Tritace Plus® 5 mg/12,5 mg

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TRITACE PLUSÒ 5 mg/12,5 mg (TRITACE PLUSÒ 5 mg/12,5 mg) TRITACE PLUSÒ 10 mg/12,5 mg (TRITACE PLUSÒ 10 mg/12,5 mg)

Composición:

Principios activos: ramipril, hidroclorotiazida;

Cada comprimido contiene ramipril 5 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg, o ramipril 10 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

Excipientes:

Tritace PlusÒ 5 mg/12,5 mg: hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina, estearilfumarato sódico, óxido de hierro rojo (E 172);

Tritace PlusÒ 10 mg/12,5 mg: hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina, estearilfumarato sódico, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Propiedades físico-químicas principales:

Tritace PlusÒ 5 mg/12,5 mg: comprimidos alargados de color rosa con una línea de división en ambos lados. Marcado superior: 41/AV. Marcado inferior: ausente.

Tritace PlusÒ 10 mg/12,5 mg: comprimidos alargados de color naranja con una línea de división en ambos lados. Marcado superior: 42/AV. Marcado inferior: ausente.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Inhibidores de la ECA en combinación con diuréticos.

Código ATC C09B A05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción.

Ramipril. El ramiprilato, metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima dipéptido carboxipeptidasa I (también conocida como enzima convertidora de angiotensina, o cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora activa, y la degradación de la bradiquinina, que es un potente vasodilatador. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. En pacientes de raza negra (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población que generalmente presenta niveles bajos de actividad de renina), la respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA ha sido, en promedio, menos pronunciada que en pacientes de otras razas.

Hidroclorotiazida. La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. En cuanto a los diuréticos tiazídicos, el mecanismo de su acción antihipertensiva aún no ha sido completamente elucidado. Estos inhiben la reabsorción de iones sodio y cloro en los túbulos distales. La excreción renal aumentada de estos iones se acompaña de un incremento en la diuresis (debido al arrastre osmótico de agua). También aumenta la excreción de potasio y magnesio, mientras que disminuye la excreción de ácido úrico. Posibles mecanismos de la acción hipotensora de la hidroclorotiazida incluyen cambios en el balance de sodio, reducción del volumen de líquido extracelular y del plasma, modificación de la resistencia de los vasos renales o disminución de la respuesta a la noradrenalina y a la angiotensina II.

Farmacodinámica.

Ramipril. La administración de ramipril conduce a una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Generalmente, no se producen cambios importantes en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. En pacientes con hipertensión arterial, la administración de ramipril reduce la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración oral de una dosis única. El efecto máximo tras la administración oral de una dosis única se alcanza generalmente entre las 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única generalmente se mantiene durante 24 horas.

Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se desarrolla en 3−4 semanas. Se ha demostrado que, con la terapia a largo plazo, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Hidroclorotiazida. En cuanto a la hidroclorotiazida, el inicio del efecto diurético ocurre aproximadamente a las 2 horas y dura entre 6 y 12 horas, alcanzándose el efecto máximo a las 4 horas.

El efecto antihipertensivo comienza tras 3−4 días de tratamiento y puede mantenerse hasta una semana después de finalizado el tratamiento.

El efecto antihipertensivo se acompaña de un ligero aumento en la velocidad de filtración glomerular, en la resistencia vascular renal y en la actividad de renina en plasma.

Uso concomitante de ramipril e hidroclorotiazida. En estudios clínicos se ha demostrado que el uso de esta combinación produce una reducción más marcada de la presión arterial que el uso de cada principio activo por separado. La administración conjunta de ramipril e hidroclorotiazida reduce la pérdida de potasio asociada al efecto diurético, probablemente debido a la supresión de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico y además disminuye el riesgo de hipokalemia provocada por el uso del diurético solo.

Eficacia y seguridad clínicas.

Hipertensión arterial de grado leve o moderado. La eficacia del medicamento Tritace Plus® fue demostrada en dos estudios en los que participaron pacientes con hipertensión arterial esencial de grado leve o moderado. El objetivo del primer estudio (534 pacientes) fue determinar la dosis óptima mediante la comparación de ramipril (en dosis de 2,5 mg a 10 mg) e hidroclorotiazida (en dosis de 12,5 mg o 25 mg), administrados por separado o en combinación. Los medicamentos estudiados se administraron durante 6 semanas tras un período inicial de 2−4 semanas en el que los pacientes recibieron placebo. La eficacia se evaluó mediante la reducción de la presión arterial en posición supina y de pie, desde el final del período inicial con placebo hasta el punto final del estudio (última medición para cada paciente). Se confirmó que la dosis antihipertensiva eficaz de ramipril es de 10 mg. La terapia combinada con ramipril e hidroclorotiazida proporcionó una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial en comparación con ramipril o hidroclorotiazida como monoterapia (p < 0,05 en la mayoría de las comparaciones); el ramipril en dosis de 10 mg fue más eficaz cuando se usó en combinación con hidroclorotiazida en dosis de 12,5 mg o 25 mg que como monoterapia. En general, la mayor reducción media de la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) se logró con ramipril en dosis de 5 mg o 10 mg combinado con hidroclorotiazida en dosis de 12,5 mg o 25 mg.

El segundo estudio (192 pacientes) fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, con grupos paralelos, con un período inicial de 4 semanas en el que los pacientes recibieron placebo, seguido de 12 semanas de tratamiento activo. Durante las primeras 6 semanas de la fase de tratamiento activo, los pacientes recibieron monoterapia con ramipril 10 mg o hidroclorotiazida 50 mg. La eficacia se determinó mediante la medición de la PAS y la PAD en posición supina y de pie. La respuesta al tratamiento se definió como un valor de PAD en posición supina y de pie ≤ 90 mm Hg al final de la primera fase de monoterapia. Durante la segunda fase del tratamiento activo, los pacientes que no respondieron al final de las 6 semanas de monoterapia recibieron una combinación no fija de ramipril 10 mg e hidroclorotiazida 50 mg. Al final de la primera fase de 6 semanas de monoterapia, la reducción media de la PAS en posición supina fue de 15,5 mm Hg en el grupo que recibió hidroclorotiazida 50 mg y de 11,1 mm Hg en el grupo que recibió ramipril 10 mg; los valores correspondientes de PAS en posición de pie fueron 14,5 y 8,4 mm Hg. La reducción media de la PAD en posición supina fue de 10,7 mm Hg en el grupo con hidroclorotiazida 50 mg y de 9,0 mm Hg en el grupo con ramipril 10 mg; los valores correspondientes de PAD en posición de pie fueron 11,3 y 7,9 mm Hg. La tasa de respuesta a las 6 semanas de tratamiento fue del 52,1 % en el grupo con hidroclorotiazida 50 mg y del 37,7 % en el grupo con ramipril 10 mg (prueba exacta de Fisher, p = 0,061). De los 49 pacientes que no respondieron al final de la fase de 6 semanas de monoterapia con ramipril 10 mg, 21 (42,9 %) respondieron al tratamiento tras añadir 50 mg de hidroclorotiazida a esta dosis. De forma similar, de los 35 pacientes que no respondieron al final de la fase de 6 semanas de monoterapia con hidroclorotiazida 50 mg, 13 (37,1 %) respondieron tras añadir 10 mg de ramipril a esta dosis.

Estudio HOPE. Además del efecto antihipertensivo, el ramipril en dosis de 10 mg muestra efectos protectores cardiovasculares y renales beneficiosos que no dependen de la reducción de la presión arterial.

Se realizó un estudio controlado con placebo para evaluar las propiedades preventivas del medicamento (estudio HOPE), en el que se añadió ramipril al tratamiento estándar en más de 9200 pacientes. Este estudio incluyó pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular debido a enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad de las arterias periféricas) o diabetes mellitus, y que además presentaban al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad o tabaquismo).

El estudio mostró que el ramipril reduce significativamente la frecuencia de infarto de miocardio, muerte por causas cardiovasculares y accidente cerebrovascular (eventos de la variable compuesta primaria), tanto con monoterapia como en combinaciones.

Tabla 1

Estudio HOPE: resultados principales.

Indicadores	Ramiprilo, % (n = 4645)	Placebo, % (N = 4652)	Riesgo relativo (intervalo de confianza del 95 %)	valor p
Eventos combinados del punto final primario	14,0	17,8	0,78 (0,70−0,86)	< 0,001
Infarto de miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,70−0,90)	< 0,001
Muerte por causas cardiovasculares	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	< 0,001
Accidente cerebrovascular	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	< 0,001
Puntos finales secundarios
Muerte por cualquier causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necesidad de revascularización	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Hospitalización por angina inestable	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,10)	Estadísticamente no significativo
Hospitalización por insuficiencia cardíaca	3,2	3,5	0,88 (0,70−1,10)	0,25
Complicaciones de la diabetes mellitus	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En dos grandes estudios aleatorizados y controlados [ONTARGET (Estudio sobre el impacto del telmisartán en monoterapia y en combinación con ramipril en el resultado global) y VA NEPHRON-D (Estudio sobre nefropatía diabética en donantes)], se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET se realizó en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o con diabetes mellitus tipo 2 y signos concomitantes de daño en órganos diana. En el estudio VA NEPHRON-D participaron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares ni en cuanto a la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos medicamentos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.

Por consiguiente, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

En el estudio ALTITUDE (Estudio sobre el impacto del aliskiren en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 utilizando puntos finales cardiovasculares y renales), se evaluaron los beneficios de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas patologías. Este estudio se interrumpió prematuramente debido al aumento del riesgo de efectos adversos clínicos. En el grupo que recibió aliskiren, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia numérica de muertes por causas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). Sobre la base de datos de estudios epidemiológicos, se ha identificado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó 71.533 pacientes con carcinoma basocelular (CBC) y 8.629 pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE), comparados con 1.430.833 y 172.462 pacientes en el grupo control, respectivamente. Con un alto nivel de uso de hidroclorotiazida (dosis acumulada ≥ 50.000 mg), se observó una razón de momios ajustada (RM) de 1,29 (IC 95 %: 1,23-1,35) para CBC y de 3,98 (IC 95 %: 3,68-4,31) para CCE. Tanto para CBC como para CCE se observó una clara relación dosis-respuesta. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida: se identificaron 633 pacientes con cáncer de labio frente a 63.067 en el grupo control (se utilizó una estrategia de muestreo ajustada por riesgo). La relación dosis-respuesta se demostró mediante una RM ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7-2,6). La RM aumentó hasta 3,9 (3,0-4,9) con una dosis acumulada alta de hidroclorotiazida (~25.000 mg) y hasta 7,7 (5,7-10,5) con la dosis acumulada más alta del fármaco (~100.000 mg) (ver también la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

Ramipril.

Absorción. Tras la administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal. La concentración máxima de ramipril en plasma se alcanza dentro de la primera hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, la absorción es al menos del 56 %, y no se ve significativamente afectada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo, ramiprilato, tras la administración oral de una dosis de 2,5 mg y 5 mg, es del 45 %.

La concentración máxima en plasma del ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración del ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en estado estacionario del ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente a los 4 días de tratamiento.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 % para el ramipril y del 56 % para el ramiprilato.

Metabolismo. El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, así como a éster de diketopiperazina, ácido diketopiperazina y glucurónidos del ramipril y del ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del complejo enzima-metabolito, el ramiprilato presenta una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas. La semivida efectiva del ramipril tras la administración de dosis repetidas de 5-10 mg de ramipril una vez al día es de 13-17 horas, y más prolongada con dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad del enzima para unirse al ramiprilato es saturable. Tras la administración oral de una dosis única de ramipril, ni el ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, se desconoce el efecto del uso repetido.

Pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal del ramiprilato está reducida, y el aclaramiento renal del ramiprilato es proporcional al aclaramiento de la creatinina. Esto conduce a concentraciones plasmáticas elevadas de ramiprilato que disminuyen más lentamente que en individuos con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función hepática, la conversión del ramipril en ramiprilato es más lenta debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas. En estos pacientes se observa un aumento de los niveles plasmáticos de ramipril. Sin embargo, la concentración máxima de ramiprilato en plasma en estos pacientes no difiere de la observada en individuos con función hepática normal.

Hidroclorotiazida.

Absorción. Tras la administración oral, aproximadamente el 70 % de la hidroclorotiazida se absorbe desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas de hidroclorotiazida en plasma se alcanzan entre 1,5 y 5 horas.

Distribución. La unión de la hidroclorotiazida a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 40 %.

Metabolismo. La hidroclorotiazida se metaboliza en el hígado en cantidades muy pequeñas.

Eliminación. La hidroclorotiazida se elimina casi completamente (> 95 %) por los riñones en forma inalterada; entre el 50 % y el 70 % de la dosis administrada se excreta en las primeras 24 horas. El período de semivida es de 5-6 horas.

Pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de la hidroclorotiazida está reducida, y su aclaramiento renal es proporcional al aclaramiento de la creatinina. Esto conduce a concentraciones plasmáticas elevadas de hidroclorotiazida que disminuyen más lentamente que en individuos con riñones sanos.

Pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con cirrosis hepática, la farmacocinética de la hidroclorotiazida no sufre cambios significativos.

No se han realizado estudios de farmacocinética de la hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Ramipril e hidroclorotiazida. La administración concomitante de ramipril e hidroclorotiazida no afecta su biodisponibilidad. El medicamento combinado puede considerarse bioequivalente a los medicamentos que contienen las sustancias activas por separado.

Datos preclínicos de seguridad. En ratas y ratones, la administración de la combinación de ramipril e hidroclorotiazida en dosis de hasta 10.000 mg/kg de peso corporal no provocó efectos tóxicos agudos. Los estudios con dosis repetidas en ratas y monos solo mostraron alteraciones en el equilibrio electrolítico. No se realizaron estudios de mutagenicidad ni carcinogenicidad con esta combinación. Los estudios de toxicidad reproductiva demostraron que la combinación es ligeramente más tóxica que cualquiera de las sustancias activas administradas por separado, aunque ningún estudio mostró efectos teratogénicos de esta combinación.

Ramipril

Amplios estudios de mutagenicidad en múltiples modelos de prueba no mostraron indicios de propiedades mutagénicas o genotóxicas del ramipril.

Estudios a largo plazo en ratas y ratones no revelaron indicios de efecto tumorigénico.

Los túbulos renales con células oxífilas y la hipertrofia tubular con células oxífilas en ratas se consideran una respuesta funcional y morfológica, y no una reacción neoplásica o preneoplásica.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en la prueba de Ames de mutagenicidad con cepas Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538, ni en la prueba de aberraciones cromosómicas en ovarios de hámster chino (CHO) ni in vivo en análisis con cromosomas de células sexuales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino ni en el gen de letal ligado al sexo en Drosophila. Resultados positivos se obtuvieron únicamente en pruebas in vitro de intercambio de cromátidas hermanas en CHO (clastogenicidad) y en pruebas con células de linfoma de ratón (mutagenicidad) con hidroclorotiazida en concentraciones de 43 a 1300 µg/ml, así como en el análisis de no disyunción en Aspergillus nidulans a concentración no especificada.

Estudios de alimentación de dos años en ratones y ratas, realizados bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP) de EE. UU., no mostraron indicios de potencial carcinogénico de la hidroclorotiazida en hembras de ratón (dosis de hasta aproximadamente 600 mg/kg/día) ni en machos y hembras de rata (dosis de hasta aproximadamente 100 mg/kg/día). Sin embargo, el NTP encontró evidencia ambigua de hepatocarcinogenicidad en machos de ratón.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial. El uso de esta combinación fija está indicado en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia con ramipril o hidroclorotiazida.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo ramipril o a otros inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina), hidroclorotiazida, otros diuréticos tiazídicos, sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes del medicamento (ver sección «Composición»).
• Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II).
• Hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.
• Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante de inhibidores de la ECA y métodos terapéuticos extracorpóreos que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (este tipo de uso puede provocar reacciones anafilactoides graves). Dichos métodos terapéuticos extracorpóreos incluyen diálisis o hemofiltración con membranas de alto flujo (por ejemplo, de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria renal unilateral en un único riñón funcional.
• Alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina <30 ml/min) en pacientes no sometidos a hemodiálisis.
• Alteraciones electrolíticas clínicamente significativas cuyo curso puede empeorar durante el tratamiento con el medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).
• Hipopotasemia o hipercalcemia resistentes al tratamiento.
• Hiponatremia refractaria.
• Hiperuricemia sintomática (gota).
• Anuria.
• Alteración grave de la función hepática, encefalopatía hepática.
• Embarazo y planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Periodo de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Administración concomitante del medicamento Tritace Plus® con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).
• Administración concomitante con antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Combinaciones contraindicadas.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis del medicamento Tritace Plus®.

Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como la diálisis o hemofiltración con membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, se debe considerar el uso de otro tipo de membrana de diálisis o de otro fármaco antihipertensivo de distinta clase.

Combinaciones que requieren especial precaución.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de angiotensina II, trimetoprima y combinaciones fijas con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperpotasemia; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles de potasio en plasma.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias activas que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol en altas dosis, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Posible aumento del riesgo de hipotensión arterial (ver sección «Vía de administración y dosis» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoconstrictores y otras sustancias activas (por ejemplo, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril. Se recomienda controlar regularmente la presión arterial. Además, la hidroclorotiazida puede disminuir el efecto de los simpatomiméticos vasoconstrictores.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el perfil sanguíneo. Mayor probabilidad de reacciones hematológicas (ver sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. Dado que los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, esto puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Es necesario controlar periódicamente los niveles de litio en plasma. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad del litio y potenciar el ya elevado riesgo provocado por los inhibidores de la ECA. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de la combinación ramipril/hidroclorotiazida con litio.

Agentes antidiabéticos, incluyendo insulina. Pueden producirse reacciones hipoglucémicas. La hidroclorotiazida puede disminuir el efecto de los medicamentos antidiabéticos. Por lo tanto, al iniciar la administración concomitante de estos medicamentos, es necesario controlar especialmente de cerca los niveles de glucosa en sangre.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo del medicamento Tritace Plus®. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de alteración de la función renal y aumento de los niveles de potasio en sangre.

Anticoagulantes orales. Cuando se administran conjuntamente con hidroclorotiazida, el efecto anticoagulante puede disminuir.

Corticosteroides, ACTH, anfotericina B, carbenoxolona, consumo excesivo de regaliz, laxantes (con uso prolongado) y otros medicamentos o sustancias que reducen la cantidad de potasio en plasma. Mayor riesgo de hipopotasemia.

Digitalis, sustancias activas que pueden prolongar el intervalo QT, agentes antiarrítmicos. En presencia de alteraciones electrolíticas (por ejemplo, hipopotasemia, hipomagnesemia), los efectos proarrítmicos pueden intensificarse y los efectos antiarrítmicos pueden disminuir.

Medicamentos cuyos efectos se ven influenciados por cambios en los niveles séricos de potasio. Se recomienda control periódico de los niveles séricos de potasio y electrocardiografía si se administra hidroclorotiazida conjuntamente con medicamentos cuyos efectos se ven afectados por cambios en los niveles séricos de potasio (por ejemplo, glucósidos digitálicos y medicamentos antiarrítmicos), y con los siguientes medicamentos que provocan taquicardia ventricular polimorfa tipo torsades de pointes (taquicardia ventricular), ya que la hipopotasemia es un factor favorecedor de la torsades de pointes:

• antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• algunos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluperacina, ciamemazina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina para administración intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincaína para administración intravenosa).

Metildopa. Posible hemólisis.

Colestiramina u otras resinas de intercambio iónico administradas por vía oral. Alteración de la absorción de hidroclorotiazida. Los diuréticos sulfonamídicos deben administrarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de estos medicamentos.

Relajantes musculares tipo curarizantes. Posible potenciación y prolongación del efecto de los relajantes musculares.

Sales de calcio y medicamentos que aumentan el nivel de calcio en plasma. Al administrarse conjuntamente con hidroclorotiazida, puede producirse un aumento de la concentración de calcio en plasma; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles de calcio en plasma.

Carbamazepina. Existe riesgo de hiponatremia debido al potencial efecto sinérgico con hidroclorotiazida.

Sustancias de contraste yodadas. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, incluyendo hidroclorotiazida, existe un mayor riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente tras la administración de grandes dosis de sustancias de contraste yodadas.

Penicilina. La excreción de hidroclorotiazida ocurre en los túbulos distales del nefrón, lo que puede reducir la excreción de penicilina.

Quinina. La hidroclorotiazida reduce la excreción de quinina.

Inhibidores de mTOR (mecanismo de acción de la rapamicina en mamíferos) o vildagliptina. Se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que reciben inhibidores de la ECA junto con inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Debe tenerse precaución al iniciar este tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Heparina. Posible aumento de las concentraciones séricas de potasio.

Inhibidores de la neprilisina (NEP). Se han notificado casos de mayor riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la NEP, por ejemplo racécadotril (ver sección «Precauciones de uso»).

Salicilatos. Al administrar dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar su efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Ciclosporina. La administración concomitante de ciclosporina puede potenciar la hiperuricemia y aumentar el riesgo de complicaciones como la gota.

Alcohol. El ramipril puede provocar una vasodilatación aumentada y, por lo tanto, potenciar el efecto del alcohol.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos. Pueden potenciar la hipotensión arterial ortostática.

Sal. Posible disminución del efecto antihipertensivo del medicamento con un aumento en el consumo de sal.

Bloqueadores beta y diazóxido. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con bloqueadores beta aumenta el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.

Amantadina. Los tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, aumentan el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina). Posible disminución del efecto de las aminas presoras, aunque no en la medida que contraindique su uso.

Agentes antigotosos (probénecid, sulfipirazona y allopurinol). Puede ser necesaria la corrección de la dosis de los agentes uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en suero. Puede ser necesario aumentar la dosis de probénecid o sulfipirazona. Con la administración concomitante de tiazídicos, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno). Debido al retraso en la motilidad gastrointestinal y a la disminución de la velocidad de vaciamiento gástrico, la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos aumenta.

Influencia de los medicamentos en los resultados de los análisis de laboratorio.

Debido al efecto sobre el metabolismo del calcio, los tiazídicos pueden influir en los resultados de la evaluación de la función de las glándulas paratiroides (ver sección «Precauciones de uso»).

Hiposensibilización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides por picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Características de uso.

Grupos de pacientes especiales

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. A excepción de los casos en que la continuación del tratamiento con un inhibidor de la ECA / antagonistas de los receptores de la angiotensina II sea absolutamente necesaria, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo sea considerado seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA / antagonistas de los receptores de la angiotensina II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse con otro medicamento (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que demuestran que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluido el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por esta razón, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si se considera que la terapia con este tipo de bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial.

Pacientes con actividad elevada del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con actividad elevada del sistema renina-angiotensina-aldosterona existe riesgo de una caída brusca y significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA. Esto es especialmente relevante cuando se administra por primera vez un inhibidor de la ECA o un diurético concomitante, o cuando se aumenta por primera vez la dosis. Se puede esperar una actividad elevada del sistema renina-angiotensina-aldosterona que requiera supervisión médica, incluido el control constante de la presión arterial, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa de las vías de entrada o salida de sangre del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y un segundo riñón funcional;
• con deshidratación o déficit de electrolitos existente o potencial (incluidos pacientes que reciben diuréticos);
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que se sometan a intervenciones quirúrgicas mayores o que reciban anestesia con medicamentos que puedan causar hipotensión arterial.

Antes de iniciar el tratamiento, generalmente se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen).

En pacientes con alteraciones de la función hepática, la respuesta al tratamiento con Tritace Plus® puede estar aumentada o disminuida. Además, en pacientes con cirrosis hepática grave acompañada de edema y/o ascitis, la actividad del sistema renina-angiotensina puede estar significativamente elevada; por lo tanto, se debe tener especial precaución durante el tratamiento de estos pacientes.

Intervención quirúrgica. Siempre que sea posible, el tratamiento con inhibidores de la ECA, como el ramipril, debe suspenderse un día antes de una intervención quirúrgica.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. En la fase inicial del tratamiento, el paciente requiere supervisión médica cuidadosa.

Hiperaldosteronismo primario. La combinación de ramipril + hidroclorotiazida no es el medicamento de elección para el tratamiento del hiperaldosteronismo primario. Sin embargo, si se administra ramipril + hidroclorotiazida a un paciente con hiperaldosteronismo primario, es necesario controlar cuidadosamente los niveles plasmáticos de potasio.

Pacientes de edad avanzada. Ver sección «Posología y forma de administración».

Pacientes con enfermedades hepáticas. En pacientes con enfermedades hepáticas, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, como la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática.

En trastornos hepáticos y en enfermedades hepáticas progresivas, los tiazidas deben usarse con precaución, ya que estos medicamentos pueden provocar colestasis intrahepática, y cambios mínimos en el equilibrio hidroelectrolítico pueden desencadenar el desarrollo de coma hepático. La hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Control de la función renal. La función renal debe controlarse antes y durante el tratamiento y la dosis debe ajustarse adecuadamente, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Los pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración») requieren un control especialmente riguroso. Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras un trasplante renal, con afectación de los vasos renales, incluidos pacientes con estenosis renal unilateral hemodinámicamente significativa.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden provocar la aparición de uremia. En pacientes con alteración de la función renal pueden ocurrir efectos acumulativos de los principios activos. Si se hace evidente un empeoramiento de la disfunción renal, indicado por un aumento en la cantidad de nitrógeno residual, debe evaluarse cuidadosamente la continuación del tratamiento. Debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con el diurético (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Alteraciones del equilibrio electrolítico. Como en todos los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos, es necesario medir regularmente los niveles de electrolitos en plasma a intervalos adecuados. Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica).

Aunque con el uso de diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hipokalemia, la administración concomitante de ramipril puede reducir la hipokalemia inducida por el diurético. El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, pacientes con diuresis aumentada, pacientes con ingesta insuficiente de electrolitos y pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides y ACTH (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante la primera semana de tratamiento, deben determinarse los niveles iniciales de potasio en plasma. Si se detectan niveles bajos de potasio, debe realizarse la corrección adecuada.

Puede ocurrir hiponatremia dilucional. Los niveles bajos de sodio pueden ser inicialmente asintomáticos, por lo que es muy importante realizar mediciones regulares. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática, estas pruebas deben realizarse con mayor frecuencia.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Control de electrolitos: hiperkalemia. En algunos pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, como Tritace Plus®, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, personas de edad avanzada (70 años o más), pacientes con diabetes mellitus no controlada o que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, u otras sustancias activas que aumentan los niveles de potasio en plasma, así como pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se indica la administración concomitante de los medicamentos mencionados anteriormente, se recomienda controlar regularmente los niveles de potasio en plasma (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control de electrolitos: hiponatremia. En algunos pacientes que han recibido ramipril, se ha observado el desarrollo del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SSIAH), con posterior hiponatremia. Se recomienda realizar controles regulares de los niveles de sodio en suero en pacientes de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Encefalopatía hepática. En pacientes con enfermedades hepáticas, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, incluida la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática. En caso de aparición de encefalopatía hepática, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Hipercalemia. La hidroclorotiazida estimula la reabsorción de calcio en los riñones, lo que puede provocar hipercalemia. Esto puede alterar los resultados de las pruebas destinadas a evaluar la función de las glándulas paratiroideas.

Edema angioneurótico. En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluido el ramipril, se han notificado casos de edema angioneurótico (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración respiratoria) puede aumentar en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden provocar edema angioneurótico, como inhibidores de mTOR (mecanismo de acción del rapamicino en mamíferos) (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptina o inhibidores de la neprilisina (NEP) (como el racecadotril). La combinación de ramipril y sacubitril/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de aparición de edema angioneurótico, el tratamiento con Tritace Plus® debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse tratamiento de urgencia. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas y solo podrá darse de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, como Tritace Plus®, se han observado casos de edema angioneurótico intestinal (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos). Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de edema angioneurótico intestinal desaparecieron.

Reacciones anafilácticas durante la hiposensibilización. Con el uso de inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y la gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a la picadura de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar la hiposensibilización, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Tritace Plus®.

Neutropenia/agranulocitosis. Se han observado casos raros de neutropenia/agranulocitosis. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posibles leucopenias, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Se recomienda un control más frecuente al inicio del tratamiento, en caso de alteración de la función renal, y en pacientes con colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) y en aquellos que toman simultáneamente otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado. La hidroclorotiazida, que pertenece a los sulfonamidas, puede provocar reacciones idiosincrásicas que conducen a exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía aguda transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. La sintomatología se caracteriza por un inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, en casos típicos, se desarrolla entre unas pocas horas y varias semanas tras el inicio del tratamiento. Si no se trata, el glaucoma de ángulo cerrado agudo puede provocar pérdida irreversible de la visión. Las medidas terapéuticas iniciales incluyen la suspensión inmediata de la hidroclorotiazida. Si la presión intraocular permanece sin control tras esto, se requiere intervención médica o quirúrgica inmediata. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo se incluyen antecedentes de uso de sulfonamidas o alergia a la penicilina.

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en representantes de otras razas. Como otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con representantes de otras razas. Esto puede deberse a que en pacientes de piel oscura con hipertensión arterial, esta suele presentarse con baja actividad de renina.

Deportistas. La hidroclorotiazida puede dar un resultado positivo en las pruebas de dopaje.

Efectos metabólicos y endocrinos. El tratamiento con tiazidas puede provocar alteraciones en la tolerancia a la glucosa. En algunos casos, puede ser necesario ajustar la dosis de insulina y agentes hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes mellitus. El tratamiento con tiazidas puede hacer que una diabetes mellitus latente se manifieste.

La terapia con diuréticos tiazídicos puede ir acompañada de un aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. En algunos pacientes, el uso de diuréticos tiazídicos puede desencadenar hiperuricemia o un ataque agudo de gota.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se ha notificado la aparición de tos. Habitualmente, esta tos es no productiva, persistente y desaparece tras la suspensión del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos debe considerarse la posibilidad de que sea causada por inhibidores de la ECA.

Cáncer de piel no melanoma. En dos estudios epidemiológicos basados en datos del Registro Nacional de Cáncer de Dinamarca, se observó un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE)] con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida. Un posible mecanismo del desarrollo del CPNM podría ser el efecto fotosensibilizante de la hidroclorotiazida.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de desarrollar CPNM y aconsejar que revisen regularmente su piel en busca de lesiones nuevas, así como que informen inmediatamente a su médico sobre cualquier lesión sospechosa. Con el fin de reducir el riesgo de cáncer de piel, los pacientes deben recibir información sobre posibles medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos ultravioleta y garantizar una protección adecuada de la piel en caso de exposición. Cualquier lesión sospechosa en la piel debe investigarse lo antes posible, incluida la realización de biopsia con estudio histológico. A los pacientes con antecedentes de CPNM también puede ser necesario reconsiderar la conveniencia del uso de hidroclorotiazida (ver también sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad respiratoria aguda. Tras la ingestión de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar suele desarrollarse en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Al principio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, alteración de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha el diagnóstico de SDRA, debe suspenderse el medicamento y administrarse el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan sufrido SDRA tras la ingestión de este medicamento.

Otros. En pacientes, independientemente de si tienen antecedentes de alergia o asma bronquial, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad. Se han notificado posibles recaídas o activación del lupus eritematoso sistémico.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o en aquellas que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Lactancia. El medicamento Tritace Plus® está contraindicado durante la lactancia. La cantidad de ramipril e hidroclorotiazida que pasa a la leche materna es suficiente como para que el recién nacido amamantado pueda verse afectado cuando se usan dosis terapéuticas de ramipril e hidroclorotiazida. Dado que no existen datos adecuados sobre el uso de ramipril durante la lactancia, se recomienda preferir otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente en recién nacidos o prematuros. La hidroclorotiazida pasa a la leche materna. El uso de tiazidas en mujeres que amamantan se ha asociado con una disminución o incluso la supresión completa de la producción de leche. Puede ocurrir hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas, hipokalemia y kernicterus. Dado que el uso de ambos principios activos puede provocar efectos adversos graves en lactantes amamantados, debe tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia o el tratamiento, dependiendo de la importancia de esta terapia para la mujer.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión arterial, como mareo) pueden afectar la capacidad del paciente para concentrarse y la velocidad de sus reacciones, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas habilidades son particularmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto es especialmente relevante al inicio del tratamiento o al cambiar a otros medicamentos. No se recomienda conducir vehículos ni trabajar con maquinaria durante varias horas tras la ingestión de la primera dosis o tras un aumento posterior de la dosis.

Vía de administración y dosis.

Vía oral. Para alcanzar la dosis recomendada, se deben utilizar comprimidos con el contenido adecuado de principios activos.

Se recomienda tomar el medicamento una vez al día, a la misma hora, preferiblemente por la mañana.

El medicamento puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta a la biodisponibilidad del medicamento (véase la sección «Farmacocinética»). Los comprimidos deben tragarse enteros con agua. No deben masticarse ni triturarse.

Adultos. La dosis debe ajustarse individualmente, según las características del paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y los niveles de presión arterial. La administración de una combinación fija de ramiprilo e hidroclorotiazida generalmente se recomienda únicamente tras la titulación de la dosis de cada uno de sus componentes por separado.

El tratamiento se inicia con la dosis más baja posible. Si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar el objetivo deseado de presión arterial. La dosis máxima diaria es de 10 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida al día, lo que equivale a 2 comprimidos de Tritace Plus® 5 mg/12,5 mg.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes que reciben diuréticos. Se recomienda precaución, ya que en pacientes que reciben diuréticos puede producirse hipotensión arterial al inicio del tratamiento con este medicamento. Antes de comenzar el tratamiento, se debe reducir la dosis del diurético o suspender su uso.

Si no es posible suspender el diurético, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja posible de ramiprilo (1,25 mg al día) en forma de combinación no fija. Posteriormente, se recomienda pasar a una dosis diaria inicial que no supere los 2,5 mg de ramiprilo / 12,5 mg de hidroclorotiazida*.

Pacientes con alteración de la función renal. Debido al componente hidroclorotiazida, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave [clearance de creatinina <30 ml/min (véase la sección «Contraindicaciones»)]. Pueden requerirse dosis más bajas del medicamento en pacientes con alteración de la función renal. Los pacientes con un clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min deben tratarse únicamente con la dosis más baja de la combinación fija ramiprilo/hidroclorotiazida, tras un tratamiento previo con ramiprilo en monoterapia. La dosis máxima diaria* es de 5 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida; por lo tanto, el medicamento Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg está prohibido en pacientes con insuficiencia renal moderada.

Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve o moderada, el tratamiento debe iniciarse únicamente bajo estricta supervisión médica. La dosis máxima diaria* en estos casos es de 2,5 mg de ramiprilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Por ello, las dosis más altas, incluyendo el medicamento Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg, están prohibidas en pacientes con alteración hepática leve o moderada. El medicamento está contraindicado en caso de alteración grave de la función hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles, y el ajuste posterior de la dosis debe realizarse de forma más gradual debido al mayor riesgo de reacciones adversas.

* Para alcanzar la dosis necesaria, debe utilizarse una combinación de medicamentos con la dosificación adecuada.

Niños. No se recomienda el uso de este medicamento en niños, ya que existen datos insuficientes sobre su eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis incluyen diuresis persistente, vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada, shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, alteraciones del ritmo cardíaco, trastornos de la conciencia (incluyendo coma), crisis epilépticas, convulsiones cerebrales, parálisis y obstrucción intestinal paralítica.

La sobredosis de hidroclorotiazida puede provocar retención urinaria aguda en pacientes predispuestos (por ejemplo, con hiperplasia prostática), taquicardia, debilidad, mareo, calambres musculares, poliuria, oliguria, anuria, hipokalemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis y aumento de la urea sanguínea (principalmente por insuficiencia renal).

Es necesario observar cuidadosamente al paciente.

El tratamiento es sintomático y de soporte. Las medidas terapéuticas incluyen desintoxicación inicial (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y medidas dirigidas a restablecer una hemodinámia estable, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1 adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramiprilo, es mal eliminado mediante hemodiálisis.

Efectos adversos.

Descripción breve del perfil de seguridad

El perfil de seguridad del medicamento ramipril + hidroclorotiazida incluye datos sobre efectos adversos que ocurren como consecuencia de la hipotensión arterial y/o la reducción del volumen sanguíneo circulante debido al aumento de la diuresis. El principio activo ramipril puede provocar tos persistente, mientras que el principio activo hidroclorotiazida puede alterar el metabolismo de la glucosa, de los lípidos y del ácido úrico. Ambas sustancias ejercen un efecto irreversible sobre el nivel de potasio en el plasma sanguíneo. Entre las reacciones adversas graves se incluyen edema angioneurótico o reacciones anafilactoides, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

Lista de efectos adversos en forma de tabla

La frecuencia de aparición de efectos adversos se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100); raros (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raros (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2

Clases de sistemas orgánicos	Frecuentes	No frecuentes	Muy raras	Desconocido
Alteraciones cardiacas		Isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho; taquicardia; arritmia; sensación de palpitaciones; edemas periféricos		Infarto de miocardio, hipotensión arterial ortostática
Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático		Disminución del número de leucocitos, disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, anemia hemolítica, disminución del número de plaquetas	Anemia aplásica	Depresión de la médula ósea; neutropenia, incluyendo agranulocitosis, pancitopenia, eosinofilia; hemoconcentración en caso de retención de líquidos
Alteraciones del sistema nervioso	Dolor de cabeza, mareo	Vértigo, parestesia, temblor, alteración del equilibrio, sensación de ardor, disgeusia, ageusia		Isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio; alteración de funciones psicomotoras, parosmia
Alteraciones oculares		Alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa, conjuntivitis		Xantopsia, disminución de la secreción lagrimal debida al hidroclorotiazida; derrame coroideo, glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario y/o miopía aguda debida al hidroclorotiazida
Alteraciones del oído y del laberinto		Zumbido en los oídos		Alteraciones auditivas
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas	Tos seca irritativa, bronquitis	Sinusitis, disnea, congestión nasal	Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (ver sección «Propiedades farmacológicas»).	Broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma bronquial; alveolitis alérgica; distrés respiratorio, incluyendo neumonitis y edema pulmonar no cardiogénico debidos al hidroclorotiazida
Alteraciones gastrointestinales		Fenómenos inflamatorios en el tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, gastritis, náuseas, estreñimiento, gingivitis debida al hidroclorotiazida	Vómitos, estomatitis aftosa, glossitis, diarrea, dolor en la parte superior del abdomen, sequedad bucal	Pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales con inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, sialoadenitis debida al hidroclorotiazida
Alteraciones renales y urinarias		Alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la producción de orina; aumento de los niveles de urea en sangre y creatinina		Empeoramiento del curso de proteinuria basal, nefritis intersticial debida al hidroclorotiazida
Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos		Angioedema; en casos muy excepcionales, obstrucción de las vías respiratorias debida al angioedema, que puede tener consecuencias fatales; dermatitis psoriásica; hiperhidrosis; erupciones cutáneas, particularmente maculopapulares; prurito; alopecia		Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento del curso de la psoriasis, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, onicolisis, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, urticaria, lupus eritematoso sistémico debida al hidroclorotiazida
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo		Mialgia		Artralgia, espasmos musculares, debilidad muscular, rigidez músculo-esquelética, calambres tetánicos debidos al hidroclorotiazida
Alteraciones del sistema endocrino				Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética
Alteraciones metabólicas y nutricionales	Mala regulación de la diabetes mellitus, disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de ácido úrico, empeoramiento de la gota, aumento del nivel de colesterol y/o triglicéridos debido al hidroclorotiazida	Anorexia, disminución del apetito, disminución del nivel de potasio en plasma, sensación de sed debida al hidroclorotiazida	Aumento del nivel de potasio en plasma debido al ramipril	Disminución del nivel de sodio en plasma sanguíneo, glucosuria, alcalosis metabólica, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, deshidratación, alcalosis hipoclorémica que puede inducir encefalopatía hepática o coma hepático debido al hidroclorotiazida
Alteraciones vasculares		Hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope, sofocos		Trombosis debido a una reducción significativa del volumen sanguíneo circulante, estenosis vascular, hipoperfusión, síndrome de Raynaud, vasculitis, angitis necrotizante
Alteraciones generales del estado de salud	Aumento de la fatiga, astenia	Dolor en el pecho, pirexia		Agotamiento
Alteraciones del sistema inmunitario				Reacciones anafilácticas o anafilactoides al ramipril o reacciones anafilácticas al hidroclorotiazida, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares
Alteraciones hepatobiliares		Hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales con resultado fatal), aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o conjugados de bilirrubina, colecistitis calculosa debida al hidroclorotiazida		Insuficiencia hepática aguda, ictericia colestásica, lesión de células hepáticas
Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias		Impotencia eréctil transitoria		Disminución de la libido, ginecomastia
Alteraciones psiquiátricas		Depresión del estado de ánimo, apatía, ansiedad, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia		Confusión mental, inquietud, alteraciones de la atención
Neoplasias benignas, malignas e in determinadas (incluyendo quistes y pólipos)				Cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas): según datos de estudios epidemiológicos, se ha encontrado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CNP (ver también secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de empleo»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa mediante los sistemas de farmacovigilancia.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. Nº 28 (14x2): 14 comprimidos en blíster, 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. SANOFI S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

S.S. 17 KM 22, SCOPIPITO (AQ), 67019, Italia.