Tratace Plus® 5 mg/12,5 mg: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO TRITACE PLUS® 5 mg/12,5 mg (TRITACE PLUS® 5 mg/12,5 mg) TRITACE PLUS® 10 mg/12,5 mg (TRITACE PLUS® 10 mg/12,5 mg)

Composizione:

Principi attivi: ramipril, idroclorotiazide;

1 compressa contiene ramipril 5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg oppure ramipril 10 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti:

Tritace Plus® 5 mg/12,5 mg: idrossipropilmetilcellulosa, amido di mais pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, stearilfumarato sodico, ossido di ferro rosso (E 172);

Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg: idrossipropilmetilcellulosa, amido di mais pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, stearilfumarato sodico, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Tritace Plus® 5 mg/12,5 mg: compresse allungate di colore rosa con una linea di divisione su entrambi i lati. Marcatura superiore: 41/AV. Marcatura inferiore: assente.

Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg: compresse allungate di colore arancione con una linea di divisione su entrambi i lati. Marcatura superiore: 42/AV. Marcatura inferiore: assente.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA). Inibitori dell'ECA in associazione con diuretici.

Codice ATC C09B A05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d’azione.

Ramipril. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (noto anche come enzima convertitore dell’angiotensina, o chinasi II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice attiva, e la scissione della bradichinina, potente vasodilatatore. La riduzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina determinano un’azione vasodilatatrice.

Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. Nei pazienti di razza non caucasica (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione generalmente caratterizzata da bassi livelli di attività reninica), la risposta alla monoterapia con inibitori dell’ACE è risultata mediamente meno pronunciata rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Idroclorotiazide. L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo d’azione antipertensiva dei diuretici tiazidici non è ancora completamente chiarito. Questi farmaci inibiscono il riassorbimento degli ioni sodio e cloro nei tubuli distali. L’escrezione renale aumentata di questi ioni è accompagnata da un incremento della diuresi (a causa del legame osmotico dell’acqua). Viene inoltre aumentata l’escrezione di potassio e magnesio, mentre quella dell’acido urico è ridotta. Possibili meccanismi d’azione ipotensiva dell’idroclorotiazide includono modifiche nell’equilibrio del sodio, riduzione del volume di liquido extracellulare e del plasma, variazioni nella resistenza vascolare renale o riduzione della risposta a noradrenalina e angiotensina II.

Farmacodinamica.

Ramipril. L’assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente, non si verificano significative variazioni nel flusso plasmatico renale o nella velocità di filtrazione glomerulare. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la somministrazione di ramipril riduce la pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza provocare un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l’effetto antipertensivo insorge circa 1-2 ore dopo l’assunzione orale di una dose singola. L’effetto massimo dopo una dose singola si verifica generalmente entro 3-6 ore. L’effetto antipertensivo dopo una dose singola generalmente persiste per 24 ore.

Durante un trattamento prolungato con ramipril, l’effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l’effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L’interruzione improvvisa dell’assunzione di ramipril non provoca un rapido e eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Idroclorotiazide. Per quanto riguarda l’idroclorotiazide, l’inizio dell’effetto diuretico si verifica circa 2 ore dopo l’assunzione e dura da 6 a 12 ore, con un effetto massimo raggiunto dopo 4 ore.

L’effetto antipertensivo insorge dopo 3-4 giorni di trattamento e può persistere per 1 settimana dopo la sospensione della terapia.

L’effetto antipertensivo è accompagnato da un lieve aumento della velocità di filtrazione glomerulare, della resistenza vascolare renale e dell’attività renina nel plasma.

Uso concomitante di ramipril e idroclorotiazide. Negli studi clinici è stato dimostrato che l’uso combinato di questi due principi attivi determina una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto all’uso di ciascuno dei due componenti singolarmente. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide riduce la perdita di potassio associata all’effetto diuretico, probabilmente grazie all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. La combinazione di un inibitore dell’ACE con un diuretico tiazidico determina un effetto sinergico e riduce il rischio di ipokaliemia indotta dal solo diuretico.

Efficacia clinica e sicurezza.

Ipertensione arteriosa di grado lieve o moderato. L’efficacia del medicinale Tratace Plus® è stata dimostrata in due studi clinici condotti su pazienti con ipertensione arteriosa essenziale di grado lieve o moderato. Lo scopo del primo studio (534 pazienti) era determinare la dose ottimale confrontando ramipril (nelle dosi da 2,5 mg a 10 mg) e idroclorotiazide (nelle dosi da 12,5 mg o 25 mg), somministrati singolarmente o in combinazione. I farmaci in esame sono stati somministrati per 6 settimane, dopo un periodo iniziale di 2-4 settimane con placebo. L’efficacia è stata valutata in base alla riduzione della pressione arteriosa in posizione supina e ortostatica, dal termine del periodo iniziale con placebo fino al punto finale dello studio (ultima misurazione per ciascun paziente). È stato confermato che la dose antipertensiva efficace di ramipril è 10 mg. La terapia combinata con ramipril e idroclorotiazide ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa rispetto alla monoterapia con ramipril o idroclorotiazide (p < 0,05 nella maggior parte dei confronti); ramipril alla dose di 10 mg è risultato più efficace quando somministrato in combinazione con idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg rispetto alla monoterapia. Nel complesso, la maggiore riduzione media della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) è stata ottenuta con ramipril 5 mg o 10 mg in combinazione con idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg.

Il secondo studio (192 pazienti) era uno studio doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, con un periodo iniziale di 4 settimane con placebo, seguito da 12 settimane di trattamento attivo. Durante le prime 6 settimane della fase attiva, i pazienti hanno ricevuto monoterapia con ramipril 10 mg o idroclorotiazide 50 mg. L’efficacia è stata determinata misurando PAS e PAD in posizione supina e ortostatica. La risposta al trattamento è stata definita come un valore di PAD ≤ 90 mmHg in posizione supina e ortostatica al termine della prima fase di monoterapia. Durante la seconda fase del trattamento attivo, i pazienti che non avevano risposto al termine delle 6 settimane di monoterapia hanno ricevuto una combinazione non fissa di ramipril 10 mg e idroclorotiazide 50 mg. Al termine della prima fase di 6 settimane di monoterapia, la riduzione media della PAS in posizione supina è stata di 15,5 mmHg nel gruppo trattato con idroclorotiazide 50 mg e di 11,1 mmHg nel gruppo trattato con ramipril 10 mg; i corrispondenti valori della PAS in posizione ortostatica sono stati 14,5 e 8,4 mmHg. La riduzione media della PAD in posizione supina è stata di 10,7 mmHg nel gruppo trattato con idroclorotiazide 50 mg e di 9,0 mmHg nel gruppo trattato con ramipril 10 mg; i corrispondenti valori della PAD in posizione ortostatica sono stati 11,3 e 7,9 mmHg. La percentuale di risposta dopo 6 settimane di trattamento è stata del 52,1% nel gruppo trattato con idroclorotiazide 50 mg e del 37,7% nel gruppo trattato con ramipril 10 mg (test esatto di Fisher, p = 0,061). Di 49 pazienti che non avevano risposto al termine della fase di 6 settimane di monoterapia con ramipril 10 mg, 21 (42,9%) hanno risposto al trattamento dopo l’aggiunta di idroclorotiazide 50 mg. Analogamente, di 35 pazienti che non avevano risposto al termine della fase di 6 settimane di monoterapia con idroclorotiazide 50 mg, 13 (37,1%) hanno risposto al trattamento dopo l’aggiunta di ramipril 10 mg.

Studio HOPE. Oltre all’effetto antipertensivo, il ramipril alla dose di 10 mg esercita effetti protettivi favorevoli sul sistema cardiovascolare e renale indipendenti dalla riduzione della pressione arteriosa.

È stato condotto uno studio controllato con placebo per valutare le proprietà preventive del farmaco (studio HOPE), in cui il ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in oltre 9200 pazienti. Lo studio ha incluso pazienti con elevato rischio di eventi cardiovascolari dovuto a malattia cardiovascolare aterotrombotica (presenza anamnestica di cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica) o diabete mellito con almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, livelli elevati di colesterolo totale, bassi livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità o abitudine al fumo).

Lo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l’incidenza di infarto miocardico, morte per cause cardiovascolari e ictus (eventi della combinazione primaria di endpoint), sia con monoterapia che in combinazione.

Tabella 1

Studio HOPE: risultati principali.

Indici	Ramipril, % (n = 4645)	Placebo, % (N = 4652)	Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%)	valore p
Eventi della combinazione del punto finale primario	14,0	17,8	0,78 (0,70−0,86)	< 0,001
Infarto miocardico	9,9	12,3	0,80 (0,70−0,90)	< 0,001
Morte per cause cardiovascolari	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	< 0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	< 0,001
Punti finali secondari
Morte per qualsiasi causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necessità di rivascolarizzazione	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Ricovero per angina instabile	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,10)	Statisticamente non significativo
Ricovero per scompenso cardiaco	3,2	3,5	0,88 (0,70−1,10)	0,25
Complicanze del diabete	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). In due grandi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull’effetto del telmisartan in monoterapia e in combinazione con ramipril sul rischio cardiovascolare globale) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei donatori)] è stato valutato l’uso della combinazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari oppure con diabete mellito di tipo 2 e segni concomitanti di danno d’organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Nello studio ALTITUDE (studio sull’effetto dell’aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2 mediante endpoint cardiovascolari e renali) sono stati valutati i benefici dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ACE o antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe le condizioni. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell’aumentato rischio di effetti avversi clinici. Nel gruppo trattato con aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC). Sulla base dei dati degli studi epidemiologici è stato evidenziato un legame tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso 71.533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), corrispondenti a 1.430.833 e 172.462 pazienti nel gruppo di controllo, rispettivamente. Con un elevato livello di utilizzo di idroclorotiazide (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato osservato un odds ratio aggiustato (OR) di 1,29 (95% IC: 1,23−1,35) per il CBC e di 3,98 (95% IC: 3,68−4,31) per il CCS. Per entrambi il CBC e il CCS è stata osservata una chiara relazione dose-effetto. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra cancro del labbro (CCS) e l’uso di idroclorotiazide: sono stati identificati 633 pazienti con cancro del labbro su 63.067 pazienti nel gruppo di controllo (è stata utilizzata una strategia di campionamento con aggiustamento per il rischio). La relazione dose-effetto è stata dimostrata mediante un OR aggiustato pari a 2,1 (95% IC: 1,7−2,6). L’OR aumentava fino a 3,9 (3,0−4,9) con un’elevata dose cumulativa di idroclorotiazide (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7−10,5) con la dose cumulativa più alta del farmaco (~100.000 mg) (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmacocinetica.

Ramipril.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. In base alla quantità di sostanza ritrovata nell’urina, l’assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale del farmaco alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45%.

La concentrazione massima nel plasma del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta da 2 a 4 ore dopo l’assunzione del ramipril. Dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di equilibrio del ramiprilato viene raggiunta dopo circa 4 giorni di trattamento.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 73% per il ramipril e del 56% per il ramiprilato.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, nonché al di-chetopiperazina estere, all’acido di-chetopiperazinico e ai glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.

Eliminazione. L’eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L’eliminazione del ramiprilato dal plasma è multifasica. A causa del forte legame saturo all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale prolungata di eliminazione a concentrazioni plasmatiche molto basse. L’emivita efficace del ramipril dopo somministrazione ripetuta di dosi da 5-10 mg di ramipril una volta al giorno è di 13-17 ore e più lunga con dosi inferiori (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell’enzima di legarsi al ramiprilato è satura. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, né il ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, non è noto l’effetto dell’assunzione ripetuta di dosi.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzione renale, l’escrezione renale del ramiprilato è ridotta e il clearance renale del ramiprilato è proporzionale al clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche più elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a soggetti con normale funzione renale.

Pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, la trasformazione del ramipril in ramiprilato avviene più lentamente a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche. In questi pazienti si osserva un aumento dei livelli plasmatici di ramipril. Tuttavia, la concentrazione massima di ramiprilato nel plasma di questi pazienti non differisce da quella osservata in soggetti con normale funzione epatica.

Idroclorotiazide.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il 70% dell’idroclorotiazide viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 1,5-5 ore.

Distribuzione. Per l’idroclorotiazide, il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 40%.

Metabolismo. L’idroclorotiazide viene metabolizzato nel fegato in quantità molto ridotte.

Eliminazione. L’idroclorotiazide viene escreto quasi completamente (> 95%) dai reni in forma invariata; il 50-70% della dose singola viene eliminato entro 24 ore. L’emivita di eliminazione è di 5-6 ore.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzione renale, l’escrezione renale dell’idroclorotiazide è ridotta e il clearance renale dell’idroclorotiazide è proporzionale al clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di idroclorotiazide che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con reni sani.

Pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con cirrosi epatica, la farmacocinetica dell’idroclorotiazide non subisce cambiamenti significativi.

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell’idroclorotiazide in pazienti con insufficienza cardiaca.

Ramipril e idroclorotiazide. La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non ha influenzato la loro biodisponibilità. Il farmaco combinato può essere considerato bioequivalente ai farmaci contenenti le singole sostanze attive.

Dati preclinici di sicurezza. In ratti e topi, la somministrazione della combinazione di ramipril e idroclorotiazide a dosi fino a 10.000 mg/kg di peso corporeo non ha causato effetti tossici acuti. Gli studi con somministrazione ripetuta a ratti e scimmie hanno evidenziato solo alterazioni dell’equilibrio elettrolitico. Non sono stati condotti studi di mutagenicità e cancerogenicità su questa combinazione. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che la combinazione è leggermente più tossica rispetto a ciascuna delle singole sostanze attive somministrate separatamente, ma nessuno studio ha evidenziato effetti teratogeni di questa combinazione.

Ramipril

Ampi studi di mutagenicità su diverse modelli di test non hanno evidenziato alcun segno di proprietà mutagene o genotossiche del ramipril.

Studi a lungo termine su ratti e topi non hanno evidenziato alcun effetto tumorigeno.

I tubuli renali con cellule ossifili e i tubuli con iperplasia cellulare ossifila nei ratti sono considerati una reazione a cambiamenti funzionali e morfologici, non come una reazione neoplastica o preneoplastica.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide non è risultata genotossica in vitro nel test di Ames sulla mutagenicità con i ceppi Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538, né nel test sulle aberrazioni cromosomiche delle cellule ovariche del criceto cinese (CHO) o in vivo negli analisi dei cromosomi delle cellule germinali del topo, nei cromosomi delle cellule del midollo osseo del criceto cinese o nel gene della caratteristica letale legata al sesso in Drosophila melanogaster. Risultati positivi sono stati ottenuti solo nei test in vitro sullo scambio delle cromatidi sorelle delle cellule ovariche del criceto cinese (clastogenicità) e nei test sulle cellule di linfoma del topo (mutagenicità) con idroclorotiazide a concentrazioni da 43 a 1300 µg/ml, nonché nell’analisi di non-disgiunzione di Aspergillus nidulans a concentrazione non specificata.

Studi di alimentazione di due anni condotti su topi e ratti sotto l’egida del National Toxicology Program (NTP) degli Stati Uniti non hanno evidenziato segni di potenziale cancerogeno dell’idroclorotiazide nelle femmine di topo (fino a circa 600 mg/kg/giorno) o nei maschi e nelle femmine di ratto (fino a circa 100 mg/kg/giorno). Tuttavia, il NTP ha rilevato prove ambigue di cancerogenicità epatica nei maschi di topo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa. L'uso di questa associazione fissa è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di ramipril o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva ramipril o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), all'idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, ai sulfamidi o a uno qualsiasi degli eccipienti presenti nel medicinale (vedere la sezione «Composizione»).
Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).
Ipertensione arteriosa o stati emodinamicamente instabili.
Associazione con sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l'uso»).
Associazione contemporanea di inibitori dell'ACE con metodi terapeutici extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (questa associazione può causare reazioni anafilattoidi gravi). Tali metodi terapeutici extracorporei comprendono la dialisi o l'emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio in poliacrilonitrile) e l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Marcato restringimento bilaterale delle arterie renali o restringimento unilaterale dell'arteria renale del rene unico funzionante.
Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) nei pazienti non sottoposti a emodialisi.
Squilibri elettrolitici clinicamente significativi, il cui decorso può peggiorare durante il trattamento con il medicinale (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).
Ipopotassiemia o ipercalcemia resistenti al trattamento.
Iponatriemia refrattaria.
Iperuricemia sintomatica (gotta).
Anuria.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica, encefalopatia epatica.
Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Allattamento al seno (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Associazione contemporanea del medicinale Tratace Plus® con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).
Associazione contemporanea con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con nefropatia diabetica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»).

Associazioni controindicate.

L'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose del medicinale Tratace Plus®.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato – a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di un'altra classe di agenti antipertensivi.

Associazioni che richiedono particolare cautela.

Salts di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello di potassio nel plasma (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e associazione fissa con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze attive che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol in dosi elevate, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Possibile aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per quanto riguarda i diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze attive (ad esempio epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril. Si raccomanda un controllo regolare della pressione arteriosa. Inoltre, l'idroclorotiazide può attenuare l'effetto dei simpaticomimetici vasopressori.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare l'emocromo. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).

Sali di litio. Poiché gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, ciò può portare ad un aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare regolarmente i livelli plasmatici di litio. L'associazione contemporanea con diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio, già potenziato dall'uso degli inibitori dell'ACE. Pertanto non è raccomandata l'associazione contemporanea di ramipril/idroclorotiazide con il litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L'idroclorotiazide può attenuare l'effetto dei farmaci antidiabetici. È pertanto necessario monitorare attentamente i livelli glicemici all'inizio del trattamento concomitante.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Ci si aspetta una riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale Tratace Plus®. Inoltre, l'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE e FANS può essere accompagnata da un aumento del rischio di alterazioni della funzionalità renale e da un aumento dei livelli ematici di potassio.

Anticoagulanti orali. L'effetto anticoagulante può essere attenuato con l'uso concomitante di idroclorotiazide.

Corticosteroidi, ACTH, anfotericina B, carbenoxolone, consumo eccessivo di liquirizia, lassativi (con uso prolungato) e altri farmaci o sostanze attive che riducono la quantità di potassio nel plasma. Aumentato rischio di ipokaliemia.

Digitalici, sostanze attive che possono prolungare l'intervallo QT, farmaci antiaritmici. In presenza di alterazioni dell'equilibrio elettrolitico (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia), gli effetti proaritmici possono essere potenziati e quelli antiaritmici attenuati.

Farmaci i cui effetti sono influenzati dalle variazioni dei livelli sierici di potassio. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e un elettrocardiogramma quando l'idroclorotiazide viene usata concomitantemente con farmaci i cui effetti sono influenzati dalle variazioni dei livelli sierici di potassio (ad esempio glicosidi digitalici e farmaci antiaritmici), e con i seguenti farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta (tachicardia ventricolare), poiché l'ipokaliemia è un fattore favorente per lo sviluppo di tale aritmia:

farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
alcuni neurolettici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
altri farmaci (ad esempio bepridil, cizapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

Metildopa. Possibile emolisi.

Colestiramina o altre resine a scambio ionico assunte per via orale. Alterazione dell'assorbimento dell'idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l'assunzione di questi farmaci.

Relassanti muscolari curariformi. Possibile potenziamento e prolungamento dell'effetto dei relassanti muscolari.

Sali di calcio e farmaci che aumentano il livello di calcio nel plasma. Con l'uso concomitante di idroclorotiazide può verificarsi un aumento della concentrazione di calcio nel plasma; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di calcio.

Carbamazepina. Esiste il rischio di sviluppare iponatriemia a causa del potenziamento dell'effetto dell'idroclorotiazide.

Sostanze di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta dall'uso di diuretici, compreso l'idroclorotiazide, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente in seguito all'infusione di alte dosi di sostanze di contrasto contenenti iodio.

Penicillina. L'escrezione dell'idroclorotiazide avviene nei tubuli distali del nefrone, riducendo così l'escrezione della penicillina.

Chinina. L'idroclorotiazide riduce l'escrezione della chinina.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. È stato osservato un aumento della frequenza di angioedema in pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell'ACE e inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si raccomanda cautela all'inizio di tale terapia (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).

Eparina. Possibile aumento delle concentrazioni sieriche di potassio.

Inibitori della neprilisina (NEP). Sono stati riportati aumenti del rischio di angioedema con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e di un inibitore della NEP, ad esempio racecadotril (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).

Salicilati. Con l'uso di alte dosi di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziarne l'effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina. Con l'uso concomitante di ciclosporina può verificarsi un potenziamento dell'iperuricemia e un aumento del rischio di complicanze come la gotta.

Alcol. Il ramipril può causare un aumento della vasodilatazione e quindi potenziare l'effetto dell'alcol.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi. Possono potenziare l'ipotensione arteriosa ortostatica.

Sale. Possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale con un aumento dell'assunzione di sale.

Beta-bloccanti e diazossido. L'associazione contemporanea di diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina. I tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, aumentano il rischio di effetti collaterali indotti dall'amantadina.

Amini pressori (ad esempio adrenalina). Possibile riduzione dell'effetto degli amini pressori, ma non al punto da escludere il loro uso.

Farmaci antigottosi (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo). Può rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci uricosurici, poiché l'idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. Con l'uso concomitante di tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene). A causa della ridotta motilità gastrointestinale e della diminuzione della velocità di evacuazione gastrica, la biodisponibilità dei diuretici tiazidici aumenta.

Influenza dei farmaci sui risultati degli esami di laboratorio

A causa dell'influenza sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influire sui risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).

Ipersensibilizzazione specifica. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia assolutamente necessario continuare il trattamento con un inibitore dell’ACE/antagonista dei recettori dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un altro farmaco antipertensivo ritenuto sicuro durante la gravidanza. Non appena viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati dimostrativi che indicano come l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per tale motivo, il blocco doppio del SRAA mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia con tale doppio blocco viene considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con elevato rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con aumentata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti con aumentata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone esiste il rischio di una rapida e marcata riduzione della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale a seguito dell’inibizione dell’ACE. Questo è particolarmente rilevante quando un inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta. Un aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone che richiede sorveglianza medica, compreso un controllo costante della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

con grave ipertensione arteriosa;
con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
con ostruzione emodinamicamente significativa dei flussi in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi valvolare aortica o mitralica);
con stenosi dell’arteria renale unilaterale in presenza di un secondo rene funzionante;
con carenza esistente o potenziale di liquidi o elettroliti (inclusi pazienti in trattamento con diuretici);
con cirrosi epatica e/o ascite;
sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

Prima dell’inizio del trattamento, generalmente si raccomanda di correggere eventuali stati di disidratazione, ipovolemia o carenza di elettroliti (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali interventi correttivi devono essere attentamente valutati in relazione al rischio di sovraccarico di volume).

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la risposta al trattamento con Tratace Plus® può essere potenziata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con grave cirrosi epatica associata ad edema e/o ascite, l’attività del sistema renina-angiotensina può essere marcatamente aumentata; pertanto, durante il trattamento di tali pazienti è necessaria particolare cautela.

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima di un intervento chirurgico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento, il paziente richiede un attento monitoraggio medico.

Iperaldosteronismo primario. La combinazione ramipril + idroclorotiazide non è il farmaco di prima scelta per il trattamento dell’iperaldosteronismo primario. Tuttavia, se ramipril + idroclorotiazide viene somministrato a un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Pazienti con malattie epatiche. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, come l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica.

In caso di disturbi epatici e di malattie epatiche in fase progressiva, i tiazidici devono essere utilizzati con cautela, poiché questi farmaci possono indurre colestasi intraepatica e anche lievi alterazioni dell’equilibrio idrosalino possono provocare lo sviluppo di coma epatico. L’idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Monitoraggio della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere monitorata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adeguatamente aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. I pazienti con alterata funzionalità renale (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») richiedono un monitoraggio particolarmente accurato. Esiste il rischio di peggioramento della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, con coinvolgimento dei vasi renali, inclusi pazienti con stenosi renale unilaterale emodinamicamente significativa.

Pazienti con alterata funzionalità renale. Nei pazienti con malattia renale, i tiazidici possono indurre comparsa di uremia. Nei pazienti con alterata funzionalità renale possono verificarsi effetti cumulativi delle sostanze attive. Se il peggioramento della disfunzione renale diventa evidente, come indicato dall’aumento dell’azotemia residua, si deve attentamente valutare la prosecuzione del trattamento. È necessario considerare la possibilità di interrompere il trattamento con il diuretico (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Controindicazioni»).

Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico. Come in tutti i pazienti in trattamento con diuretici, è necessario misurare regolarmente, a intervalli appropriati, i livelli degli elettroliti nel plasma. I tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica).

Sebbene l’uso di diuretici tiazidici possa causare ipokaliemia, l’associazione con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi aumentata, in quelli con apporto insufficiente di elettroliti e in quelli in trattamento concomitante con corticosteroidi e ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei primi sette giorni di trattamento, devono essere determinati i livelli plasmatici iniziali di potassio. Se si riscontrano livelli ridotti di potassio, è necessario effettuare una correzione.

Può verificarsi iponatriemia diluizionale. I bassi livelli di sodio possono inizialmente essere asintomatici, pertanto è molto importante effettuare controlli regolari. Nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica, tali analisi devono essere effettuate con maggiore frequenza.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesemia.

Monitoraggio degli elettroliti: iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, come Tratace Plus® 10 mg/12,5 mg, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti anziani (dai 70 anni), pazienti con diabete mellito non controllato o che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altre sostanze attive che aumentano i livelli plasmatici di potassio, nonché pazienti con stati come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se indicato l’uso concomitante di tali farmaci, si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Monitoraggio degli elettroliti: iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril, è stato osservato lo sviluppo del sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) con conseguente iponatriemia. Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli sierici di sodio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, incluso l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica. In caso di comparsa di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Ipercalcemia. L’idroclorotiazide stimola il riassorbimento del calcio nei reni, il che può portare allo sviluppo di ipercalcemia. Ciò può alterare i risultati dei test effettuati per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Angioedema. In pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi ramipril, sono stati segnalati casi di angioedema (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, indipendentemente dalla presenza o assenza di difficoltà respiratorie) può aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci in grado di indurre angioedema, come inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come racecadotril). La terapia combinata con ramipril e sacubitril/valsartan è controindicata a causa del maggiore rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di comparsa di angioedema, il trattamento con Tratace Plus® 10 mg/12,5 mg deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia d’emergenza. Il paziente deve essere tenuto sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

In pazienti trattati con inibitori dell’ACE, come Tratace Plus® 10 mg/12,5 mg, sono stati osservati casi di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito). Dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE, i sintomi di angioedema intestinale sono scomparsi.

Reazioni anafilattiche durante iposensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare un trattamento di iposensibilizzazione, si deve interrompere temporaneamente l’assunzione di Tratace Plus® 10 mg/12,5 mg.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati osservati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi. Sono state segnalate anche depressione della funzione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il monitoraggio del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliabile all’inizio del trattamento, in caso di alterata funzionalità renale, nei pazienti con collagénosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) e in quelli che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Effusione corioideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso. L’idroclorotiazide, appartenente alla classe dei sulfonamidi, può indurre reazioni idiopatiche che portano a effusione corioideale con difetto del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. La sintomatologia si caratterizza per un esordio acuto con riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e, nei casi tipici, si sviluppa entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. Le prime misure terapeutiche prevedono l’interruzione dell’idroclorotiazide nel più breve tempo possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, è necessario un intervento farmacologico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto includono l’uso pregresso di sulfonamidi o allergia alla penicillina.

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di colore con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un’ipertensione arteriosa con bassa attività reninica.

Atleti. L’idroclorotiazide può dare risultati positivi nei test antidoping.

Effetti metabolici ed endocrini. Il trattamento con tiazidici può causare alterazioni della tolleranza al glucosio. In alcuni casi, potrebbe essere necessaria una correzione della dose di insulina e di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito. Con il trattamento con tiazidici, una forma latente di diabete mellito può evolvere in forma manifesta.

La terapia con diuretici tiazidici può essere associata ad aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni pazienti, l’uso di diuretici tiazidici può indurre iperuricemia o attacchi acuti di gotta.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE sono stati segnalati casi di tosse. Generalmente, questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia indotta dagli inibitori dell’ACE.

Neoplasie cutanee non melanoma. In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale del Cancro danese, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare neoplasie cutanee non melanoma (NCRM) [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] con l’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide. Un possibile meccanismo di sviluppo della NCRM potrebbe essere l’effetto fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide si deve informare del rischio di sviluppare NCRM e si deve raccomandare di esaminare regolarmente la cute per la comparsa di lesioni sospette e di segnalare immediatamente al medico qualsiasi formazione cutanea sospetta. Per ridurre il rischio di sviluppare cancro della pelle, i pazienti devono essere informati sulle misure preventive, come limitare l’esposizione ai raggi solari e ultravioletti e garantire un’adeguata protezione cutanea in caso di esposizione. Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere esaminata tempestivamente, compresa biopsia con esame istologico. Nei pazienti con anamnesi di NCRM potrebbe essere necessario rivalutare l’opportunità di continuare l’uso di idroclorotiazide (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Toxicità respiratoria acuta. Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, alterazione della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto diagnostico di ARDS, il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Altri. Nei pazienti, indipendentemente dalla presenza di allergia o asma bronchiale in anamnesi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata la possibilità di esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Il medicinale è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza.

Allattamento. Il medicinale Tratace Plus® 10 mg/12,5 mg è controindicato durante l’allattamento. La quantità di ramipril e idroclorotiazide che passa nel latte materno è tale che, con dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide, il neonato allattato al seno può essere esposto ai loro effetti. Poiché non esistono dati adeguati sull’uso di ramipril durante l’allattamento, si preferisce utilizzare altri farmaci il cui uso durante l’allattamento è più sicuro, specialmente quando si allatta neonati o neonati prematuri. L’idroclorotiazide passa nel latte materno. L’uso di tiazidici in donne che allattano è stato associato a riduzione o addirittura cessazione della produzione di latte. Possono verificarsi ipersensibilità ai derivati sulfonamidici, ipokaliemia e ittero nucleare. Poiché l’uso di entrambe le sostanze attive può causare effetti indesiderati gravi nei neonati allattati al seno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento, in base all’importanza della terapia per la donna.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi di riduzione della pressione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e la velocità di reazione, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è particolarmente rilevante all’inizio del trattamento o nel passaggio a un altro farmaco. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento di dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale. Per raggiungere la posologia raccomandata, si devono utilizzare compresse con il contenuto appropriato di principi attivi.

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, preferibilmente al mattino.

Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del medicinale (vedi sezione «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Adulti. La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») e ai livelli di pressione arteriosa. L'uso di una combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è generalmente raccomandato solo dopo un'adeguata titolazione delle dosi di ciascun componente singolo.

Il trattamento inizia con la dose più bassa possibile. Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'obiettivo di pressione arteriosa desiderato. La dose massima giornaliera è di 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno, corrispondente a 2 compresse di Tratace Plus® 5 mg/12,5 mg.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti in trattamento con diuretici. Si raccomanda cautela, poiché nei pazienti in trattamento con diuretici può verificarsi ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con questo medicinale. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di ridurre la dose del diuretico o di interromperne l'uso.

Se non è possibile sospendere il diuretico, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) in forma di combinazione non fissa. Successivamente si raccomanda di passare a una dose iniziale giornaliera che non superi 2,5 mg di ramipril / 12,5 mg di idroclorotiazide*.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. A causa della presenza del componente idroclorotiazide, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale [(clearance della creatinina <30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»)]. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale potrebbero essere necessarie dosi più basse. I pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della combinazione fissa ramipril/idroclorotiazide, dopo un trattamento iniziale con ramipril da solo. La dose giornaliera massima* è di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide; pertanto, il medicinale Tratace Plus® 10 mg/12,5 mg è vietato nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il trattamento deve iniziare esclusivamente sotto stretto controllo medico. La dose giornaliera massima* in questi casi è di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Per questo motivo, dosi più elevate, incluso il medicinale Tratace Plus® 10 mg/12,5 mg, sono vietate nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Il medicinale è controindicato in caso di grave compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati, e il successivo aggiustamento della dose deve essere effettuato in modo più graduale a causa del maggiore rischio di reazioni avverse.

* Per raggiungere la posologia necessaria, si deve utilizzare una combinazione di medicinali con la posologia appropriata.

Popolazione pediatrica. L'uso del medicinale non è raccomandato nei bambini, poiché i dati relativi all'efficacia e alla sicurezza in questa popolazione sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio comprendono diuresi persistente, vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, alterazioni del ritmo cardiaco, alterazioni della coscienza, compresa perdita di coscienza fino al coma, crisi epilettiche, convulsioni cerebrali, paralisi e ileo paralitico.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide può causare ritenzione urinaria acuta in pazienti predisposti (ad esempio con iperplasia prostatica), tachicardia, debolezza, vertigini, crampi muscolari, poliuria, oliguria, anuria, ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, alcalosi e aumento dell'azotemia (principalmente dovuto a insufficienza renale).

È necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. Le misure terapeutiche comprendono la detossificazione iniziale (lavanda gastrica, somministrazione di agenti assorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, inclusa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, è scarsamente eliminato con l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza del medicinale ramipril + idroclorotiazide comprende effetti indesiderati derivanti da ipotensione arteriosa e/o riduzione del volume ematico circolante in seguito all’aumento della diuresi. Il principio attivo ramipril può causare tosse persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può alterare il metabolismo di glucidi, lipidi e acido urico. Entrambe le sostanze esercitano un effetto irreversibile sui livelli plasmatici di potassio. Tra le reazioni avverse gravi figurano angioedema o reazioni anafilattoidi, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (non può essere calcolata con i dati disponibili). All’interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

Classi di sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro	Sconosciuto
Disturbi cardiaci		Ischemia miocardica, compresa angina pectoris; tachicardia; aritmia; palpitazioni; edemi periferici		Infarto miocardico, ipotensione ortostatica
Disturbi del sangue e del sistema linfatico		Diminuzione del numero di leucociti, diminuzione del numero di eritrociti, riduzione dei livelli di emoglobina, anemia emolitica, riduzione del numero di piastrine	Anemia aplastica	Depressione della funzione del midollo osseo; neutropenia, compresa agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia; emocoagulazione in caso di ritenzione idrica
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, capogiri	Vertigini, parestesia, tremore, alterazione dell'equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia		Ischemia cerebrale, compreso ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazione delle funzioni psicomotorie, parosmia
Disturbi visivi		Disturbi della vista, inclusa visione offuscata, congiuntivite		Scotoma giallo (xantopsia), riduzione della lacrimazione dovuta all'idroclorotiazide; versamento coroideale, glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso e/o miopia acuta secondaria dovuta all'idroclorotiazide
Disturbi dell'orecchio e del labirinto		Acufene		Perdita dell'udito
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Tosse secca irritativa, bronchite	Sinusite, dispnea, congestione nasale	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).	Broncospasmo, compresa esacerbazione dell'asma bronchiale; alveolite allergica; distress respiratorio, compresi pneumonite ed edema polmonare non cardiogeno dovuto all'idroclorotiazide
Disturbi gastrointestinali		Infiammazione del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, malessere addominale, dispepsia, gastrite, nausea, stitichezza, gengivite dovuta all'idroclorotiazide	Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nell'addome superiore, bocca secca	Pancreatite (in singoli casi sono stati riportati esiti letali con inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, sialoadenite dovuta all'idroclorotiazide
Disturbi renali e delle vie urinarie		Alterazione della funzione renale, compresa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi; aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue		Peggioramento di proteinuria preesistente, neprite interstiziale dovuta all'idroclorotiazide
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Angioedema; in casi molto rari, ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, potenzialmente letale; dermatite psoriasica; iperidrosi; eruzioni cutanee, in particolare maculopapulari; prurito; alopecia		Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, esacerbazione della psoriasi, dermatite esfoliativa, fotosensibilità, onicolisi, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, orticaria, lupus eritematoso sistemico dovuto all'idroclorotiazide
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia		Artralgia, crampi muscolari, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, crampi tetanici dovuti all'idroclorotiazide
Disturbi del sistema endocrino				Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico
Disturbi metabolici e nutrizionali	Scarso controllo del diabete mellito, ridotta tolleranza al glucosio, aumento dei livelli di glucosio nel sangue, aumento dell'acido urico, esacerbazione della gotta, aumento dei livelli di colesterolo e/o trigliceridi dovuti all'idroclorotiazide	Anoressia, riduzione dell'appetito, riduzione dei livelli di potassio nel plasma, sensazione di sete dovuta all'idroclorotiazide	Aumento dei livelli di potassio nel plasma dovuto al ramipril	Riduzione dei livelli di sodio nel plasma, glucosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione, alcalosi ipocloremica che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico dovuti all'idroclorotiazide
Disturbi vascolari		Ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope, vampate		Trombosi dovuta a significativa riduzione del volume ematico circolante, stenosi vascolare, ipoperfusione, sindrome di Raynaud, vasculite, angite necrotizzante
Alterazioni dello stato generale	Astenia, facile affaticabilità	Dolore toracico, piressia		Prostrazione
Disturbi del sistema immunitario				Reazioni anafilattiche o anafilattoidi al ramipril o reazioni anafilattiche all'idroclorotiazide, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari
Disturbi epatobiliari		Epatite colostatica o citolitica (in casi molto rari con esito letale), aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o dei bilirubinaconiugati, colecistite calcolosa dovuta all'idroclorotiazide		Insufficienza epatica acuta, ittero colostatico, danno epatocellulare
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie		Impotenza erettile transitoria		Diminuzione della libido, ginecomastia
Disturbi psichici		Depressione dell'umore, apatia, ansia, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza		Confusione mentale, agitazione, alterazione dell'attenzione
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi)				Carcinoma non melanoma della cute (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose): in base ai dati degli studi epidemiologici è stato osservato un legame tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMC (vedere anche sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse. La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è un processo importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare tutte le sospette reazioni avverse attraverso i sistemi di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. N. 28 (14x2): 14 compresse in blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. SANOFI S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

S.S. 17 KM 22, SCOPPITO (AQ), 67019, Italia.