ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TRINOMIA® (TRINOMIA®)

Composizione:

Principi attivi:

1 capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 40 mg di atorvastatina (come 43,38 mg di atorvastatina calcio triidrato) e 2,5 mg di ramipril;

1 capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 40 mg di atorvastatina (come 43,38 mg di atorvastatina calcio triidrato) e 5 mg di ramipril;

1 capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 40 mg di atorvastatina (come 43,38 mg di atorvastatina calcio triidrato) e 10 mg di ramipril;

Eccipienti:

per capsule 100 mg/40 mg/2,5 mg:

per compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina 101; sodio amiloglicolato (tipo A); talco; Opadry AMB White OY-B-28920;

per compresse di atorvastatina: lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato; carbonato di calcio; idrossipropilcellulosa; polisorbato 80; crospovidone tipo A; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; Opadry Pink 06O34427;

per compresse di ramipril: ipromellosa 2910; amido pregelatinizzato 1500; cellulosa microcristallina 200; stearilfumarato di sodio; Opadry AMB Yellow 80W32039;

capsula rigida: gelatina; biossido di titanio (E 171);

inchiostro nero: lacca; ossido di ferro nero (E 172); propilenglicole; soluzione concentrata di ammoniaca; idrossido di potassio;

per capsule 100 mg/40 mg/5 mg:

per compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina 101; sodio amiloglicolato (tipo A); talco; Opadry AMB White OY-B-28920;

per compresse di atorvastatina: lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato; carbonato di calcio; idrossipropilcellulosa; polisorbato 80; crospovidone tipo A; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; Opadry Pink 06O34427;

per compresse di ramipril: ipromellosa 2910; amido pregelatinizzato 1500; cellulosa microcristallina 200; stearilfumarato di sodio; Opadry AMB Yellow 80W32656;

capsula rigida: gelatina; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 172);

inchiostro nero: lacca; ossido di ferro nero (E 172); propilenglicole; soluzione concentrata di ammoniaca; idrossido di potassio;

per capsule 100 mg/40 mg/10 mg:

per compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina 101; sodio amiloglicolato (tipo A); talco; Opadry AMB White OY-B-28920;

per compresse di atorvastatina: lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato; carbonato di calcio; idrossipropilcellulosa; polisorbato 80; crospovidone tipo A; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; Opadry Pink 06O34427;

per compresse di ramipril: ipromellosa 2910; amido pregelatinizzato 1500; cellulosa microcristallina 200; stearilfumarato di sodio; Opadry AMB Yellow 80W32880;

capsula rigida: gelatina; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 172);

inchiostro nero: lacca; ossido di ferro nero (E 172); propilenglicole; soluzione concentrata di ammoniaca; idrossido di potassio.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

per capsule 100 mg/40 mg/2,5 mg:

capsule rigide gelatinose opache di dimensione 0 con corpo e cappuccio di colore bianco, con scritta «AAR 100/40/2.5», contenenti due compresse di acido acetilsalicilico rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «AS», due compresse di atorvastatina rivestite con film, di colore rosa, con incisione «AT» e una compressa di ramipril rivestita con film, di colore giallo pallido, con incisione «R2»;

per capsule 100 mg/40 mg/5 mg:

capsule rigide gelatinose opache di dimensione 0 con cappuccio di colore arancione e corpo di colore bianco, con scritta «AAR 100/40/5», contenenti due compresse di acido acetilsalicilico rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «AS», due compresse di atorvastatina rivestite con film, di colore rosa, con incisione «AT» e una compressa di ramipril rivestita con film, di colore giallo pallido, con incisione «R5»;

per capsule 100 mg/40 mg/10 mg:

capsule rigide gelatinose opache di dimensione 0 con corpo e cappuccio di colore arancione, con scritta «AAR 100/40/10», contenenti due compresse di acido acetilsalicilico rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «AS», due compresse di atorvastatina rivestite con film, di colore rosa, con incisione «AT» e una compressa di ramipril rivestita con film, di colore giallo pallido, con incisione «R1».

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti che agiscono sul sistema cardiovascolare. Farmaci modificatori dei lipidi, combinazioni. Atorvastatina, acido acetilsalicilico e ramipril.

Codice ATC C10BX06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Acido acetilsalicilico

L’acido acetilsalicilico inibisce irreversibilmente l’aggregazione piastrinica. Questo effetto sulle piastrine è dovuto all’acetilazione della cicloossigenasi, che inibisce irreversibilmente la sintesi del trombossano A2 (un mediatore che stimola l’aggregazione piastrinica e ha un’azione vasocostrittiva) nelle piastrine. Questo effetto è permanente e di solito persiste per tutta la durata della vita delle piastrine, pari a circa 8 giorni.

L’acido acetilsalicilico inoltre inibisce la sintesi del prostaciclina (un prostaglandina che inibisce l’aggregazione piastrinica ma ha un’azione vasodilatatrice) nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni. Questo effetto è di natura transitoria. Dopo l’eliminazione dell’acido acetilsalicilico dal sangue, le cellule endoteliali nucleate riprendono la sintesi della prostaciclina. Di conseguenza, una bassa dose giornaliera di acido acetilsalicilico (< 100 mg/giorno) inibisce il trombossano A2 nelle piastrine senza influire significativamente sulla sintesi della prostaciclina.

L’acido acetilsalicilico appartiene anche al gruppo degli antiinfiammatori non steroidei (FANS) acidi, con proprietà analgesiche, antipiretiche e antiinfiammatorie. Il meccanismo d’azione consiste nell’inibizione irreversibile degli enzimi cicloossigenasi, coinvolti nella sintesi delle prostaglandine. Dosi più elevate di acido acetilsalicilico sono utilizzate per il trattamento del dolore lieve o moderato, della febbre e delle infiammazioni acute e croniche, come l’artrite reumatoide.

Dati sperimentali hanno mostrato che, in caso di somministrazione concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico, l’ibuprofene può inibire l’aggregazione piastrinica. In uno studio che ha confrontato l’effetto dell’assunzione di una dose singola di 400 mg di ibuprofene assunta 8 ore prima o 30 minuti prima di 81 mg di acido acetilsalicilico (in forma di compressa a rilascio immediato), si è osservata una riduzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione del trombossano o sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, questi dati sono limitati, poiché esiste incertezza riguardo all’estrapolazione di tali risultati alla pratica clinica. Pertanto, non esiste una conclusione definitiva riguardo all’uso regolare di ibuprofene, e non sono disponibili dati sul corrispondente effetto clinico in caso di uso occasionale di ibuprofene.

Atorvastatina

L’atorvastatina è un inibitore competitivo e selettivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che regola il tasso di conversione dell’acido 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, inclusa la colesterolemia. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), rilasciati nel plasma e trasportati ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e sono principalmente degradate attraverso l’interazione con recettori specifici per le LDL (recettori LDL) ad alta affinità.

L’atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e la concentrazione delle lipoproteine nel siero inibendo l’HMG-CoA reduttasi e quindi la biosintesi del colesterolo nel fegato, e aumenta inoltre il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la formazione delle LDL e il numero di particelle di LDL. Induce un marcato e prolungato aumento dell’attività del recettore LDL, associato a un miglioramento favorevole della qualità delle particelle circolanti di LDL. L’atorvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo (TC) delle LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (un gruppo che non sempre risponde alla terapia ipolipemizzante).

L’atorvastatina ha dimostrato la capacità di ridurre la concentrazione di colesterolo totale (30‒46 %), di colesterolo LDL (41‒61 %), di apolipoproteina B (34‒50 %) e di trigliceridi (14‒33 %), causando contemporaneamente un aumento variabile della concentrazione di colesterolo HDL e di apolipoproteina A1, in studi di relazione dose-risposta. Questi risultati sono in accordo con i dati osservati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B riduce il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e di mortalità per tali malattie.

Ramipril

Meccanismo d’azione. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidil-carbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell’angiotensina; chinasi II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la conversione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, sostanza attiva con effetto vasocostrittore, e la degradazione del bradichinina, un vasodilatatore attivo. La riduzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione del bradichinina portano a una vasodilatazione.

Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. Nei pazienti di razza non caucasica (origine afro-caraibica), affetti da ipertensione arteriosa (generalmente pazienti con ipertensione a basso livello di renina), la risposta media alla monoterapia con inibitori dell’ACE è risultata inferiore rispetto ai pazienti di altre razze.

Effetti farmacodinamici

Proprietà ipotensive. L’uso del ramipril determina una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente, il flusso plasmatico renale e la velocità di filtrazione glomerulare non subiscono variazioni. Il ramipril riduce la pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa sia in posizione eretta che supina, senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l’inizio dell’effetto antipertensivo dopo una dose singola è evidente entro 1–2 ore dall’assunzione orale. L’effetto massimo dopo una dose singola viene generalmente raggiunto entro 3–6 ore dall’assunzione orale. L’effetto antipertensivo di una dose singola dura generalmente per 24 ore.

Con l’uso prolungato del ramipril, l’effetto antipertensivo massimo viene generalmente raggiunto entro 3–4 settimane. È stato dimostrato che, con la terapia a lungo termine, l’effetto antipertensivo si mantiene per almeno 2 anni. L’interruzione improvvisa del trattamento con ramipril non provoca un rapido e eccessivo rimbalzo della pressione arteriosa.

Insufficienza cardiaca. Come aggiunta alla terapia tradizionale con diuretici e glicosidi cardiaci, il ramipril ha dimostrato efficacia in pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association. Il farmaco esercita un effetto favorevole sull’emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell’indice cardiaco). Riduce inoltre l’attivazione neuroendocrina.

Farmacocinetica

Acido acetilsalicilico

L’acido acetilsalicilico viene metabolizzato nel suo principale metabolita attivo, l’acido salicilico, prima, durante e dopo l’assorbimento. I metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni. Oltre all’acido salicilico, i principali metaboliti dell’acido acetilsalicilico sono il coniugato glicinico dell’acido salicilico (acido salicilsalico), l’etere glucuronico e l’estere complesso dell’acido salicilico (glucuronide salicilfenolo e glucuronide salicilacil), nonché l’acido gentisico, formato per ossidazione dell’acido salicilico e del suo coniugato glicinico.

L’assorbimento dell’acido acetilsalicilico dopo somministrazione orale è rapido, completo e dipendente dalla formulazione galenica. L’idrolisi del residuo acetilico dell’acido acetilsalicilico avviene parzialmente durante il passaggio attraverso la mucosa gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 10–20 minuti (acido acetilsalicilico) o entro 0,3–2 ore (salicilati totali).

Dopo una dose singola, il cibo non influenza l’esposizione totale al farmaco, ma ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) dell’acido acetilsalicilico di 1,1 ora e riduce la Cmax di circa il 42 %.

La cinetica di eliminazione dell’acido salicilico dipende fortemente dalla dose, poiché la capacità di metabolizzare l’acido salicilico è limitata (l’emivita varia da 2 a 30 ore).

L’emivita dell’acido acetilsalicilico è di soli pochi minuti; l’emivita dell’acido salicilico è di 2 ore dopo una dose di 0,5 g di acido acetilsalicilico, di 4 ore dopo 1 g e aumenta fino a 20 ore dopo una dose singola di 5 g.

Il legame con le proteine plasmatiche nell’uomo dipende dalla concentrazione; sono stati registrati valori compresi tra il 49 % e oltre il 70 % (acido acetilsalicilico) e tra il 66 % e il 98 % (acido salicilico), rispettivamente. L’acido salicilico è rilevabile nel liquor e nel liquido sinoviale dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico. L’acido salicilico attraversa la placenta e penetra nel latte materno.

Atorvastatina

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) vengono raggiunte entro 1–2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità dell’atorvastatina in forma di compresse rivestite con film è del 95–99 % rispetto a una soluzione orale. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 12 %, mentre la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30 %. La bassa disponibilità sistemica è spiegata dall’eliminazione presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o dal metabolismo di primo passaggio epatico.

Dopo una dose singola, il cibo non influenza l’esposizione totale al farmaco, ma ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) dell’atorvastatina di 1,7 ore e riduce la Cmax di circa il 47 %.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio dell’atorvastatina è di circa 381 l. Il legame con le proteine plasmatiche è ≥ 98 %.

Biometabolismo. L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in derivati orto- e para-idrossilati e in altri prodotti della beta-ossidazione. Oltre ad altri percorsi metabolici, questi prodotti subiscono ulteriore glucuronidazione. In vitro, i metaboliti orto- e para-idrossilati inibiscono l’HMG-CoA reduttasi con un’efficacia equivalente a quella dell’atorvastatina. L’effetto inibitorio del farmaco sull’HMG-CoA reduttasi è dovuto per circa il 70 % all’attività dei metaboliti circolanti.

Eliminazione. L’atorvastatina viene eliminata principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, l’atorvastatina non subisce un significativo ricircolo epatico. L’emivita media di eliminazione plasmatica dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa 20–30 ore, grazie alla presenza di metaboliti attivi.

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il polipeptide organico anionico trasportatore 1B1 (OATP1B1) e il trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza multipla ai farmaci 1 (MDR1), un trasportatore di efflusso, e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi è più elevata in soggetti sani anziani rispetto a soggetti giovani, mentre gli effetti ipolipemizzanti sono comparabili a quelli osservati nei pazienti più giovani.

<Bambini. In uno studio aperto della durata di 8 settimane, bambini in stadio di Tanner 1 (N = 15) e stadio di Tanner ≥ 2 (N = 24), di età compresa tra 6 e 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote e livelli basali di colesterolo LDL ≥ 4 mmol/l, hanno ricevuto atorvastatina sotto forma di compresse masticabili da 5 o 10 mg oppure compresse rivestite con film da 10 o 20 mg, una volta al giorno. La massa corporea è risultata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico del gruppo atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la clearance dell’atorvastatina nei bambini è risultata sovrapponibile a quella negli adulti, dopo adeguamento allometrico per massa corporea. È stata osservata una riduzione progressiva dei livelli di colesterolo LDL e di colesterolo totale nell’intervallo di esposizione all’atorvastatina e all’o-idrossiatorvastatina.

<Sesso. La concentrazione plasmatica di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nelle donne differisce da quella negli uomini (nelle donne il valore Cmax è circa il 20 % più alto e l’AUC circa il 10 % più basso). Queste differenze non sono clinicamente significative e non determinano differenze cliniche rilevanti nell’effetto lipidico tra uomini e donne.

<Insufficienza renale. L’alterazione della funzionalità renale non influenza la concentrazione plasmatica di atorvastatina, il suo effetto lipidico né quello dei suoi metaboliti attivi.

<Insufficienza epatica. Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, la concentrazione plasmatica di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi aumenta (circa 16 volte per Cmax e 11 volte per AUC) nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica (classe B secondo la scala di Child-Pugh).

<Polimorfismo SLCO1B1. L’assorbimento epatico degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, avviene tramite il trasportatore OATP1B1. I pazienti con polimorfismo SLCO1B1 hanno un rischio aumentato di esposizione all’atorvastatina, che può portare a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il polimorfismo del gene che codifica per OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un aumento di 2,4 volte dell’esposizione all’atorvastatina (AUC) rispetto ai pazienti senza tale variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti è possibile un difetto genetico nell’assorbimento epatico dell’atorvastatina. L’impatto potenziale sull’efficacia non è noto.

Ramipril

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: la concentrazione massima plasmatica di ramipril viene raggiunta entro un’ora. Sulla base dell’escrezione urinaria, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non dipende significativamente dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di 2,5 e 5 mg di ramipril è del 45 %.

Dopo una dose singola, il cibo riduce l’AUC media del 26 %, ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del ramipril di 1,2 ore e riduce la Cmax di circa il 69 %. L’effetto del cibo su AUC e Cmax del ramipril non è considerato clinicamente significativo.

La concentrazione plasmatica massima del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta 2–4 ore dopo l’assunzione del ramipril. Dopo somministrazione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 4 giorni di trattamento.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche del ramipril è di circa il 73 %, mentre quello del ramiprilato è di circa il 56 %.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere diketopiperazinico, acido diketopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L’eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale.

La riduzione della concentrazione plasmatica di ramiprilato è multifasica. A causa del forte legame saturo con l’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata anche a concentrazioni plasmatiche molto basse.

L’emivita efficace del ramiprilato dopo somministrazione ripetuta di dosi di 5–10 mg di ramipril una volta al giorno è di 13–17 ore ed è più lunga con dosi più basse (1,25–2,5 mg). Questa differenza è dovuta al fatto che la capacità di legame dell’enzima con il ramiprilato è saturabile.

Dopo una dose singola per via orale, né il ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, non è noto l’effetto dell’assunzione ripetuta di dosi multiple.

Pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

L’eliminazione renale del ramiprilato è ridotta nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, e la clearance renale del ramiprilato è proporzionalmente correlata alla clearance della creatinina. Ciò porta a concentrazioni plasmatiche più elevate di ramiprilato, che si riducono più lentamente rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con insufficienza epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, il metabolismo del ramipril a ramiprilato è ritardato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e si osserva un aumento dei livelli plasmatici di ramipril. Tuttavia, le concentrazioni di picco di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle complicanze cardiovascolari negli adulti quando è garantito un adeguato controllo con terapie monocomponente in dosi terapeutiche equivalenti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive o ad altri componenti del medicinale, ad altri salicilati, ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) o al tartarosso E110.
• Ipersensibilità alla soia o alle arachidi.
• Asma o altre reazioni allergiche anamnestiche indotte dall’acido acetilsalicilico o da altri analgesici/antinfiammatori non steroidei.
• Ulcera gastrica o duodenale acuta o recidivante anamnestica e/o emorragie gastrointestinali o altri tipi di emorragie, come emorragie cerebrovascolari.
• Emofilia e altri disturbi della coagulazione.
• Insufficienza renale o epatica grave (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Sottoposizione a emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Insufficienza cardiaca grave.
• Associazione con metotressato in dosi pari o superiori a 15 mg/settimana (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• L’associazione del medicinale Trinomia® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).
• Polipi nasali associati ad asma, indotti o aggravati dall’acido acetilsalicilico.
• Malattie epatiche o aumento persistente inspiegabile dei livelli sierici delle transaminasi di oltre 3 volte rispetto al normale (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).
• Gravidanza, allattamento; controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
• Associazione con tipranavir o ritonavir a causa del rischio di rabdomiolisi (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con ciclosporina a causa del rischio di rabdomiolisi (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Angioedema anamnestico (ereditario, idiopatico o indotto da inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II).
• Procedure extracorporee che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi renale bilaterale marcata o stenosi dell’arteria renale del rene unico funzionante.
• Stati ipotensivi o emodinamicamente instabili (controindicazioni relative al ramipril).
• Età pediatrica (fino a 18 anni). Nei bambini sotto i 16 anni, in caso di febbre, influenza o varicella, esiste il rischio di sviluppare la sindrome di Reye.
• Trattamento dell’epatite C con farmaci antivirali glecaprevir/pibrentasvir.
• Associazione con sacubitril/valsartan. Il medicinale Trinomia® non deve essere assunto prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi anche sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Acido acetilsalicilico: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali sull’acido acetilsalicilico quando somministrati in associazione

Altri inibitori dell’aggregazione piastrinica. Gli inibitori dell’aggregazione piastrinica, come ticlopidina e clopidogrel, possono prolungare il tempo di coagulazione.

Altri analgesici/antinfiammatori non steroidei e farmaci antireumatici. Questi medicinali aumentano il rischio di emorragie e ulcere gastrointestinali.

Glucocorticoidi sistemici (escluso l’idrocortisone usato come terapia sostitutiva nella malattia di Addison). I glucocorticoidi sistemici aumentano il rischio di ulcere e sanguinamenti gastrointestinali.

Diuretici. I FANS possono causare insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti disidratati. Quando Trinomia® viene somministrato contemporaneamente ai diuretici, si raccomanda di controllare l’idratazione del paziente.

Alcol. L’alcol aumenta il rischio di ulcere e sanguinamenti gastrointestinali.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Gli SSRI aumentano il rischio di emorragie, in particolare gastrointestinali, per effetto sinergico.

Farmaci uricosurici. L’associazione con Trinomia® riduce l’effetto dei farmaci che favoriscono l’escrezione dell’acido urico e aumenta i livelli plasmatici dell’acido acetilsalicilico a causa della ridotta escrezione.

Metamizolo. In associazione, il metamizolo può ridurre l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono basse dosi di aspirina per protezione cardiovascolare.

Effetto dell’acido acetilsalicilico su medicinali somministrati contemporaneamente

Terapia anticoagulante e trombolitica. L’acido acetilsalicilico aumenta il rischio di emorragia quando somministrato prima o durante la terapia anticoagulante o trombolitica. È pertanto necessario monitorare i pazienti sottoposti a tali terapie per segni di emorragia esterna o interna.

Digossina. I FANS aumentano la concentrazione plasmatica della digossina. Quando Trinomia® viene somministrato contemporaneamente o interrotto, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina.

Farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. L’associazione di Trinomia® con farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina, potenzia l’effetto ipoglicemizzante di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia (vedi sotto il sottosezione «Ramipril: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Precauzioni per l’uso»).

Metotressato. I salicilati possono spostare il metotressato dai legami con le proteine plasmatiche e ridurre il suo clearance renale, portando a concentrazioni tossiche nel plasma. L’associazione con metotressato in dosi pari o superiori a 15 mg/settimana è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di dosi inferiori a 15 mg/settimana, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e degli esami ematici, specialmente all’inizio del trattamento.

Acido valproico. I salicilati possono spostare l’acido valproico dai legami con le proteine plasmatiche e ridurne il metabolismo, aumentandone le concentrazioni plasmatiche.

Ibuprofene. Non ci sono dati definitivi sull’interazione possibile tra acido acetilsalicilico e ibuprofene somministrati a lungo termine, anche se alcuni studi hanno mostrato una riduzione dell’effetto sull’aggregazione piastrinica (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Antiacidi. Gli antiacidi possono aumentare l’escrezione renale dei salicilati alcalinizzando l’urina.

Inibitori dell’ACE. Sebbene siano stati riportati casi in cui l’acido acetilsalicilico riduce l’effetto positivo degli inibitori dell’ACE riducendo la sintesi di prostaglandine vasodilatatrici, alcuni studi hanno dimostrato che l’interazione negativa con gli inibitori dell’ACE si verifica con dosi elevate (≥ 325 mg), ma non con dosi basse (≤ 100 mg) di aspirina.

Ciclosporina. I FANS possono aumentare la nefrotossicità della ciclosporina attraverso effetti mediati dalle prostaglandine renali. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale, specialmente negli anziani.

Vancomicina. L’acido acetilsalicilico aumenta il rischio di ototossicità della vancomicina.

Interferone. L’acido acetilsalicilico riduce l’attività dell’interferone α.

Litio. I FANS riducono l’escrezione del litio, aumentandone i livelli plasmatici fino a valori tossici. L’associazione di litio e FANS non è raccomandata. Se necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio all’inizio, durante l’aggiustamento della dose e alla sospensione del trattamento.

Barbiturici. L’acido acetilsalicilico aumenta i livelli plasmatici dei barbiturici.

Zidovudina. L’acido acetilsalicilico può aumentare i livelli plasmatici della zidovudina per inibizione competitiva della sua glucuronidazione o inibizione diretta del suo metabolismo enzimatico epatico.

Fenitoina. L’acido acetilsalicilico può aumentare i livelli plasmatici della fenitoina.

Esami di laboratorio. L’acido acetilsalicilico può influenzare i risultati dei seguenti esami:

• Sangue: aumento (biologico) di transaminasi (ALT e AST), fosfatasi alcalina, ammoniaca, bilirubina, colesterolo, creatinchinasi, digossina, tiroxina libera, lattato deidrogenasi (LDH), globulina legante la tiroxina, trigliceridi, acido urico e acido valproico; aumento (interferenza analitica) di glucosio, paracetamolo e proteine totali; diminuzione (biologica) di tiroxina libera, glucosio, fenitoina, TSH, TSH-RG, tiroxina, trigliceridi, triiodotironina, acido urico e clearance della creatinina; diminuzione (interferenza analitica) di transaminasi (ALT), albumina, fosfatasi alcalina, colesterolo, creatinchinasi, lattato deidrogenasi (LDH) e proteine totali.
• Urine: diminuzione (biologica) di estriolo; diminuzione (interferenza analitica) di acido 5-idrossiindolacetico, acido 4-idrossi-3-metossimandelico, estrogeni totali e glucosio.

Atorvastatina: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali sull’atorvastatina somministrata in associazione

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptide organico anionico 1B1 (OATP1B1) e trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza multipla ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e il clearance biliare dell’atorvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). L’associazione con medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori proteici può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’atorvastatina e al rischio di miopatia. Il rischio aumenta anche con l’associazione di atorvastatina con altri medicinali che possono causare miopatia, come derivati dell’acido fibrico, acido fusidico ed ezetimibe (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Inibitori del CYP3A4. Come indicato, potenti inibitori del CYP3A4 causano un significativo aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedi tabella 1 e informazioni corrispondenti sotto). Ove possibile, si deve evitare l’associazione con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali per l’HIV (es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.). Se non è possibile evitare l’associazione, si deve considerare l’uso di dosi iniziali e massime inferiori di atorvastatina e un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil, fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedi tabella 1). L’associazione di eritromicina con statine è associata a un aumento del rischio di miopatia. Studi di interazione sull’effetto di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina non sono stati condotti. Tuttavia, amiodarone e verapamil sono noti inibitori del CYP3A4 e la loro associazione con atorvastatina può aumentare l’esposizione all’atorvastatina. Pertanto, in caso di associazione con inibitori moderati del CYP3A4, si deve considerare l’uso di dosi massime inferiori di atorvastatina e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico. Un monitoraggio clinico adeguato è raccomandato all’inizio del trattamento o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4. L’associazione di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può causare una riduzione variabile delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice effetto della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore epatico OATP1B1), si raccomanda di iniziare contemporaneamente atorvastatina e rifampicina, poiché un’iniezione ritardata di atorvastatina dopo la rifampicina è associata a una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche. Tuttavia, l’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è sconosciuto; pertanto, quando l’associazione non può essere evitata, si raccomanda un attento monitoraggio clinico dell’efficacia nei pazienti.

Inibitori dei trasportatori proteici. Gli inibitori dei trasportatori proteici (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedi tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori epatici sull’assunzione di atorvastatina negli epatociti è sconosciuto. Se non è possibile evitare l’associazione, si raccomanda di ridurre la dose e di effettuare un monitoraggio clinico dell’efficacia (vedi tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico. L’uso di fibrati come monoterapia è talvolta associato a reazioni muscolari, inclusa rabdomiolisi. L’associazione di derivati dell’acido fibrico con atorvastatina aumenta il rischio di tali eventi. Se non è possibile evitarne l’associazione, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Ezetimibe. L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato a reazioni muscolari, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, l’associazione con atorvastatina aumenta il rischio di tali eventi. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

Colestipolo. L’associazione di colestipolo con atorvastatina riduce le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi (circa del 25%). Tuttavia, l’effetto lipidico è maggiore quando i due farmaci sono assunti insieme rispetto a ciascuno come monoterapia.

Acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può aumentare con l’uso concomitante sistemico di acido fusidico con statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Se necessario l’uso di acido fusidico sistemico, la terapia con atorvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedi anche sezione «Precauzioni per l’uso».

Colchicina. Nonostante non siano stati condotti studi sull’interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati riportati casi di miopatia con l’uso concomitante di questi farmaci; pertanto, la loro somministrazione concomitante richiede cautela.

Effetto dell’atorvastatina su medicinali somministrati in associazione

Digossina. Con l’associazione di dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina, si è osservato un lieve aumento della concentrazione di digossina allo stato stazionario. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali. L’associazione di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta le concentrazioni plasmatiche di noretindrone ed etinilestradiolo.

Warfarin. In uno studio clinico su pazienti in terapia prolungata con warfarin, l’associazione di atorvastatina (80 mg/die) con warfarin ha causato una lieve riduzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni, che è tornato alla normalità entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene raramente siano stati riportati casi di interazione anticoagulante clinicamente significativa, è necessario misurare il tempo di protrombina prima di iniziare l’atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici, e frequentemente all’inizio del trattamento per assicurare l’assenza di variazioni significative. Dopo aver raggiunto un tempo di protrombina stabile, il monitoraggio può essere effettuato con la frequenza raccomandata per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Alla sospensione di Trinomia®, si deve ripetere la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è associata a emorragie o variazioni del tempo di protrombina nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti.

Tabella 1

Effetto dell’associazione di medicinali sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Associazione di medicinali e regime di dosaggio	Atorvastatina
	Dosaggio (mg)	Variazione AUC&	Raccomandazioni cliniche#
Tipranavir 500 mg 2 volte al giorno / ritonavir 200 mg 2 volte al giorno per 8 giorni (dal 14° al 21°)	40 mg al 1° giorno, 10 mg al 20° giorno	↑ 9,4 volte	L'uso del medicinale Trinomia® è controindicato in questi casi.
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore per 10 giorni	20 mg, dose singola	↑ 7,9 volte
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg 1 volta al giorno per 28 giorni	↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg 2 volte al giorno / ritonavir 100 mg 2 volte al giorno per 14 giorni	20 mg 1 volta al giorno per 4 giorni	↑ 5,9 volte	Quando necessario l'uso concomitante di questi medicinali con atorvastatina, si raccomanda di utilizzare dosi di mantenimento più basse. In caso di superamento della dose di atorvastatina di 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.
Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno per 9 giorni	80 mg 1 volta al giorno per 8 giorni	↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg 2 volte al giorno / ritonavir (300 mg 2 volte al giorno dal 5° al 7° giorno, aumentato a 400 mg 2 volte al giorno all'8° giorno), e anche dal 5° al 18° giorno, 30 minuti dopo la somministrazione di atorvastatina	40 mg 1 volta al giorno per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Quando necessario l'uso concomitante di questi medicinali con atorvastatina, si raccomanda di utilizzare dosi di mantenimento più basse. In caso di superamento della dose di atorvastatina di 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.
Darunavir 300 mg 2 volte al giorno / ritonavir 100 mg 2 volte al giorno per 9 giorni	10 mg 1 volta al giorno per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg 1 volta al giorno per 4 giorni	40 mg, dose singola	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg 2 volte al giorno / ritonavir 100 mg 2 volte al giorno per 14 giorni	10 mg 1 volta al giorno per 4 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg 2 volte al giorno per 14 giorni	10 mg 1 volta al giorno per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg 2 volte al giorno per 14 giorni	10 mg 1 volta al giorno per 28 giorni	↑ 1,7 volte^	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
Succo di pompelmo 240 ml 1 volta al giorno*	40 mg, dose singola	↑ 37 %	Non è raccomandato l'uso concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo con atorvastatina.
Diltiazem 240 mg 1 volta al giorno per 28 giorni	40 mg, dose singola	↑ 51 %	Dopo l'inizio o l'aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente.
Eritromicina 500 mg 4 volte al giorno per 7 giorni	10 mg, dose singola	↑ 33 %^	Si raccomandano dosi massime più basse e monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, dose singola	↑ 18 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
Cimetidina 300 mg 4 volte al giorno per 2 settimane	10 mg 1 volta al giorno per 4 settimane	↓ meno dell'1 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
Sospensione antiacida di idrossido di magnesio e idrossido di alluminio 30 ml 4 volte al giorno per 2 settimane	10 mg 1 volta al giorno per 4 settimane	↓ 35 %^	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
Effavirenz 600 mg 1 volta al giorno per 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓ 41 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
Rifampicina 600 mg 1 volta al giorno per 7 giorni (uso concomitante)	40 mg, dose singola	↑ 30 %	Se non è possibile evitare l'uso concomitante di atorvastatina con rifampicina, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.
Rifampicina 600 mg 1 volta al giorno per 5 giorni (dosi singole)	40 mg, dose singola	↓ 80 %
Genfibrozil 600 mg 2 volte al giorno per 7 giorni	40 mg, dose singola	↑ 35 %	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrato 160 mg 1 volta al giorno per 7 giorni	40 mg, dose singola	↑ 3 %	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti.
Boceprevir 800 mg 3 volte al giorno per 7 giorni	40 mg, dose singola	↑ 2,3 volte	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti. In caso di uso concomitante con boceprevir, la dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg.
Glecaprevir 400 mg 1 volta al giorno / pibrentasvir 120 mg 1 volta al giorno per 7 giorni	10 mg 1 volta al giorno per 7 giorni	↑ 8,3 volte	L'associazione con medicinali contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).
Elbasvir 50 mg 1 volta al giorno / grazoprevir 200 mg 1 volta al giorno per 13 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,95 volte	Quando si utilizza in associazione con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir, la dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg.

& I dati espressi in volte rappresentano un semplice rapporto tra l'uso in associazione e la monoterapia con atorvastatina (ovvero 1 volta = senza variazione). I dati espressi in percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto alla monoterapia con atorvastatina (ovvero 0% = senza variazione).

Vedere le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» per valutare la rilevanza clinica.

* Contiene uno o più componenti in grado di inibire il CYP3A4 e che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati tramite CYP3A4. L'assunzione di 1 bicchiere di succo di pompelmo (240 ml) ha determinato una riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo del metabolita orto-idrossi attivo del 20,4%. L'assunzione di elevate quantità di succo di pompelmo (più di 1,2 litri al giorno per 5 giorni) ha aumentato di 2,5 volte l'area sotto la curva concentrazione-tempo dell'atorvastatina e di questo parametro per la sostanza attiva (atorvastatina e metaboliti).

^ Attività equivalente completa dell'atorvastatina.

L'aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓».

Tabella 2

Effetto dell'atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati

Dose di atorvastatina e regime di somministrazione	Medicinale co-somministrato
	Medicinale/dose (mg)	Variazioni dell'AUC&	Raccomandazioni cliniche
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	Digossina 0,25 mg una volta al giorno per 20 giorni	↑ 15 %	È necessario un attento monitoraggio dei pazienti che assumono digossina.
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivo orale una volta al giorno per 2 mesi		Non ci sono raccomandazioni specifiche.
	noretisterone 1 mg	↑ 28 %
	etinilestradiolo 35 mcg	↑ 19 %
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Fenazone*, dose singola di 600 mg	↑ 3,0 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
10 mg, dose singola	Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 7 giorni	Senza variazioni	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno per 14 giorni	↓ 27 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 14 giorni	Senza variazioni	Non ci sono raccomandazioni specifiche.

& I dati espressi in percentuale rappresentano differenze rispetto alla monoterapia con atorvastatina (cioè 0 % = senza variazioni).

* La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto trascurabile o assente sul clearance del fenazone.

L’aumento è indicato con «↑», la riduzione con «↓».

Ramipril: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche

Combinazioni controindicate

• Metodi di trattamento extracorporeo che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con l’uso di specifiche membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l’afèresi delle lipoproteine a bassa densità con l’uso di destrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se necessario un tale trattamento, si deve considerare l’eventuale utilizzo di un tipo diverso di membrana per la dialisi o di un altro farmaco antipertensivo di una diversa classe.

• Farmaci che aumentano il rischio di angioedema: la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Precauzioni di impiego

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari a base di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. Nonostante il livello di potassio nel siero sia generalmente entro i limiti normali, nei pazienti trattati con ramipril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari a base di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero. È necessario inoltre prestare cautela quando si somministra ramipril contemporaneamente ad altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché è noto che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio, similmente all’amiloride. Pertanto, le combinazioni di ramipril con i farmaci sopra indicati non sono raccomandate. In caso di necessità di somministrazione concomitante, si raccomanda cautela e un monitoraggio frequente del livello di potassio nel siero.

Eparina. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Farmaci ipotensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol in dosi elevate, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Si deve prevedere un potenziale rischio di ipotensione arteriosa.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta con la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla somministrazione di un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l’effetto ipotensivo del ramipril. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare il numero delle cellule ematiche. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sali di litio. L’escrezione del litio può essere ridotta con l’uso di inibitori dell’ACE, il che può portare ad un aumento della tossicità del litio. Si raccomanda il monitoraggio del livello di litio.

Farmaci antidiabetici, compresa l’insulina. Possibile insorgenza di reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia.

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale Trinomia® deve essere utilizzato solo come terapia sostitutiva in quei pazienti in cui è garantito un adeguato controllo dei fattori di rischio (ipertensione, dislipidemia e stato protrombotico) con terapia combinata di agenti monocomponente in dosi terapeutiche equivalenti.

Avvertenze per gruppi di pazienti particolari

Si raccomanda un monitoraggio medico particolarmente accurato nei seguenti casi:

• ipersensibilità ad altri analgesici/antinfiammatori/antipiretici/antireumatici o ad altri allergeni (vedere sezione «Controindicazioni»);
• altre reazioni allergiche note (ad esempio reazioni cutanee, prurito, orticaria), asma bronchiale, pollinosi, edema della mucosa nasale (vegetazioni adenoidi) o altre malattie croniche delle vie respiratorie (vedere sezione «Controindicazioni»);
• ulcere gastriche o intestinali o emorragia gastrointestinale in anamnesi (vedere sezione «Controindicazioni»);
• compromissione della funzionalità epatica e/o renale (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»);
• rischio di sviluppo di ipotensione arteriosa: in pazienti con elevata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico, in pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale; in caso di ipotensione arteriosa acuta è necessario monitorare la pressione arteriosa per ridurre il rischio di un significativo abbassamento della pressione arteriosa e il peggioramento della funzionalità renale in seguito all’assunzione di inibitori dell’ACE (vedere sezione «Controindicazioni»);
• alterazioni della circolazione (ipertensione vasorenale, insufficienza cardiaca congestizia, disidratazione, intervento chirurgico maggiore, sepsi o complicanze emorragiche gravi);
• deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi;
• rischio di aumento dei livelli di acido urico;
• abuso di alcol e/o malattie epatiche in anamnesi;
• gravidanza: il trattamento con il medicinale Trinomia® deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere avviata una terapia alternativa (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»);
• gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

Come altri inibitori dell’ACE, il ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera a causa della maggiore prevalenza di ipertensione arteriosa a basso livello di renina in questa popolazione.

Monitoraggio necessario durante il trattamento in caso di:

• somministrazione concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, agenti antiaggreganti, anticoagulanti;
• somministrazione concomitante con ibuprofene;
• comparsa di segni o sintomi di alterazione epatica.

Intervento chirurgico

Il trattamento con il medicinale Trinomia® deve essere temporaneamente sospeso alcuni giorni prima di un intervento chirurgico maggiore programmato o in caso di emergenza medica o chirurgica grave. In caso di interventi minori, come l’estrazione dentale, l’assunzione del medicinale può influire sulla durata del sanguinamento.

È necessario effettuare un monitoraggio particolarmente accurato nei pazienti con insufficienza renale (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Esiste un rischio di alterazione della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale.

Livello di potassio nel siero

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e in particolare antagonisti dell’aldosterone o antagonisti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina devono essere somministrati con cautela ai pazienti che assumono inibitori dell’ACE; si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Altre situazioni che possono aumentare il rischio di iperkaliemia: età > 70 anni, diabete mellito non controllato, disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica.

Avvertenze riguardo effetti collaterali particolari

Epato

È necessario eseguire prove funzionali epatiche prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento con atorvastatina. Ai pazienti in cui si sviluppano sintomi o segni di alterazione epatica devono essere eseguite prove funzionali epatiche. È necessario monitorare i pazienti nei quali sono stati riscontrati aumenti dei livelli di transaminasi fino al ritorno alla normalità. Se i livelli di transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma, si deve ridurre la dose o interrompere il trattamento con il medicinale Trinomia® (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Il medicinale Trinomia® deve essere prescritto con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno malattie epatiche in anamnesi.

Prevenzione dell’ictus mediante riduzione aggressiva del colesterolo (SPARCL)

Nell’analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia ischemica (CAD) che avevano recentemente subito un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA), l’incidenza di ictus emorragico è risultata maggiore nei pazienti che inizialmente assumevano 80 mg di atorvastatina rispetto a quelli che assumevano placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con anamnesi di ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’inclusione nello studio. Per i pazienti con anamnesi di ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto beneficio/rischio di 80 mg di atorvastatina non è definito e il potenziale rischio di sviluppare un ictus emorragico deve essere attentamente valutato prima di iniziare il trattamento.

Sistema muscolare scheletrico

L’atorvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, raramente può influire sui muscoli scheletrici causando mialgia, miosite e miopatia, che possono progredire a rabdomiolisi, uno stato potenzialmente letale caratterizzato da un significativo aumento della creatinchinasi (CK) (> 10 volte il limite superiore della norma), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare allo sviluppo di insufficienza renale.

Sistema nervoso e organi della vista

In alcuni casi sono stati riportati effetti delle statine nel causare de novo o aggravare una miastenia grave o una miastenia oculare preesistente (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con il medicinale Trinomia® deve essere interrotto in caso di peggioramento dei sintomi. Sono stati riportati recidive quando (ri)si assumeva la stessa statina o un’altra statina.

Prima dell’inizio del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima della prescrizione di statine, il livello di CK deve essere determinato nelle seguenti situazioni:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• malattie muscolari ereditarie in anamnesi personale o familiare;
• tossicità muscolare in seguito all’assunzione di statine o fibrati in anamnesi;
• abuso di alcol e/o malattie epatiche in anamnesi;
• nei pazienti anziani (> 70 anni) la necessità di tali misurazioni è determinata dalla presenza di fattori di predisposizione alla rabdomiolisi;
• situazioni in cui è possibile un aumento della concentrazione del farmaco nel plasma, ad esempio a causa di interazioni con altri farmaci (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e in determinate popolazioni, compresi pazienti di sottopopolazioni genetiche (vedere sezione «Farmacocinetica»).

In tali situazioni, si devono valutare i rischi del trattamento rispetto al beneficio atteso e si deve effettuare un monitoraggio clinico.

Se all’inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (> 5 volte il limite superiore della norma), non si deve iniziare il trattamento.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo sforzi fisici o in presenza di qualsiasi altra causa probabile di aumento dei livelli di CK, poiché ciò complica l’interpretazione dei risultati. Se all’inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (> 5 volte il limite superiore della norma), si deve effettuare una misurazione ripetuta entro 5-7 giorni per confermare i risultati.

Durante il trattamento:

• i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre;
• se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con atorvastatina, si deve misurare il livello di CK. Se il livello risulta significativamente elevato (> 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto;
• se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, si deve considerare l’interruzione del trattamento anche in presenza di un aumento del livello di CK fino a 5 volte il limite superiore della norma;
• se i sintomi scompaiono e il livello di CK ritorna alla normalità, si può considerare la ripresa dell’atorvastatina o l’assunzione di un’altra statina con un monitoraggio accurato;
• il trattamento con il medicinale Trinomia® deve essere interrotto in caso di aumento clinicamente significativo del livello di CK (> 10 volte il limite superiore della norma) o in caso di diagnosi o sospetto di rabdomiolisi.

Durante o dopo l’assunzione di statine, inclusa l’atorvastatina, sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM). Clinicamente, l’IMNM si caratterizza per debolezza muscolare prossimale e aumento del livello sierico di creatinchinasi, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Somministrazione concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di atorvastatina con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione di atorvastatina nel plasma (ad esempio potenti inibitori del CYP3A4 o proteine trasportatrici (in particolare ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.)). Il rischio di miopatia può aumentare anche con la somministrazione concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, si devono prescrivere farmaci alternativi (che non interagiscono).

Nel caso in cui sia necessaria la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio di tale trattamento. Quando i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione di atorvastatina nel plasma, si raccomanda di prescrivere una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di assunzione di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di tali pazienti (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale Trinomia® non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali contenenti acido fusidico per uso sistemico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi (inclusi casi fatali) di rabdomiolisi in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Al paziente si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un trattamento concomitante con il medicinale Trinomia® e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Malattie interstiziali polmonari

In rari casi, con l’uso di statine, specialmente con terapia prolungata, sono stati riportati casi di malattie interstiziali polmonari (vedere sezione «Effetti indesiderati»), i cui sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento del benessere generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia interstiziale polmonare, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine come classe aumentano il livello di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito possono causare iperglicemia che richiede trattamento come nel diabete. Tuttavia, la riduzione del rischio vascolare derivante dall’uso delle statine supera questo rischio, pertanto tale rischio non costituisce motivo per interrompere il trattamento con statine. Si raccomanda un monitoraggio clinico e biochimico nei pazienti a rischio di sviluppare diabete mellito (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) secondo le raccomandazioni.

Angioedema

Sono stati riportati casi di angioedema in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, inclusi ramipril (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sviluppo di angioedema, si deve interrompere l’assunzione del medicinale Trinomia® e si deve immediatamente iniziare un trattamento d’urgenza. Il paziente deve essere monitorato per almeno 12-24 ore o fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Sono stati riportati casi di edema intestinale in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, inclusi ramipril (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si è verificato dolore addominale (con o senza nausea e vomito).

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema. Sacubitril/valsartan non deve essere assunto prima di 36 ore dopo l’ultima dose del medicinale Trinomia®. Il medicinale Trinomia® non deve essere assunto prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori della mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può portare a un aumento del rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve prestare cautela nell’uso di racécadotril, inibitori della mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti che assumono già inibitori dell’ACE.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano che la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, la duplice inibizione del sistema RAAS mediante somministrazione combinata di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se la duplice inibizione è considerata assolutamente necessaria, tale terapia deve essere effettuata solo sotto supervisione specialistica e con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere somministrati contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione

La probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi indotte dal veleno di insetti e da altri allergeni aumentano con l’inibizione dell’ACE. Si deve valutare l’opportunità di sospendere temporaneamente il trattamento con il medicinale Trinomia® prima della desensibilizzazione.

Neutropenia/agranulocitosi

Raramente si è osservato sviluppo di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia e sono stati riportati casi di soppressione dell’attività del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero di leucociti. Un controllo più frequente deve essere effettuato all’inizio del trattamento in pazienti con compromissione della funzionalità renale, collageneosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) e pazienti che assumono altri medicinali che possono influire sullo stato ematologico (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Tosse

Con l’uso di inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di tosse. Generalmente la tosse è non produttiva e persistente e cessa dopo l’interruzione del farmaco. La tosse indotta dal trattamento con inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Il medicinale Trinomia® contiene lattosio. Pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere sezione «Controindicazioni»).

Gravidanza

L’uso del medicinale Trinomia® è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’uso di inibitori dell’ACE non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»). L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

I dati epidemiologici sul rischio teratogenico dopo esposizione a inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell’ACE non è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a trattamenti antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza. In caso di conferma di gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere avviato un trattamento alternativo.

È noto che l’esposizione ad antagonisti dei recettori dell’angiotensina II durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza causa tossicità fetale nell’uomo (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se l’esposizione a inibitori dell’ACE si verifica a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e la testa del feto. I neonati di madri che hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere anche sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, l’acido acetilsalicilico deve essere assunto solo se strettamente necessario.

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale. I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di morte fetale, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l’assunzione di inibitori della sintesi di prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata del trattamento.

L’esperienza precedente con dosi giornaliere di 50–150 mg di acido acetilsalicilico in donne incinte durante il secondo e terzo trimestre non ha evidenziato inibizione del travaglio, aumento della tendenza all’emorragia o chiusura prematura del dotto arterioso.

Non ci sono dati sufficienti per confermare o escludere un legame tra l’assunzione di acido acetilsalicilico e un aumento del rischio di aborto spontaneo. Inoltre, non ci sono dati che dimostrino un legame tra l’assunzione di acido acetilsalicilico e malformazioni congenite, sebbene non si possa escludere un aumento del rischio di gastroschisi.

In un’analisi metanalitica che includeva 6 studi di coorte, 1 studio randomizzato controllato e 15 studi caso-controllo (Kozer et al, 2002), dedicati al rapporto tra malformazioni congenite e trattamento con acido acetilsalicilico durante il primo trimestre di gravidanza, non è stato osservato un significativo aumento del rischio di malformazioni congenite (odds ratio 1,33 IC 95%: 0,94–1,89). Lo studio di coorte più importante includeva circa 15.000 donne incinte che assumevano acido acetilsalicilico durante il primo trimestre di gravidanza.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva per i principi attivi acido acetilsalicilico, atorvastatina e ramipril.

Se le donne pianificano una gravidanza o se le donne incinte assumono acido acetilsalicilico durante il primo o secondo trimestre, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono influire sul feto in questo modo:

• tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• compromissione della funzionalità renale con possibile sviluppo successivo di insufficienza renale con oligoidramnios.

Alla fine della gravidanza, madre e feto possono subire le seguenti conseguenze:

• possibile allungamento della durata del sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, che può portare a ritardo o prolungamento della durata del travaglio.

La sicurezza dell’atorvastatina per le donne incinte non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati sull’uso di atorvastatina in donne incinte. Sono stati riportati singoli casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

L’assunzione di atorvastatina da parte della madre può ridurre nel feto il livello di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni, il medicinale Trinomia® non deve essere utilizzato in donne in gravidanza, né in donne che cercano di concepire o sospettano di essere incinte. L’assunzione del medicinale deve essere interrotta per tutta la durata della gravidanza o fino a quando la gravidanza non è esclusa (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento

Una piccola quantità di acido acetilsalicilico e dei suoi metaboliti passa nel latte materno. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Nei ratti, le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nel plasma sono simili alle concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nel latte. Inoltre, non ci sono informazioni sufficienti sull’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere sezione «Farmacocinetica»).

A causa del possibile sviluppo di gravi effetti indesiderati, le donne che assumono il medicinale Trinomia® non devono allattare al seno. L’uso del medicinale Trinomia® è controindicato durante l’allattamento (vedere sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Negli studi sugli animali, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di maschi o femmine.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L’acido acetilsalicilico e l’atorvastatina non hanno effetti o hanno effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

A causa del contenuto di ramipril, alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi di abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e la velocità di reazione, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio nella guida di veicoli o macchinari). Ciò è possibile, in particolare, quando si passa da altri trattamenti o quando si aumenta la dose. Pertanto, nelle ore successive all’assunzione del medicinale Trinomia®, non si raccomanda di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Trinomia®, capsule rigide, è destinato alla somministrazione orale.

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno, preferibilmente dopo i pasti.

La capsula deve essere ingerita intera, accompagnata da una quantità sufficiente di liquido. La capsula non deve essere masticata né frantumata. Non è consentito aprire la capsula. Il sistema di chiusura della capsula garantisce il mantenimento delle proprietà farmacologiche delle sostanze attive.

Durante il trattamento con Trinomia® non è raccomandato assumere succo di pompelmo.

I pazienti in cui è garantito un adeguato controllo terapeutico con acido acetilsalicilico, atorvastatina e ramipril in dosi terapeutiche equivalenti possono passare alla terapia con Trinomia®, capsule rigide.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Per prevenire complicanze cardiovascolari, la dose di mantenimento di ramipril deve essere di 10 mg una volta al giorno.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale

È necessario considerare il valore del clearance della creatinina nel determinare la dose giornaliera del medicinale per i pazienti con insufficienza renale (vedere la sezione «Farmacocinetica»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, la dose massima giornaliera di ramipril deve essere di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, la dose massima giornaliera di ramipril deve essere di 5 mg.

Trinomia® è controindicato nei pazienti sottoposti a emodialisi e/o nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza epatica

Trinomia® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»). È necessario effettuare test di funzionalità epatica prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento. Nei pazienti che sviluppano sintomi o segni di alterazione epatica, devono essere effettuati test di funzionalità epatica. È necessario monitorare i pazienti nei quali si osserva un aumento dei livelli delle transaminasi finché gli scostamenti non vengono risolti. Se i livelli delle transaminasi superano di tre volte il limite superiore della norma, l’assunzione di Trinomia® deve essere interrotta (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Inoltre, la dose massima giornaliera di ramipril per questa categoria di pazienti deve essere di 2,5 mg e il trattamento deve essere iniziato solo sotto stretta supervisione medica.

Trinomia® è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave o acuta (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

A causa dell’elevato rischio di sviluppare reazioni avverse, il trattamento deve essere iniziato con cautela nei pazienti anziani e in quelli molto debilitati.

Uso concomitante con altri medicinali

Nei pazienti che assumono contemporaneamente atorvastatina e farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite C, come elbasvir/grazoprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/giorno (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria

Trinomia® è controindicato nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Acido acetilsalicilico

Nel sovradosaggio cronico di acido acetilsalicilico, i disturbi più caratteristici del sistema nervoso centrale sono sonnolenza, vertigini, confusione mentale o nausea (salicilismo). Un’intossicazione acuta da acido acetilsalicilico si manifesta con un marcato squilibrio acido-base. Anche alle dosi terapeutiche, un respiro frequente può causare un’alcalosi respiratoria, compensata dall’aumento dell’escrezione renale di bicarbonato per mantenere un pH ematico normale. Con dosi tossiche, la compensazione non è più sufficiente e il pH ematico e la concentrazione di bicarbonato diminuiscono. La pressione parziale di anidride carbonica (pCO2) nel plasma ematico può occasionalmente risultare normale. Questo stato è un’acidosi metabolica, sebbene rappresenti una combinazione di acidosi respiratoria e metabolica. È causata dall’inibizione della respirazione dovuta all’assunzione di dosi tossiche; dall’accumulo di acidi, in parte per la ridotta escrezione renale (acido solforico, acido fosforico, acido salicilico, acido lattico, acido acetacetico e altri) e come conseguenza di gravi alterazioni del metabolismo dei carboidrati. Inoltre, si osservano squilibrio elettrolitico e significative perdite di potassio.

Sintomi di intossicazione acuta

Oltre allo squilibrio acido-base, al disturbo elettrolitico (ad esempio perdita di potassio), all’ipoglicemia, alle eruzioni cutanee e alle emorragie gastrointestinali, si manifestano diversi altri sintomi, tra cui iperventilazione, acufene, nausea, vomito, disturbi visivi e udittivi, cefalea, vertigini e disorientamento. In caso di sovradosaggio significativo (oltre 400 μg/ml) si possono sviluppare delirio, tremori, sindrome da distress respiratorio, sudorazione, disidratazione, ipertermia e coma. In caso di intossicazione letale, la morte è generalmente causata dall’arresto della funzione del centro respiratorio.

Trattamento dell’intossicazione

Il trattamento dell’intossicazione dovuta all’avvelenamento da acido acetilsalicilico dipende dal grado di gravità, dalla fase e dai sintomi clinici dell’intossicazione. Si adottano misure generalmente accettate per ridurre l’assorbimento della sostanza attiva, ripristinare l’equilibrio idrico ed elettrolitico e normalizzare la regolazione della temperatura corporea e della respirazione. Le misure più caratteristiche sono quelle che accelerano l’eliminazione della sostanza attiva e normalizzano l’equilibrio acido-base ed elettrolitico. Oltre all’infusione di soluzioni di sodio bicarbonato e cloruro di potassio, vengono prescritti diuretici. Il pH urinario deve essere alcalino per aumentare il grado di ionizzazione dell’acido salicilico, riducendo così il riassorbimento tubulare. È fortemente raccomandato il monitoraggio della biochimica ematica (pH, pCO2, bicarbonato, potassio, ecc.). Nei casi gravi si effettua emodialisi.

In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per 24 ore, poiché l’insorgenza dei sintomi di sovradosaggio e la presenza di salicilati nel plasma ematico richiedono alcune ore.

Atorvastatina

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario effettuare test di funzionalità epatica e monitorare i livelli di CPK nel siero ematico. A causa dell’elevato grado di legame dell’atorvastatina alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento del clearance dell’atorvastatina mediante emodialisi.

Ramipril

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione arteriosa, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. È necessario stabilire un attento monitoraggio del paziente. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure di supporto comprendono la detossicazione primaria (lavanda gastrica, assunzione di assorbenti) e interventi per ripristinare la stabilità emodinamica, in particolare l’uso di agonisti α1-adrenergici o angiotensina II (angiotensamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene eliminato in misura minima dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (≥ 1/10000); non noto (non può essere determinato dai dati disponibili).

Acido acetilsalicilico

Gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento con acido acetilsalicilico sono quelli a carico del tratto gastrointestinale. Ulcere peptiche e sanguinamenti gastrointestinali sono non comuni (meno di 1 caso su 100). La perforazione del tratto gastrointestinale si verifica molto raramente (meno di 1 caso su 10 000). È necessario informare immediatamente il medico in caso di evacuazioni fecali di colore nero o vomito con sangue (segni di grave sanguinamento gastrico).

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Raro: sono stati riportati sanguinamenti gravi, in alcuni casi potenzialmente letali, come emorragia cerebrale, specialmente in pazienti con ipertensione non controllata e/o in terapia concomitante con anticoagulanti.

Sono stati osservati sanguinamenti con possibile prolungamento del tempo di coagulazione del sangue: epistassi, emorragie cutanee, emorragie gengivali, sanguinamenti del tratto urinario (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Questo effetto può persistere da 4 a 8 giorni dopo l’assunzione.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Molto comune: disturbi del tratto gastrointestinale, come pirosi, nausea, vomito, dolore addominale e diarrea.

Perdita minima di sangue nel tratto gastrointestinale (microemorragie).

Non comune: formazione di ulcere nel tratto gastrointestinale; sanguinamenti gastrointestinali; anemia da carenza di ferro dovuta a perdita occulte di sangue nel tratto gastrointestinale dopo un uso prolungato.

Molto raro: perforazione dell’ulcera gastrointestinale. È necessario informare immediatamente il medico in caso di evacuazioni fecali di colore nero o vomito con sangue (segni di grave sanguinamento gastrico).

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino

Comune: broncospasmo parossistico, dispnea grave, rinite, congestione nasale.

Non noto (possono essere sintomi di sovradosaggio. Vedi sezione «Sovradosaggio»): cefalea, vertigini, disturbi dell’udito o acufene e confusione mentale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni cutanee.

Molto raro: eritema multiforme.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità della cute, delle vie respiratorie, del tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare, specialmente in pazienti con asma (con possibili sintomi: abbassamento della pressione arteriosa, dispnea, rinite, congestione nasale, shock anafilattico, angioedema di Quincke).

Disturbi del fegato e delle vie biliari

Molto raro: aumento dei parametri delle prove funzionali epatiche.

Disturbi renali e del sistema urinario

Molto raro: alterazioni della funzionalità renale.

Metabolismo e disturbi nutrizionali

Molto raro: ipoglicemia. L’acido acetilsalicilico in basse dosi riduce l’escrezione dell’acido urico. In pazienti suscettibili ciò può provocare attacchi di gotta.

Atorvastatina

La mialgia (dolore muscolare, crampi muscolari, gonfiore articolare) è un effetto indesiderato comune nel trattamento con le statine. La miopatia e la rabdomiolisi si verificano raramente (meno di 1 caso su 1000). Il monitoraggio della CPK (creatinfosfochinasi) deve essere considerato parte della valutazione dei pazienti con livelli basali significativamente elevati di CPK (5 volte superiore al limite inferiore della norma).

Nel database di uno studio clinico controllato con placebo con atorvastatina, che ha coinvolto 16066 pazienti (8755 hanno assunto atorvastatina, 7311 placebo), trattati in media per 53 settimane, il 5,2% dei pazienti che assumevano atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati, rispetto al 4% del gruppo placebo.

Come per l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, sono stati riportati aumenti dei livelli di transaminasi nel siero in pazienti che assumevano atorvastatina. Tali alterazioni sono state prevalentemente lievi, transitorie e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. Aumenti clinicamente significativi dei livelli di transaminasi nel siero (3 volte superiore al limite superiore della norma) si sono verificati nello 0,8% dei pazienti che assumevano atorvastatina. Tale aumento era dose-dipendente e reversibile in tutti i pazienti.

L’aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 3 volte il limite superiore della norma è stato generalmente osservato nel 2,5% dei pazienti che assumevano atorvastatina, come anche con l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi durante gli studi clinici. Valori superiori a 10 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nello 0,4% dei pazienti che assumevano atorvastatina (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Durante l’uso di alcune statine sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

• disfunzione sessuale;
• depressione;
• casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia prolungata (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Comune: dispepsia, nausea, diarrea; stitichezza; flatulenza.

Non comune: dolore nell’area superiore e inferiore dell’addome, eruttazione, pancreatite.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino

Comune: dolore faringolaringeo, epistassi.

Infezioni e infestazioni

Comune: rinite faringea.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: vertigini, parestesia, disgeusia, ipostesia, amnesia.

Raro: neuropatia periferica.

Non noto: miastenia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia.

Raro: angioedema, dermatite bollosa, inclusa eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: anafilassi.

Disturbi del fegato e delle vie biliari

Non comune: epatite.

Raro: colestasi.

Molto raro: insufficienza epatica.

Metabolismo e disturbi nutrizionali

Comune: iperglicemia.

Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi psichici

Non comune: incubi, insonnia.

Disturbi della vista

Non comune: offuscamento della vista.

Raro: disturbi visivi.

Non noto: miastenia oculare.

Disturbi dell’udito

Non comune: acufene.

Molto raro: perdita dell’udito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, crampi muscolari; dolore agli arti, gonfiore articolare, dolore alla schiena; artralgia.

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare.

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).

Molto raro: sindrome del lupus.

Non noto: miopatia necrotizzante mediata da immunopatologia (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Molto raro: ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Non comune: dolore al petto, affaticamento; piressia; malessere, edema periferico; astenia.

Esami di laboratorio

Comune: alterazioni delle prove funzionali epatiche, aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi.

Non comune: presenza di leucociti nell’urina.

Ramipril

Gli effetti indesiderati noti della terapia con ramipril includono tosse secca persistente e reazioni correlate all’ipotensione arteriosa. Gli effetti indesiderati non comuni (meno di 1 caso su 100) associati al trattamento con ramipril comprendono angioedema, alterazioni della funzionalità renale ed epatica. Neutropenia e agranulocitosi si verificano raramente (meno di 1 caso su 1000).

Disturbi del tratto gastrointestinale

Comune: dispepsia, nausea, diarrea; vomito; disturbi digestivi, sensazione di disagio addominale; infiammazione gastrointestinale.

Non comune: stitichezza; pancreatite (in casi eccezionali con l’uso di inibitori dell’ACE sono stati riportati esiti letali), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell’intestino tenue, dolore nell’area superiore dell’addome, inclusa gastrite, secchezza della bocca.

Raro: glossite.

Non noto: stomatite aftosa.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino

Comune: tosse non produttiva e irritativa, bronchite, sinusite, dispnea.

Non comune: broncospasmo, inclusa riacutizzazione dell’asma, congestione nasale.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: cefalea; vertigini.

Non comune: vertigini, ageusia; parestesia, disgeusia.

Raro: tremore, alterazioni dell’equilibrio.

Non noto: ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle abilità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee, in particolare maculopapulari.

Non comune: angioedema; in casi eccezionali, a causa di ostruzione delle vie respiratorie, sono stati osservati esiti letali; prurito, iperidrosi.

Raro: dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi.

Molto raro: reazione di fotosensibilità.

Non noto: eritema multiforme; necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson; pemfigo, psoriasi con complicanze, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia.

Disturbi del sistema immunitario

Non noto: reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari.

Disturbi del fegato e delle vie biliari

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata.

Raro: ittero colestatico, alterazioni epatocellulari.

Non noto: insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi eccezionali sono stati osservati esiti letali).

Disturbi renali e del sistema urinario

Non comune: alterazioni renali, inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione urinaria, peggioramento della proteinuria preesistente, aumento dell’urea nel sangue, aumento della creatinina nel sangue.

Metabolismo e disturbi nutrizionali

Comune: aumento dei livelli di potassio nel sangue.

Non comune: anoressia; riduzione dell’appetito.

Non noto: riduzione dei livelli di sodio nel sangue.

Disturbi psichici

Non comune: umore depressivo, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa insonnia.

Raro: stato di confusione mentale.

Non noto: disturbi dell’attenzione.

Disturbi della vista

Non comune: offuscamento della vista, disturbi visivi.

Raro: congiuntivite.

Disturbi dell’udito

Raro: acufene, alterazioni dell’udito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, crampi muscolari.

Non comune: artralgia.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non comune: impotenza erettile temporanea, riduzione del desiderio sessuale.

Non noto: ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Comune: dolore al petto, affaticamento.

Non comune: piressia.

Raro: astenia.

Disturbi del sistema cardiaco

Non comune: ischemia miocardica, inclusa angina o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, battito cardiaco accelerato, edema periferico.

Disturbi del sistema vascolare

Comune: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, svenimento.

Non comune: iperemia.

Raro: stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite.

Non noto: sindrome di Raynaud.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato e la mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 7 capsule in blister; 4 blister in scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Ferrer Internacional, S.A., Spagna / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLÈS, 08173 Barcellona, Spagna / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.