cutanee al medicinale

Nei pazienti trattati con Trukappa sono state osservate reazioni cutanee al medicinale, inclusa eritema multiforme e dermatite esfoliativa generalizzata (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti deve essere monitorata la comparsa di segni e sintomi di eruzione cutanea o dermatite; a seconda della gravità delle reazioni cutanee, si può sospendere temporaneamente il trattamento, ridurre il dosaggio o interrompere definitivamente l’assunzione del medicinale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 7). Si raccomanda una consulenza dermatologica precoce al fine di garantire una diagnosi accurata e un trattamento adeguato.

Pazienti non inclusi negli studi clinici

L’efficacia e la sicurezza di questo medicinale non sono state studiate in pazienti con malattie sintomatiche degli organi interni. Lo studio CAPItello-291 non ha incluso pazienti con anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa, in particolare con QTcF > 470 msec, pazienti con fattori di rischio noti per un allungamento dell’intervallo QTc, rischio di aritmia o compromissione della funzione cardiaca, né pazienti con diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 in trattamento con insulina, né pazienti con livelli di HbA1C > 8,0% (63,9 mmol/mol). Tali aspetti devono essere tenuti in considerazione quando si prescrive il medicinale Trukappa a questi pazienti.

Altri medicinali

La somministrazione concomitante di inibitori CYP3A4 di forza forte o moderata con il medicinale Trukappa può determinare un aumento dell’esposizione a capivasertib e, di conseguenza, un aumento del rischio di tossicità. Le informazioni sulla modifica della posologia di Trukappa in caso di somministrazione concomitante con inibitori CYP3A4 sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

D’altro canto, la somministrazione concomitante di induttori CYP3A4 di forza forte o moderata può determinare una riduzione dell’esposizione a capivasertib. Si deve evitare la somministrazione concomitante di induttori CYP3A4 di forza forte o moderata con il medicinale Trukappa.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile / contraccezione negli uomini e nelle donne

Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza durante il trattamento con il medicinale Trukappa. Prima dell’inizio del trattamento, alle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza con risultato negativo confermato. Durante il trattamento si deve prendere in considerazione la possibilità di ripetere il test.

Ai pazienti si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Trukappa e per i seguenti periodi dopo la fine del trattamento: almeno 4 settimane per le donne e 16 settimane per gli uomini.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale Trukappa in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Pertanto, il medicinale Trukappa non è raccomandato durante la gravidanza né per le donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se capivasertib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Capivasertib è stato rilevato nel plasma del latte di ratti allattati, suggerendo un’eventuale escrezione nel latte. Non è possibile escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Durante il trattamento con il medicinale Trukappa, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso sugli organi riproduttivi delle femmine, ma l’effetto sulla fertilità delle femmine di ratto non è stato studiato. Capivasertib determina tossicità testicolare e può compromettere la fertilità negli uomini con potenziale riproduttivo.

Vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento» per informazioni sull’impatto sulla fertilità riportate nel foglio illustrativo di fulvestrant.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Il medicinale Trukappa può avere un’influenza lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché durante il trattamento con capivasertib sono stati riportati affaticamento, capogiri e sincope (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Mode di somministrazione e dosi

Il trattamento con il medicinale Trukappa deve essere prescritto e sottoposto alla supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

I pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo e HER2-negativo devono essere selezionati per la terapia con il medicinale Trukappa in base alla presenza di una o più alterazioni nei geni PIK3CA/AKT1/PTEN, che devono essere valutate mediante un test diagnostico di laboratorio autorizzato e conforme ai requisiti fondamentali delle direttive UE. In assenza di tale test diagnostico, deve essere utilizzato un test alternativo validato.

Dosaggio

La dose raccomandata del medicinale Trukappa è di 400 mg (due compresse da 200 mg) due volte al giorno con un intervallo di circa 12 ore (dose giornaliera totale di 800 mg) per 4 giorni consecutivi, seguiti da una pausa di 3 giorni senza assunzione del medicinale (vedere tabella 3).

Tabella 3. Schema di somministrazione del medicinale Trukappa settimanale

Giorno	1	2	3	4	5*	6*	7*
Mattino	2 × 200 mg	2 × 200 mg	2 × 200 mg	2 × 200 mg
Sera	2 × 200 mg	2 × 200 mg	2 × 200 mg	2 × 200 mg

* Nei giorni 5, 6 e 7 il medicinale non viene somministrato.

Il medicinale Trukappa deve essere assunto in combinazione con fulvestrant. Il dosaggio raccomandato di fulvestrant è di 500 mg nei giorni 1, 15 e 29, successivamente una volta al mese. Ulteriori informazioni sono riportate nel foglio illustrativo di fulvestrant.

Salto della dose

Se si dimentica di assumere una dose di Trukappa, questa può essere assunta entro 4 ore rispetto all’orario abituale. Se sono trascorse più di 4 ore, la dose deve essere saltata. La dose successiva di Trukappa deve essere assunta all’orario abituale. L’intervallo tra le assunzioni delle dosi del medicinale deve essere di almeno 8 ore.

Vomito

In caso di vomito, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva. La dose successiva di Trukappa deve essere assunta all’orario abitu游戏副本

Trukappa	Dosaggio e schema di somministrazione	Numero di compresse e dose di principio attivo in ciascuna compressa
Dosaggio iniziale	400 mg due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni di pausa	Due compresse da 200 mg due volte al giorno
Prima riduzione del dosaggio	320 mg due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni di pausa	Due compresse da 160 mg due volte al giorno
Seconda riduzione del dosaggio	200 mg due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni di pausa	Una compressa da 200 mg due volte al giorno

Ipoglicemia

Tabella 5. Ajustamento raccomandato della dose del medicinale Trukappa in caso di ipoglicemiaa

Gravità secondo CTCAEб e livello di glucosio a digiuno (FG)с prima della somministrazione del farmaco Trukappa	Raccomandazionиг
Grado 1 > LSN (limite superiore della norma) 160 mg/dl, oppure > LSN 8,9 mmol/l, oppure HbA1C > 7 %	Non è necessaria alcuna modifica della dose del farmaco Trukappa. Valutare l'inizio o l'intensificazione della terapia con farmaci antidiabetici oraliґ.
Grado 2 > 160–250 mg/dl, oppure > 8,9–13,9 mmol/l	Sospendere il farmaco Trukappa e iniziare o intensificare la terapia con farmaci antidiabetici orali. Se entro 28 giorni si ottiene un miglioramento fino a ≤ 160 mg/dl (oppure ≤ 8,9 mmol/l), riprendere il farmaco Trukappa alla stessa dose e continuare la terapia antidiabetica iniziata o intensificata. Se il miglioramento fino a ≤ 160 mg/dl (oppure ≤ 8,9 mmol/l) si verifica oltre i 28 giorni, riprendere il farmaco Trukappa a una dose ridotta di un livello e continuare la terapia antidiabetica iniziata o intensificata.
Grado 3 > 250–500 mg/dl, oppure > 13,9–27,8 mmol/l	Sospendere il farmaco Trukappa e consultare un diabetologo. Iniziare o intensificare la terapia con farmaci antidiabetici orali. Valutare l'uso di ulteriori farmaci antidiabetici, ad esempio l'insulina, in base alle indicazioni cliniche. Valutare la possibilità di idratazione endovenosa e garantire un appropriato trattamento clinico secondo le linee guida locali. Se il valore di FG scende a ≤ 160 mg/dl (oppure ≤ 8,9 mmol/l) entro 28 giorni, riprendere il farmaco Trukappa a una dose ridotta di un livello e continuare la terapia antidiabetica iniziata o intensificata. Se il valore di FG non scende a ≤ 160 mg/dl (oppure ≤ 8,9 mmol/l) entro 28 giorni dall'inizio del trattamento appropriato, interrompere definitivamente il farmaco Trukappa.
Grado 4 > 500 mg/dl, oppure > 27,8 mmol/l	Sospendere il farmaco Trukappa e consultare un diabetologo. Iniziare o intensificare un appropriato trattamento antidiabetico. Valutare la possibilità di utilizzare insulina (dosaggio e durata in base alle indicazioni cliniche) e idratazione endovenosa, garantendo un appropriato trattamento clinico secondo le linee guida locali. Se entro 24 ore il valore di FG scende a ≤ 500 mg/dl (oppure ≤ 27,8 mmol/l), seguire le raccomandazioni riportate nella tabella per le reazioni avverse del grado corrispondente. Se dopo 24 ore il valore confermato di FG è > 500 mg/dl (oppure > 27,8 mmol/l), interrompere definitivamente il farmaco Trukappa.

a Vedere la sezione «Avvertenze particolari e opportune precauzioni d'impiego» per informazioni sulla gestione dei casi sospetti o confermati di chetoacidosi diabetica (DKA).

b Il grado è indicato secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti, versione 4.03.

c Prestare attenzione anche all'aumento dei livelli di HbA1c.

d Per ulteriori raccomandazioni sul controllo della glicemia e di altri parametri metabolici, vedere la sezione «Avvertenze particolari e opportune precauzioni d'impiego».

e Quando si sceglie un farmaco antidiabetico, è necessario consultare un diabetologo. È importante considerare il rischio di ipoglicemia nei giorni in cui non viene assunto Trukappa. Inoltre, i pazienti devono consultare un dietologo per adattare il proprio stile di vita al fine di ridurre il rischio di iperglicemia (vedere la sezione «Avvertenze particolari e opportune precauzioni d'impiego»).

Attualmente, la metformina è il farmaco antidiabetico raccomandato e preferito per il trattamento dell'iperglicemia che si verifica nei pazienti che partecipano agli studi clinici con capivasertib. La somministrazione della dose e la gestione dei pazienti che ricevono la combinazione di metformina e capivasertib devono essere effettuate con cautela. A causa della possibile interazione tra metformina e capivasertib (causata dall'inibizione dei trasportatori renali [ad esempio, OCT2] coinvolti nell'eliminazione della metformina), durante l'assunzione concomitante di capivasertib e metformina si raccomanda un monitoraggio settimanale della creatinina per 3 settimane dopo l'inizio del trattamento con metformina, e successivamente il primo giorno di ogni ciclo successivo.

La metformina deve essere assunta solo nei giorni in cui viene anche assunto capivasertib (il tempo di dimezzamento del capivasertib è di circa 8 ore) e deve essere sospesa quando il trattamento con capivasertib viene interrotto (salvo diversa indicazione clinica).

d L'esperienza sull'uso dell'insulina nei pazienti durante il trattamento con il medicinale Trukappa è piuttosto limitata.

Diarrhea

Nei pazienti con diarrea ricorrente, considerare la profilassi secondaria (vedere la sezione «Avvertenze particolari e opportune precauzioni d'impiego»).

Tabella 6. Raccomandazioni per la modifica della dose del medicinale Trukappa in caso di diarrea

Grado di gravità secondo CTCAEa	Raccomandazioni
Grado 1	Non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale Trukappa. Iniziare un appropriato trattamento antidiarrea, ottimizzare la terapia di supporto e monitorare in base alle indicazioni cliniche.
Grado 2	Iniziare o intensificare un appropriato trattamento antidiarrea, monitorare il paziente e, se clinicamente indicato, sospendere il trattamento con il medicinale Trukappa per un periodo fino a 28 giorni finché non si verifica un miglioramento fino a ≤ grado 1; successivamente riprendere il trattamento con il medicinale Trukappa alla stessa dose o a una dose ridotta di un livello, in base alle indicazioni cliniche. Se la diarrea di grado 2 persiste o ricompare, continuare un appropriato trattamento farmacologico e riprendere il trattamento con il medicinale Trukappa al livello di dose immediatamente inferiore, in base alle indicazioni cliniche.
Grado 3	Sospendere il trattamento con il medicinale Trukappa. Iniziare o intensificare un appropriato trattamento antidiarrea e monitorare in base alle indicazioni cliniche. Se entro 28 giorni i sintomi si riducono a ≤ grado 1, riprendere il trattamento con il medicinale Trukappa a una dose ridotta di un livello. Se entro 28 giorni i sintomi non si riducono a ≤ grado 1, interrompere definitivamente il trattamento con il medicinale Trukappa.
Grado 4	Interrompere definitivamente il trattamento con il medicinale Trukappa.

e il grado è indicato secondo NCI CTCAE, versione 5.0.

Eruzioni cutanee e altre reazioni cutanee da farmaco

In caso di reazioni cutanee di qualsiasi grado, indipendentemente dalla gravità, si raccomanda di prendere in considerazione una consulenza con un dermatologo. Per i pazienti con eruzioni persistenti e/o con precedente comparsa di eruzioni di grado 3, si raccomanda di prendere in considerazione la possibilità di una profilassi secondaria mediante l'assunzione prolungata di farmaci antistaminici per via orale e/o l'uso di corticosteroidi topici (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni di impiego»).

Tabella 7. Aggiustamento della dose raccomandato per il medicinale Trukappa in caso di eruzioni cutanee e altre reazioni cutanee da farmaco

Grado di gravità secondo CTCAEa	Raccomandazioni
Grado 1	Non è necessario aggiustare la dose del medicinale Trukappa. Prescrivere emollienti e considerare l’aggiunta di antistaminici orali non sedativi in base alle indicazioni cliniche per alleviare i sintomi.
Grado 2	Iniziare o intensificare il trattamento con corticosteroidi topici e considerare la prescrizione di antistaminici orali. Se non si verifica un miglioramento durante il trattamento, sospendere l’uso del medicinale Trukappa. Quando l’eruzione diventa clinicamente tollerabile, riprendere l’assunzione del medicinale Trukappa alla stessa dose.
Grado 3	Sospendere l’uso del medicinale Trukappa. Iniziare un appropriato trattamento dermatologico con corticosteroidi topici di potenza media/alta, antistaminici orali non sedativi e/o corticosteroidi sistemici. Se entro 28 giorni i sintomi si riducono a ≤ grado 1, riprendere l’uso del medicinale Trukappa a una dose ridotta di un livello. Se entro 28 giorni i sintomi non si riducono a ≤ grado 1, interrompere definitivamente l’uso del medicinale Trukappa. Nei pazienti con ricomparsa di eruzione ≥ grado 3 mal tollerata, si dovrebbe considerare l’interruzione definitiva della terapia con il medicinale Trukappa.
Grado 4	Interrompere definitivamente l’uso del medicinale Trukappa.

e il grado è indicato secondo CTCAE, versione 5.0.

Altri effetti tossici

Tabella 8. Aggiustamento e trattamento raccomandati della dose in caso di altri effetti tossici (esclusa iperglicemia, diarrea, eruzioni cutanee e altre reazioni cutanee al medicinale)

Grado di gravità secondo CTCAEa	Raccomandazioni
Grado 1	Non è necessario aggiustare la dose del medicinale Trukappa. Iniziare la terapia farmacologica appropriata e monitorare in base alle indicazioni cliniche.
Grado 2	Sospendere l'uso del medicinale Trukappa fino a quando i sintomi non si riducono a ≤ grado 1.
Grado 3	Sospendere l'uso del medicinale Trukappa fino a quando i sintomi non si riducono a ≤ grado 1. Una volta ridotti i sintomi, riprendere l'uso del medicinale Trukappa alla stessa dose o a una dose inferiore di un livello, in base alla situazione clinica.
Grado 4	Interrompere definitivamente l'uso del medicinale Trukappa.

e il grado è indicato secondo CTCAE, versione 5.0.

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4 di forza forte e moderata

Si deve evitare l’uso concomitante di Trukappa con inibitori del CYP3A4 di forza forte. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, la dose di Trukappa deve essere ridotta a 320 mg due volte al giorno (equivalente a una dose giornaliera totale di 640 mg).

In caso di uso concomitante con inibitori del CYP3A4 di forza moderata, la dose del medicinale Trukappa deve essere ridotta a 320 mg due volte al giorno (equivalente a una dose giornaliera totale di 640 mg).

Dopo l’interruzione dell’inibitore del CYP3A4 di forza forte o moderata, si deve ripristinare l’assunzione del medicinale Trukappa (dopo 3–5 emivite dell’inibitore) alla dose precedentemente utilizzata prima dell’inizio dell’inibitore del CYP3A4 di forza forte o moderata.

Ulteriori informazioni sono riportate nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Uso in gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). I dati sull’uso del medicinale in pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Il medicinale Trukappa non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave, poiché la sicurezza d’uso e la farmacocinetica del medicinale in questi pazienti non sono state studiate (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessaria alcuna correzione della dose. I dati nei pazienti con insufficienza epatica moderata sono limitati; in tali pazienti Trukappa deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio e deve essere effettuato un attento monitoraggio per la comparsa di segni di tossicità. Il medicinale Trukappa non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave, poiché la sicurezza d’uso e la farmacocinetica del medicinale in questi pazienti non sono state studiate (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Trukappa è destinato all’assunzione orale. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Devono essere inghiottite intere, senza masticare, frantumare, sciogliere o dividere, e accompagnate con acqua. Non si deve assumere una compressa se è rotta, incrinata o altrimenti danneggiata, poiché tali modalità di assunzione non sono state studiate negli studi clinici.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Trukappa nei bambini (età 0–18 anni) non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio con il medicinale Trukappa. L’eccesso delle dosi raccomandate di capivasertib può aumentare il rischio di reazioni avverse al medicinale, in particolare diarrea. I medici devono adottare misure di supporto generali e fornire trattamento sintomatico ai pazienti.

Effetti indesiderati

▼ Questo medicinale è sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà di ottenere rapidamente nuove informazioni sulla sicurezza. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato.

Profilo di sicurezza riassuntivo

Il profilo di sicurezza del medicinale Trukappa si basa sui dati di 355 pazienti trattati con Trukappa più fulvestrant nello studio di Fase III (CAPItello-291). La durata media di trattamento con capivasertib nello studio CAPItello-291 è stata di 5,42 mesi, con il 27% dei pazienti che ha ricevuto il medicinale per ≥ 12 mesi.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati diarrea (72,4%), eruzione cutanea (40,3%), nausea (34,6%), affaticamento (32,1%), vomito (20,6%), stomatite (17,2%), iperglicemia (17,2%), cefalea (16,9%) e riduzione dell'appetito (16,6%).

Gli effetti indesiderati di grado 3 o 4 più comuni sono stati eruzione cutanea (12,4%), diarrea (9,3%), iperglicemia (2,3%), ipokaliemia (2,3%), anemia (2,0%) e stomatite (2,0%).

Effetti indesiderati seri sono stati osservati nel 7,0% dei pazienti trattati con Trukappa più fulvestrant. Gli effetti indesiderati più comuni riportati nei pazienti trattati con Trukappa più fulvestrant sono stati eruzione cutanea (2,3%), diarrea (1,7%) e vomito (1,1%).

Il 17,7% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose del medicinale a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato alla riduzione della dose di Trukappa sono stati diarrea (7,9%) ed eruzione cutanea (4,5%).

Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di effetti indesiderati nel 9,9% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati eruzione cutanea (4,5%), diarrea (2%) e vomito (2%).

Elenco degli effetti indesiderati presentato in forma tabellare

La Tabella 9 riporta gli effetti indesiderati basati sui dati combinati dei pazienti trattati con Trukappa più fulvestrant alla dose raccomandata negli studi clinici.

Gli effetti indesiderati segnalati (EIS) indicati di seguito sono elencati per classi di sistemi e organi (CSO) secondo il Dizionario Medico per le attività regolatorie (MedDRA). All'interno di ogni CSO, i termini sono elencati in ordine decrescente di frequenza e gravità. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 9. Effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con il medicinale Trukappa

Classe SOC secondo MedDRA	Termine MedDRA	Qualsiasi grado (%)
Malattie infettive e parassitarie	Infezioni delle vie urinarie1	Molto comune
Disturbi del sistema emolinfopoietico	Anemia	Molto comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità2	Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia3	Molto comune
	Diminuzione dell'appetito	Molto comune
	Ipokaliemia4	Comune
	Chetoacidosi diabetica5	Non comune
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune
	Disgeusia	Comune
	Vertigini	Comune
	Sincope	Comune
Disturbi renali e urinari	Danno renale acuto	Comune
Disturbi gastrointestinali	Secchezza orale	Comune
	Dolore addominale	Comune
	Diarrhea2	Molto comune
	Nausea	Molto comune
	Vomito	Molto comune
	Stomatite6	Molto comune
	Dispepsia	Comune
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea7	Molto comune
	Prurito	Molto comune
	Secchezza della cute	Comune
	Eritema multiforme	Comune
	Eruzione farmaco-indotta	Non comune
	Dermatite	Non comune
	Dermatite esfoliativa generalizzata	Non comune
	Tossicodermia	Non comune
Disturbi generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione	Stanchezza8	Molto comune
	Infiammazione delle mucose	Comune
	Febbre9	Comune
Risultati di esami diagnostici	Aumento della creatinina ematica	Comune
	Diminuzione del peso corporeo	Comune
	Aumento dell'emoglobina glicata	Comune

1 Le infezioni del tratto urinario comprendono infezioni delle vie urinarie e cistite.

2 Include altri termini correlati.

3 L'iperglicemia comprende aumento del livello di glucosio nel sangue, diabete mellito, iperglicemia, diabete mellito di tipo 2.

4 L'ipokaliemia comprende riduzione del livello di potassio nel sangue e ipokaliemia.

5 Il chetoacidosi diabetica comprende chetoacidosi diabetica e chetoacidosi.

6 La stomatite comprende ulcere aftose, ulcere della bocca e stomatite.

7 L’eruzione cutanea comprende eritema, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare ed eruzione pruriginosa.

8 L'affaticamento comprende astenia e spossatezza.

9 La piressia comprende aumento della temperatura corporea e febbre.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Iperglicemia

L'iperglicemia di qualsiasi grado è stata osservata in 61 (17,2%) pazienti, mentre l'iperglicemia di grado 3 o 4 si è verificata in 8 (2,3%) pazienti trattati con il medicinale Trukappa. La mediana del tempo alla prima comparsa di iperglicemia è stata di 15 giorni (intervallo: 1–367). Durante lo studio, 2 (0,6%) pazienti hanno richiesto una riduzione della dose a causa di iperglicemia e 1 (0,3%) paziente ha interrotto il trattamento. Dei 61 pazienti con iperglicemia, il 29 (47,5%) ricevevano farmaci antidiabetici (in particolare insulina nel 16,4%) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Diaria

La diarrea si è verificata in 257 (72,4%) pazienti trattati con il medicinale Trukappa. Diarrea di grado 3 e/o 4 si è verificata in 33 (9,3%) pazienti. La mediana del tempo alla prima comparsa è stata di 8 giorni (intervallo: 1–519). Una riduzione della dose a causa di diarrea è stata necessaria in 28 (7,9%) pazienti, mentre 7 (2,0%) pazienti hanno interrotto il trattamento con Trukappa. Dei 257 pazienti con diarrea, il 59% (151/257) ha richiesto l'uso di farmaci antidiarroici per il controllo dei sintomi.

Eruzione cutanea

L'eruzione cutanea (compresi eritema, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare ed eruzione pruriginosa) è stata osservata in 143 (40,3%) pazienti. La mediana del tempo alla prima comparsa dell'eruzione è stata di 12 giorni (intervallo: 1–226). Eruzioni di grado 3 e/o 4 si sono verificate in 44 (12,4%) pazienti trattati con capivasertib. L'eritema multiforme è stato osservato in 6 (1,7%) pazienti, con la reazione più grave di grado 3, registrata in 3 (0,8%) pazienti. La dermatite esfoliativa generalizzata si è sviluppata in 2 (0,6%) pazienti, con entrambi i casi di grado 3 di gravità. Una riduzione della dose a causa di eruzione cutanea è stata necessaria in 16 (4,5%) pazienti, mentre altri 16 (4,5%) pazienti hanno interrotto il trattamento con Trukappa.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di mantenere un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato per la farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

48 mesi.

Condizioni di conservazione

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento

16 compresse rivestite con film in un blister; 4 blister in un imballaggio di cartone con etichettatura in lingua ucraina.

Categoria di dispensazione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

AstraZeneca AB / AstraZeneca AB

Indirizzo del produttore e sede dell'attività

Gertunavägen, 152 57, Södertälje, Svezia / Gartunavagen, 152 57, Sodertalje, Sweden