Ticarda

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TICARDA (TICARDA)

Composizione:

Principio attivo: ticagrelor;

1 compressa rivestita con film contiene 60 mg o 90 mg di ticagrelor;

Eccipienti: ipromellosa, mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido, magnesio stearato;

rivestimento filmogeno:

compresse da 60 mg: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, talco, ossido di ferro rosso (E 172);

compresse da 90 mg: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, talco, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 60 mg: compresse rivestite con film, rosa, rotonde, biconvesse, con incisione «60» su un lato e liscia sull'altro;

compresse da 90 mg: compresse rivestite con film, gialle, rotonde, biconvesse, con incisione «90» su un lato e liscia sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agente antitrombotico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, diversi dall'eparina.

Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione

Ticarda contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica dei ciclopirimidinotriazolopentani (CPPT), un antagonista orale, diretto, selettivo e reversibile dei recettori P2Y12 che previene l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata da ADP dipendente da P2Y12. Ticagrelor non impedisce il legame con l'ADP, ma legandosi al recettore P2Y12 blocca la trasduzione del segnale indotto da ADP. Poiché le piastrine sono coinvolte nell'insorgenza e/o nello sviluppo di complicanze trombotiche nella malattia aterosclerotica, è stato dimostrato che l'inibizione della funzione piastrinica riduce il rischio di eventi cardiovascolari come morte, infarto miocardico (IM) o ictus.

Ticagrelor aumenta anche il livello locale di adenosina endogena inibendo il trasportatore equilibrativo di nucleosidi-1 (ENT-1).

È stato documentato che ticagrelor potenzia effetti indotti dall'adenosina in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA), come vasodilatazione (misurata dall'aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l'aumento osservato di adenosina e gli esiti clinici (ad es. morbosità/mortalità) non è chiaramente definita.

Farmacodinamica.

Insorgenza dell'effetto

Nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CIS) in trattamento con acido acetilsalicilico (AAS), ticagrelor dimostra un rapido inizio dell'effetto farmacologico, come evidenziato da un valore medio di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) di circa il 41% a 0,5 ore dall'assunzione della dose di carico di 180 mg. L'effetto massimo di IAP pari all'89% si raggiunge entro 2-4 ore dall'assunzione della dose e si mantiene per 2-8 ore. Il 90% dei pazienti ha mostrato un valore finale di IAP > 70% entro 2 ore dall'assunzione della dose.

Cessazione dell'effetto

Se è previsto un intervento di bypass aortocoronarico (CABG), il rischio di emorragia con ticagrelor aumenta rispetto a quello con clopidogrel se il trattamento viene interrotto meno di 96 ore prima della procedura.

Passaggio da un farmaco all'altro

Il passaggio da clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IAP pari al 26,4%, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IAP pari al 24,5%. I pazienti possono essere passati da clopidogrel a ticagrelor senza alterazione dell'effetto antiaggregante.

Efficacia e sicurezza clinica

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza dell'uso di ticagrelor derivano da due studi di Fase III:

• Studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes]: confronto tra ticagrelor e clopidogrel, entrambi utilizzati in combinazione con AAS e altra terapia standard.
• Studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients]: confronto tra ticagrelor in combinazione con AAS e monoterapia con AAS.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Lo studio PLATO ha coinvolto 18.624 pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IMsST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IMcST) insorti entro 24 ore, trattati con terapia farmacologica o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o CABG.

Efficacia clinica

In aggiunta all'assunzione quotidiana di AAS, ticagrelor alla dose di 90 mg due volte al giorno ha mostrato un vantaggio rispetto a clopidogrel 75 mg al giorno nella prevenzione dell'endpoint combinato primario, comprendente morte per malattia cardiovascolare (MCV), IM o ictus, con differenze nei tassi di mortalità per MCV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di clopidogrel 300 mg (600 mg in caso di PCI) o 180 mg di ticagrelor.

Il beneficio è stato ottenuto rapidamente (riduzione assoluta del rischio [RAR] 0,6% e riduzione relativa del rischio [RRR] 12% a 30 giorni) e si è mantenuto per tutto il periodo di trattamento di 12 mesi con RAR pari a 1,9% all'anno e RRR pari al 16%. Ciò supporta l'opportunità di trattare i pazienti con ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi. Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel preveniva 1 evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti preveniva 1 morte per MCV.

Il vantaggio terapeutico di ticagrelor rispetto a clopidogrel non dipende dal peso corporeo, dal sesso, dalla presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non emorragico anamnestici, dalla rivascolarizzazione, dalla terapia concomitante (compresi eparini, inibitori GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica), dalla diagnosi finale dell'evento indice (IMcST, IMsST o AI) o dal percorso terapeutico assegnato alla randomizzazione (invasivo o farmacologico).

È stato osservato un effetto di interazione minimo per regione: il rapporto dei rischi (RR) per l'endpoint primario ha mostrato un vantaggio di ticagrelor in paesi diversi dal Nord America, la cui popolazione rappresentava circa il 10% dell'intera popolazione studiata (p-value dell'interazione 0,045). Analisi post-hoc suggeriscono un possibile legame con la dose di AAS, poiché una riduzione dell'efficacia di ticagrelor è stata osservata con dosi più elevate di AAS. Le dosi giornaliere di AAS durante il trattamento concomitante con ticagrelor devono essere comprese tra 75 e 150 mg.

Ticagrelor ha ridotto l'incidenza dell'endpoint primario composto sia nella popolazione AI/IMsST che in quella IMcST. Pertanto, il medicinale Ticarda alla dose di 90 mg due volte al giorno in associazione con basse dosi di AAS può essere utilizzato nei pazienti con SCA (AI, IMcST), inclusi sia quelli trattati farmacologicamente che quelli sottoposti a PCI o CABG.

Studio genetico PLATO

Il genotipaggio per CYP2C19 e ABCB1 di 10.285 pazienti nello studio PLATO ha stabilito una relazione tra gruppi genotipici e risultati dello studio. Il vantaggio di ticagrelor rispetto a clopidogrel nella riduzione degli eventi cardiovascolari principali non è stato significativamente influenzato dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. Analogamente allo studio PLATO generale, l'emorragia maggiore non differiva tra ticagrelor e clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1.

L'incidenza di emorragie maggiori non legate a CABG nello studio PLATO era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella con clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Composito combinato di efficacia e sicurezza

L'indice combinato di efficacia e sicurezza (morte per MCV, IM, ictus o emorragia maggiore totale secondo la definizione PLATO) indica che il vantaggio di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non è annullato dagli eventi di emorragia maggiore (RAR 1,4%, RRR 8%, RR 0,92; p = 0,0257) nei 12 mesi successivi alla SCA.

Sicurezza clinica

Monitoraggio Holter

Per valutare l'insorgenza di asistolia ventricolare ed altri episodi aritmici, nello studio PLATO è stato effettuato un monitoraggio Holter in un sottogruppo di circa 3000 pazienti, di cui circa 2000 con registrazioni sia nella fase acuta di SCA che a un mese. La variabile principale di interesse era l'insorgenza di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi. Un numero maggiore di pazienti ha mostrato asistolia ventricolare con ticagrelor (6,0%) rispetto a clopidogrel (3,5%) nella fase acuta e rispettivamente 2,2% e 1,6% a un mese. L'aumento di asistolia ventricolare nella fase acuta di SCA è stato più pronunciato con ticagrelor nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) anamnestica (9,2% vs 5,4% nei pazienti senza ICC anamnestica; con clopidogrel: 4,0% nei pazienti con ICC vs 3,6% nei pazienti senza ICC). Questo squilibrio non si è manifestato a un mese: 2,0% vs 2,1% nei pazienti con ticagrelor con e senza ICC rispettivamente e 3,8% vs 1,4% con clopidogrel. In questa popolazione di pazienti non sono stati osservati effetti clinici avversi correlati a tale squilibrio (incluso l'impianto di pacemaker).

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di tipo caso-controllo, che ha coinvolto 21.162 pazienti, condotto per valutare la prevenzione di eventi aterotrombotici con ticagrelor somministrato in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con basse dosi di AAS (75-150 mg), rispetto alla monoterapia con AAS in pazienti con IM anamnestico e ulteriori fattori di rischio per aterotrombosi.

Criteri di inclusione: età ≥ 50 anni, IM anamnestico (1-3 anni prima della randomizzazione) e presenza di almeno uno dei seguenti fattori di rischio per aterotrombosi: età ≥ 65 anni, diabete mellito trattato con farmaci, IM ricorrente, segni di malattia coronarica con coinvolgimento multi-vessello o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

Criteri di esclusione: previsto uso di antagonisti dei recettori P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o anticoagulanti durante lo studio; alterazioni della coagulazione o ictus ischemico, emorragia intracranica (EIC) anamnestica, tumore del sistema nervoso centrale o anomalia vascolare intracranica; emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica

Ticagrelor alle dosi di 60 mg e 90 mg due volte al giorno in combinazione con AAS si è dimostrato più efficace rispetto alla monoterapia con AAS nella prevenzione di eventi aterotrombotici (endpoint combinato: morte per MCV, IM e ictus), con un effetto terapeutico stabile per tutta la durata dello studio, determinando una RRR del 16% e una RAR di 1,27% con ticagrelor 60 mg e una RRR del 15% e una RAR di 1,19% con ticagrelor 90 mg.

Sebbene i profili di efficacia delle dosi di 90 mg e 60 mg siano simili, esistono evidenze che la dose più bassa abbia una migliore tollerabilità e profilo di sicurezza riguardo al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, il medicinale Ticarda alla dose di 60 mg due volte al giorno in associazione con AAS è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici (morte per MCV, IM e ictus) in pazienti con IM anamnestico e alto rischio di evento aterotrombotico.

Rispetto alla monoterapia con AAS, ticagrelor 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente l'endpoint primario combinato di morte per MCV, IM e ictus. Ognuno dei componenti ha contribuito alla riduzione dell'endpoint primario combinato (morte per MCV RRR 17%, IM RRR 16%, ictus RRR 25%).

La RRR per l'endpoint combinato da 1 a 360 giorni (17% RRR) e da 361 giorni in poi (16% RRR) è stata simile. I dati sull'efficacia e sicurezza di ticagrelor dopo 3 anni di trattamento prolungato sono limitati.

Non sono emerse evidenze di vantaggio (nessuna riduzione dell'endpoint primario combinato di morte per MCV, IM e ictus e aumento dell'incidenza di emorragia maggiore) con l'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili più di 2 anni dopo IM o più di un anno dopo l'interruzione del precedente trattamento con inibitori dei recettori ADP.

Sicurezza clinica

L'incidenza di interruzione di ticagrelor per emorragia e dispnea è stata più alta nei pazienti di età > 75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (range 23–31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs 29%) nei pazienti di età > 75 anni.

Popolazione pediatrica

In uno studio di Fase III randomizzato in doppio cieco a gruppi paralleli (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (età da 2 a 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati per ricevere placebo o ticagrelor in dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo ticagrelor, la mediana di inibizione piastrinica era del 35% prima della somministrazione e del 56% a 2 ore dalla somministrazione in stato stazionario.

Rispetto al placebo, non è stata osservata un'efficacia terapeutica di ticagrelor sulla frequenza delle crisi vaso-occlusive.

L'Agenzia europea per i medicinali (European Medicines Agency) ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Ticarda in tutte le sottopopolazioni pediatriche con SCA e IM anamnestico.

Farmacocinetica.

Ticagrelor dimostra una farmacocinetica lineare e l'esposizione a ticagrelor e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Ticagrelor viene rapidamente assorbito, con mediana del tmax di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante di ticagrelor, AR-C124910XX (anch'esso attivo), avviene rapidamente, con mediana del tmax di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale singola di ticagrelor 90 mg a digiuno in soggetti sani, la Cmax era di 529 ng/ml e l'AUC di 3451 ng*h/ml. Il rapporto tra metabolita e composto originale è 0,28 per la Cmax e 0,42 per l'AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e AR-C124910XX in pazienti con IM anamnestico è stata in generale simile a quella in pazienti con SCA. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale dello studio PEGASUS, la mediana della Cmax di ticagrelor era di 391 ng/ml e l'AUC di 3801 ng*h/ml in stato stazionario con la dose di 60 mg. Per ticagrelor 90 mg, la Cmax era di 627 ng/ml e l'AUC di 6255 ng*h/ml in stato stazionario.

La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è del 36%. L'assunzione di cibo ricco di grassi determina un aumento dell'AUC di ticagrelor del 21% e una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22%, ma non influenza la Cmax di ticagrelor o l'AUC del metabolita attivo. Queste piccole variazioni sono considerate di minima rilevanza clinica; pertanto ticagrelor può essere assunto indipendentemente dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagrelor sotto forma di compresse frantumate e mescolate con acqua, somministrato per via orale o attraverso sonda nasogastrica nello stomaco, ha una biodisponibilità comparabile a quella delle compresse intere riguardo all'AUC e alla Cmax di ticagrelor e del suo metabolita attivo. L'esposizione iniziale a ticagrelor (a 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) con compresse frantumate e mescolate con acqua è stata più alta rispetto a quella con compresse intere. Il profilo di concentrazione successivo (da 2 a 48 ore) è stato in generale identico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di ticagrelor è di 87,5 l. Ticagrelor e il suo metabolita attivo si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche umane (> 99,0%).

Biotrasformazione

CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo, e la sua interazione con altri substrati di CYP3A varia dall'attivazione all'inibizione.

Il principale metabolita di ticagrelor è AR-C124910XX, che è anch'esso attivo, come valutato in vitro per il legame ai recettori piastrinici ADP P2Y12. L'esposizione sistemica al metabolita attivo è di circa il 30-40% dell'esposizione sistemica a ticagrelor.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagrelor è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor marcato con isotopo radioattivo, la media di escrezione della radioattività è di circa l'84% (57,8% nelle feci, 26,5% nelle urine). Il contenuto di ticagrelor e del metabolita attivo nelle urine è inferiore all'1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. Il valore medio del t1/2 è di circa 7 ore per ticagrelor e 8,5 ore per il metabolita attivo.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Dall'analisi farmacocinetica popolazionale in pazienti anziani (≥ 75 anni) con SCA, sono stati osservati valori di esposizione a ticagrelor (circa il 25% più alti sia per Cmax che per AUC) e al metabolita attivo più elevati rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Popolazione pediatrica

Dati limitati sono disponibili per bambini con anemia falciforme.

Nello studio HESTIA 3, a pazienti di età da 2 a 18 anni con peso corporeo da ≥ 12 a ≤ 24 kg, da > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg sono state somministrate compresse pediatriche disperdibili di ticagrelor da 15 mg alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno rispettivamente. Dall'analisi farmacocinetica popolazionale, l'AUC media variava da 1095 a 1458 ng*h/ml e la Cmax media da 143 a 206 ng/ml in stato stazionario.

Sesso

Nelle donne è stata osservata un'esposizione a ticagrelor e al metabolita attivo più alta rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Compromissione renale

L'esposizione a ticagrelor era circa il 20% più bassa, e l'esposizione al metabolita attivo circa il 17% più alta in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi, l'AUC e la Cmax di ticagrelor 90 mg somministrato durante il giorno senza dialisi erano rispettivamente del 38% e 51% più alte rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell'esposizione è stato osservato con ticagrelor somministrato immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), indicando che ticagrelor non viene eliminato con la dialisi. L'esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC del 13-14% e Cmax del 17-36%). L'effetto di inibizione dell'aggregazione piastrinica di ticagrelor non dipendeva dalla dialisi in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale ed era analogo a quello in pazienti con funzione renale normale.

Compromissione epatica

La Cmax e l'AUC di ticagrelor erano rispettivamente del 12% e 23% più alte in pazienti con lieve compromissione epatica rispetto a soggetti sani, ma l'effetto di IAP di ticagrelor era simile in entrambi i gruppi. Non è necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con lieve compromissione epatica. Ticagrelor non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza epatica e mancano informazioni farmacocinetiche per pazienti con compromissione epatica moderata. In pazienti con aumento moderato o marcato di uno o più test epatici funzionali al basale, la concentrazione plasmatica di ticagrelor era in media simile o leggermente più alta rispetto a quelli senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con compromissione epatica moderata.

Appartenenza etnica

Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media è del 39% più alta rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza nera, la biodisponibilità di ticagrelor è dell'18% più bassa rispetto ai pazienti caucasici; negli studi clinici farmacologici, l'esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei giapponesi era di circa il 40% (20% dopo correzione per peso corporeo) più alta rispetto ai pazienti caucasici. L'esposizione in spagnoli o latinoamericani era simile a quella nei pazienti caucasici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale Ticarda in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con:

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) anamnestico e alto rischio di sviluppare eventi aterotrombotici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ticagreloro o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Emorragia patologica attiva.
• Emorragia intracranica anamnestica.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• Associazione con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir), poiché tale associazione può portare ad un significativo aumento dell'esposizione al ticagreloro.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il ticagreloro è principalmente un substrato del CYP3A4 e un moderato inibitore del CYP3A4. Il ticagreloro è inoltre un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e un debole inibitore della P-gp e può aumentare l'esposizione ai substrati della P-gp.

Effetto di farmaci e altri agenti sul ticagreloro

Inibitori del CYP3A4

• Potenti inibitori del CYP3A4. L’associazione di chetoconazolo con ticagreloro ha aumentato la Cmax e l’AUC del ticagreloro rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte, mentre la Cmax e l’AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell’89% e del 56%. Si prevede che altri potenti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) producano un effetto analogo; pertanto, l’associazione di potenti inibitori del CYP3A4 con ticagreloro è controindicata.
• Moderati inibitori del CYP3A4. L’associazione di diltiazem con ticagreloro ha determinato un aumento della Cmax del ticagreloro del 69% e della AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38%, senza variazioni dell’AUC. Non è stato osservato alcun effetto del ticagreloro sui livelli plasmatici di diltiazem. Si prevede che altri moderati inibitori del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) producano un effetto simile e pertanto possono essere utilizzati in associazione con ticagreloro.
• L’assunzione giornaliera di elevate quantità di succo di pompelmo (3 × 200 ml) ha determinato un raddoppio dell’esposizione al ticagreloro. Si ritiene che tale aumento dell’esposizione non abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A

L’associazione di rifampicina con ticagreloro ha ridotto la Cmax e l’AUC del ticagreloro rispettivamente del 73% e dell’86%. La Cmax del metabolita attivo non è variata, mentre l’AUC è diminuita del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) riducano anch’essi l’esposizione al ticagreloro. L’associazione di ticagreloro con potenti induttori del CYP3A può ridurre l’esposizione e l’efficacia del ticagreloro; pertanto, tale associazione non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

L’associazione di ciclosporina (600 mg) con ticagreloro ha aumentato la Cmax e l’AUC del ticagreloro rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. L’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32%, mentre la Cmax è diminuita del 15% in presenza di ciclosporina.

Non sono disponibili dati sull’associazione di ticagreloro con altre sostanze attive che sono potenti inibitori della P-gp e moderati inibitori del CYP3A4 (come verapamil e chinidina), che potrebbero aumentare l’esposizione al ticagreloro. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’associazione deve essere effettuata con cautela.

Altri

Gli studi di interazione farmacologica clinica hanno dimostrato che l’associazione di ticagreloro con eparina, enoxaparina e AAS o desmopressina non influisce sulla farmacocinetica del ticagreloro o del suo metabolita attivo, né sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP, rispetto alla monoterapia con ticagreloro. In presenza di indicazioni cliniche, i farmaci che alterano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagreloro.

Una ridotta ed attenuata esposizione agli inibitori orali P2Y12, inclusi ticagreloro e il suo metabolita attivo, è stata osservata in pazienti con SCA che ricevevano morfina (riduzione dell’esposizione al ticagreloro del 35%). Questa interazione potrebbe essere correlata alla ridotta motilità gastrointestinale e potrebbe riguardare anche altri oppioidi. L’importanza clinica non è nota, ma i dati indicano un potenziale ridotto effetto del ticagreloro nei pazienti che assumono contemporaneamente morfina. Nei pazienti con SCA a cui non è possibile sospendere la morfina e nei quali un rapido inibizione P2Y12 è considerata vitale, si può considerare la somministrazione parenterale di un inibitore P2Y12.

Effetto del ticagreloro su altri farmaci

Farmaci metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina. L’associazione di ticagreloro con simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell’81% e l’AUC del 56%, nonché la Cmax dell’acido simvastatinico del 64% e l’AUC del 52% (in alcuni casi si è osservato un aumento di 2-3 volte). L’associazione di ticagreloro con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare effetti indesiderati della simvastatina, il cui rischio deve essere confrontato con il beneficio potenziale. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagreloro. Il ticagreloro potrebbe esercitare un effetto simile sulla lovastatina. L’associazione di ticagreloro con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina. L’associazione di atorvastatina e ticagreloro ha aumentato la Cmax dell’acido atorvastatinico del 23% e l’AUC del 36%. Aumenti simili di AUC e Cmax sono stati osservati per tutti i metaboliti dell’acido atorvastatinico. Tali aumenti non sono considerati clinicamente significativi.
• Non si può escludere un effetto analogo su altri statini metabolizzati dal CYP3A4. Nei partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagreloro, sono stati utilizzati diversi statini e nella coorte PLATO, nel 93% dei pazienti che assumevano questi farmaci, non sono stati segnalati problemi di sicurezza.

Il ticagreloro è un debole inibitore del CYP3A4. L’associazione di substrati del ticagreloro e del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ad esempio cisapride o alcaloidi della segale cornuta) non è raccomandata, poiché il ticagreloro può aumentare l’esposizione a questi farmaci.

Substrati della P-gp (inclusi digossina, ciclosporina)

L’associazione di ticagreloro ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l’AUC del 28%. I livelli plasmatici minimi medi di digossina sono aumentati di circa il 30% con l’associazione di ticagreloro, con un aumento massimo osservato in alcuni casi fino a 2 volte. La presenza di digossina non ha influenzato la Cmax e l’AUC del ticagreloro e del suo metabolita attivo. Pertanto, quando ticagreloro viene somministrato in associazione con farmaci dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico ristretto, come la digossina, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto del ticagreloro sui livelli ematici di ciclosporina. L’effetto del ticagreloro su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9

L’associazione di ticagreloro con tolbutamide non ha causato variazioni nei livelli plasmatici di questi farmaci, indicando che il ticagreloro non è un inibitore del CYP2C9 e difficilmente altererà il metabolismo mediato dal CYP2C9 di farmaci come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina

Il ticagreloro può influenzare l’escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di sua accumulazione. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l’associazione di ticagreloro e rosuvastatina ha causato riduzione della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CK) e rabdomiolisi.

Contraccettivi orali

L’associazione di ticagreloro con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione all’etinilestradiolo di circa il 20%, senza modificare la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull’efficacia dei contraccettivi orali con l’associazione di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagreloro.

Farmaci in grado di indurre bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, ticagreloro deve essere utilizzato con cautela in associazione con farmaci in grado di indurre bradicardia. Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate manifestazioni di reazioni avverse clinicamente significative dopo l’associazione di uno o più farmaci in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil, il 4% digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici, ticagreloro è stato generalmente somministrato in associazione con AAS, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE-inibitori) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina (ARA), utilizzati a lungo termine in base alle condizioni cliniche associate, nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori della GPIIb/IIIa somministrati per via endovenosa, utilizzati per periodi brevi. Non sono emerite prove di interazioni avverse clinicamente significative con questi farmaci.

L’associazione di ticagreloro con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o l’analisi del fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, ticagreloro deve essere utilizzato con cautela in associazione con farmaci in grado di influenzare l’emostasi.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche con l’uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di utilizzare gli SSRI con cautela in associazione con ticagreloro, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche di impiego.

Rischio di emorragia

L'uso di ticagrelor in pazienti con noto aumento del rischio di emorragia deve essere attentamente valutato in base al beneficio del farmaco nella prevenzione degli eventi aterotrombotici. In presenza di indicazioni cliniche, ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza all'emorragia (ad esempio, a causa di recenti traumi, interventi chirurgici recenti, alterazioni della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente) o con aumentato rischio di trauma. L'uso di ticagrelor è controindicato in pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale (EC) o con gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• Pazienti che assumono farmaci in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o fibrinolitici), durante le 24 ore successive all'assunzione di ticagrelor.

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha annullato l'effetto antiaggregante di ticagrelor in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento di pazienti con emorragia. Poiché l'associazione di ticagrelor con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento nel test del cerotto, è improbabile che desmopressina sia efficace nel trattamento delle emorragie cliniche.

La terapia antifibrinolitica (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o la terapia con fattore VIIa ricombinante possono potenziare l'emeostasi. L'uso di ticagrelor può essere ripreso dopo l'identificazione e il controllo della causa dell'emorragia.

Intervento chirurgico

I pazienti devono informare i medici, compresi gli odontoiatri, che stanno assumendo ticagrelor prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco.

Nello studio PLATO, nei pazienti del gruppo ticagrelor sottoposti ad angioplastica coronarica (APC), si sono verificate più emorragie rispetto ai pazienti del gruppo clopidogrel quando la terapia è stata interrotta un giorno prima dell'intervento; tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori è risultata simile nei due gruppi quando la terapia è stata interrotta almeno due giorni prima dell'intervento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l'effetto antiaggregante non è desiderabile, l'uso di ticagrelor deve essere interrotto 5 giorni prima dell'intervento.

Pazienti con ictus ischemico

I pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor per un periodo di 12 mesi (studio PLATO).

Nello studio PEGASUS non sono stati inclusi pazienti con infarto miocardico (IM) in anamnesi e pregresso ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, il trattamento oltre l'anno non è raccomandato per questi pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica

L'uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica. L'esperienza nell'uso di ticagrelor in pazienti con insufficienza epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità e posologia di impiego»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Il monitoraggio Holter dell'ECG ha evidenziato un aumento della frequenza di asistolia ventricolare, prevalentemente asintomatica, durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. I pazienti con aumentato rischio di bradicardia (ad esempio, pazienti senza pacemaker con sindrome del seno, blocco atrioventricolare di II o III grado o svenimenti dovuti a bradicardia) sono stati esclusi dagli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa dell'esperienza clinica limitata, ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Inoltre, ticagrelor deve essere usato con cautela in associazione con farmaci che possono indurre bradicardia. Tuttavia, nello studio PLATO non sono stati osservati segni di reazioni avverse clinicamente significative dopo l'uso concomitante di uno o più farmaci che possono causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil, e il 4% digossina).

Durante il sottostudio Holter dello studio PLATO, asistolie ventricolari di durata ≥ 3 secondi si sono verificate più frequentemente durante la fase acuta della SCA nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto a quelli trattati con clopidogrel. L'aumento della frequenza di asistolie ventricolari rilevate con monitoraggio Holter con ticagrelor è stato più pronunciato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale durante la fase acuta della SCA, ma tale differenza non è stata osservata dopo un mese di trattamento con ticagrelor o rispetto a clopidogrel. In questa popolazione di pazienti non sono stati osservati effetti clinici sfavorevoli associati a tale differenza (inclusi svenimenti o necessità di impianto di pacemaker).

Nel periodo post-commercializzazione, in pazienti in trattamento con ticagrelor sono stati riportati casi di aritmie bradiaritmiche e blocco AV, prevalentemente in pazienti con SCA, in cui l'ischemia cardiaca e i farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca rappresentano fattori concomitanti potenziali. Prima di modificare il trattamento, si deve valutare lo stato clinico del paziente e l'assunzione concomitante di farmaci come possibili cause.

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente lieve o moderata e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. I pazienti con asma bronchiale (AB)/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) possono avere un rischio assoluto aumentato di sviluppare dispnea con ticagrelor. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo alla base della dispnea non è chiaro. Se un paziente riferisce dispnea nuova, persistente o peggiorata, è necessario effettuare un esame completo e, in caso di intolleranza al farmaco, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto.

Apnea centrale nel sonno

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, in pazienti in trattamento con ticagrelor. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di ulteriori esami clinici.

Aumento dei livelli di creatinina

I livelli di creatinina possono aumentare durante il trattamento con ticagrelor. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. La funzionalità renale deve essere valutata secondo le pratiche mediche standard. Nei pazienti con SCA si raccomanda di controllare la funzionalità renale un mese dopo l'inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, a quelli con compromissione renale moderata/grave e a coloro che ricevono terapia concomitante con inibitori del recettore dell'angiotensina II (BRA).

Aumento dell'acido urico

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia. Si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di iperuricemia o artrite gottaica. Come misura precauzionale, l'uso di ticagrelor non è raccomandato in pazienti con nefropatia da acido urico.

Purpura trombotica trombocitopenica (TTP)

Casi molto rari di TTP sono stati riportati con l'uso di ticagrelor. La TTP si caratterizza per trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associate a manifestazioni neurologiche, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato, compreso il plasmaferesi.

Effetto sui test funzionali piastrinici per la diagnosi della trombocitopenia indotta da eparina (TIE)

Nel test di attivazione piastrinica indotta da eparina (HITAP), usato per diagnosticare la TIE, gli anticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

In pazienti in trattamento con ticagrelor sono stati riportati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare, test HITAP e altri) per la diagnosi della TIE. Ciò è dovuto all'inibizione da parte di ticagrelor dei recettori P2Y12 sulle piastrine dei donatori sani nel test con siero/plasma del paziente. È necessaria l'informazione sul trattamento concomitante con ticagrelor per l'interpretazione dei test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della TIE.

In pazienti nei quali si sviluppa TIE, si deve valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato protrombotico della TIE sia l'aumentato rischio di emorragia con il trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagrelor.

Altro

A causa della dipendenza osservata nello studio PLATO tra la dose di mantenimento di ASA e l'efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel, l'uso concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di ASA (> 300 mg) non è raccomandato.

Interruzione prematura del trattamento

L'interruzione prematura di qualsiasi terapia antiaggregante, inclusa Ticarda, può portare a un aumentato rischio di morte per malattie cardiovascolari, infarto miocardico o ictus a causa della patologia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l'interruzione prematura del trattamento.

Avvertenze riguardo agli eccipienti

Ticarda contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza

I dati sull'uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Studi farmacodinamici/tossicologici hanno mostrato escrezione di ticagrelor e del suo metabolita attivo nel latte degli animali. Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere il trattamento con ticagrelor, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Ticagrelor non ha influenzato la fertilità di maschi o femmine negli animali.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Ticagrelor non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Durante il trattamento con ticagrelor sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale. Pertanto, i pazienti che manifestano tali sintomi devono prestare cautela durante la guida o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia

I pazienti che assumono il medicinale Ticarda devono assumere contemporaneamente acido acetilsalicilico (AAS) in dose di mantenimento giornaliera di 75-150 mg, a meno che non sia controindicato.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con il medicinale Ticarda deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg), seguita da una dose di mantenimento di 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata di tale trattamento (90 mg due volte al giorno) nei pazienti con sindrome coronarica acuta è di 12 mesi, salvo che non vi siano indicazioni cliniche per l’interruzione del trattamento.

Infarto miocardico pregresso

Nei pazienti con infarto miocardico pregresso, verificatosi almeno un anno prima, e con alto rischio di eventi aterotrombotici, la dose raccomandata di Ticarda per un trattamento a lungo termine è di 60 mg due volte al giorno. Il trattamento può essere iniziato senza interruzione come prosecuzione della terapia dopo un anno iniziale di trattamento con Ticarda alla dose di 90 mg due volte al giorno, oppure con altri inibitori dei recettori dell’adenosindifosfato (ADP) nei pazienti con sindrome coronarica acuta ad alto rischio di eventi aterotrombotici. Il trattamento può essere iniziato anche fino a 2 anni dopo l’infarto miocardico oppure entro un anno dall’interruzione del precedente trattamento con inibitori dei recettori dell’ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni sono limitati.

Se necessario un passaggio da un altro medicinale, la prima dose di Ticarda deve essere assunta 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose del precedente farmaco antiaggregante.

Salto della dose

È necessario evitare di saltare le assunzioni del medicinale. Se un paziente dovesse saltare un’assunzione di Ticarda, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti con compromissione epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stato studiato e pertanto è controindicato. Informazioni limitate sono disponibili per pazienti con compromissione epatica moderata. Non è raccomandata alcuna modifica della dose, ma ticagrelor deve essere usato con cautela. Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessaria alcuna modifica della dose.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Ticarda può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Per i pazienti che non possono deglutire la compressa intera, questa può essere frantumata fino a ridurla in polvere fine, mescolata con mezza tazza d’acqua e assunta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua, che deve essere anch’essa bevuta. La sospensione può essere anche somministrata attraverso un sondino nasogastrico (CH8 o superiore). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia di ticagrelor nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Non sono disponibili dati sull’uso di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme.

Sovradosaggio.

Sintomi. Ticagrelor è ben tollerato a dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il limite dose-dipendente nello studio con dose singola crescente. Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti che possono verificarsi in caso di sovradosaggio includono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi le reazioni avverse sopra descritte; pertanto si raccomanda il monitoraggio ECG.

Trattamento. Non esiste un antidoto noto per neutralizzare gli effetti di ticagrelor e ticagrelor non viene eliminato mediante emodialisi. Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato in conformità con le linee guida locali della pratica medica. L’effetto atteso di un sovradosaggio di ticagrelor è un prolungamento del rischio di sanguinamento dovuto all’inibizione piastrinica. È improbabile che la trasfusione di concentrato piastrinico offra un beneficio clinico nei pazienti con emorragia. In caso di emorragia, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato in due studi di Fase III (PLATO e PEGASUS) che hanno coinvolto oltre 39.000 pazienti.

Nello studio PLATO, la frequenza di interruzione del farmaco a causa di reazioni avverse nei pazienti trattati con ticagrelor è risultata più elevata rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4 % contro 5,4 %). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione del farmaco a causa di reazioni avverse nei pazienti trattati con ticagrelor è risultata più elevata rispetto ai pazienti trattati con ASA in monoterapia (16,1 % con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5 % con ASA da sola). Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono state emorragia e dispnea.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state osservate durante gli studi clinici o segnalate durante l'uso post-marketing di ticagrelor.

Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA. All'interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza. La frequenza è definita secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Non comune: emorragia da neoplasia.

Sistema emolinfopoietico

Molto comune: emorragie associate a disturbi della coagulazione del sangue^b.

Frequenza non nota: purpura trombotica trombocitopenica^c.

Sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità, inclusa angioedema^c.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperuricemia^d.

Comune: gotta/artite gottosa.

Disturbi psichici

Non comune: confusione mentale.

Sistema nervoso

Comune: capogiri, sincope, cefalea.

Non comune: emorragia intracranica^m.

Organi della vista

Non comune: emorragia oculare^e.

Organi dell'udito e dell'equilibrio

Comune: capogiri.

Non comune: emorragia nell'orecchio.

Sistema cardiaco

Frequenza non nota: bradiaritmia, blocco AV^c.

Sistema vascolare

Comune: ipotensione arteriosa.

Sistema respiratorio, torace e mediastino

Molto comune: dispnea.

Comune: emorragie delle vie respiratorie^f.

Apparato gastrointestinale

Comune: emorragia gastrointestinale^g, diarrea, nausea, dispepsia, stipsi.

Non comune: emorragia retroperitoneale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Comune: ematomi sottocutanei o emorragie cutanee^h, eruzioni cutanee, prurito.

Sistema muscoloscheletrico, tessuto connettivo e osso

Non comune: emorragie muscolariⁱ.

Apparato urinario

Comune: emorragia delle vie urinarie^j.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

Non comune: emorragie degli organi genitali^k.

Esami di laboratorio

Comune: aumento della creatinina nel sangue^d.

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure

Comune: emorragia dopo procedura, emorragie traumatiche^l.

^a Ad esempio emorragia da neoplasia maligna della vescica, dello stomaco, del colon.

^b Ad esempio maggiore tendenza alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

^c Rilevato nel periodo post-marketing.

^d La frequenza è basata su osservazioni di laboratorio (aumento dell'acido urico > limite superiore della norma rispetto al valore basale, che era al di sotto o entro il range di controllo; aumento della creatinina > 50 % rispetto al valore basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni di reazioni avverse.

^e Ad esempio emorragia congiuntivale, retinica, emorragia intraoculare.

^f Ad esempio epistassi, emottisi.

^g Ad esempio sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

^h Ad esempio ecchimosi, emorragie cutanee, petecchie.

ⁱ Ad esempio emartrosi, emorragia muscolare.

^j Ad esempio ematuria, cistite emorragica.

^k Ad esempio emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

^l Ad esempio contusioni, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

^m Cioè emorragia intracranica spontanea, associata a procedura o traumatica.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Emorragia

Casi di emorragia nello studio PLATO

Il risultato complessivo della frequenza di emorragia nello studio PLATO è riportato nella Tabella 1.

Tabella 1. Analisi dei casi totali di emorragia, valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Definizione del tipo di emorragia

Emorragie maggiori letali/minaccianti per la vita: clinicamente evidente, con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie oppure letale; oppure emorragia intracranica; oppure emorragia intracardiaca con tamponamento cardiaco; oppure in caso di shock ipovolemico o grave ipotensione che richiede l’uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: clinicamente evidente, con riduzione del livello di emoglobina di 30-50 g/l o trasfusione di 2-3 unità di emazie oppure che porta a una perdita permanente della capacità lavorativa.

Emorragie minori: richiede intervento medico per arrestare o trattare l’emorragia.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidente, con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l oppure emorragia intracranica.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidente, con riduzione del livello di emoglobina di 30-50 g/l.

* Valore p- calcolato sulla base del modello di rischio proporzionale di Cox, con il gruppo di trattamento come unico fattore esplorativo.

Ticagrelor e clopidogrel non differivano per la frequenza di emorragie maggiori letali/minaccianti per la vita secondo i criteri PLATO, né per il numero totale di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, né per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI (vedi tab. 2). Tuttavia, con ticagrelor si verificavano più emorragie maggiori e minori combinate secondo i criteri PLATO rispetto a clopidogrel. Un numero trascurabile di pazienti nello studio PLATO ha presentato emorragie letali: 20 (0,2 %) con ticagrelor e 23 (0,3 %) con clopidogrel.

Età, sesso, peso corporeo, razza del paziente, area geografica di residenza, condizioni concomitanti, terapia concomitante e anamnesi di malattia, inclusi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio (AIT), non sono risultati fattori prognostici per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori non legate a procedure nello studio PLATO. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come gruppo a rischio elevato di emorragia di qualsiasi tipo.

Emorragia associata a CABG

Nello studio PLATO, il 42 % dei 1584 pazienti (12 % della coorte) sottoposti a CABG ha presentato un’emorragia maggiore letale/minacciante per la vita secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenza tra i gruppi di trattamento. Emorragia letale associata a CABG si è verificata in 6 pazienti in ciascun gruppo di trattamento.

Emorragia non associata a CABG e emorragia non associata a procedure

Ticagrelor e clopidogrel non differivano per la frequenza di emorragie maggiori letali/minaccianti per la vita non associate a CABG secondo i criteri dello studio PLATO, ma la frequenza complessiva di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza complessiva di emorragie maggiori e minori secondo i criteri TIMI erano più elevate nel gruppo trattato con ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie legate a procedure, con ticagrelor si verificavano più emorragie rispetto a clopidogrel (vedi tab. 2). L’interruzione del trattamento a causa di emorragia non legata a procedure si è verificata più frequentemente con ticagrelor (2,9 %) rispetto a clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Emorragia intracranica (ICH)

Le emorragie intracraniche non legate a procedure con ticagrelor sono state più numerose (27 emorragie in 26 pazienti, 0,3 %) rispetto a clopidogrel (14 emorragie, 0,2 %), di cui 11 emorragie nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel sono state letali. Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di emorragie letali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

Il risultato complessivo della valutazione della frequenza di emorragia nello studio PEGASUS è riportato nella tabella 2.

Tabella 2. Analisi del numero complessivo di casi di emorragia, valutazione con metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione del tipo di emorragia

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragia fatale OPPURE qualsiasi emorragia intracranica (ICH), OPPURE segni clinici evidenti di emorragia associati a una riduzione dell'emoglobina (Hgb) ≥ 50 g/l, oppure, in assenza di valori di Hgb, riduzione dell'ematocrito (Hct) del 15%.

Emorragie fatali: emorragia che ha direttamente causato la morte entro 7 giorni.

ICH: emorragia intracranica.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie maggiori non fatali e non correlate a ICH secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti, con riduzione dell'Hgb di 30-50 g/l.

Emorragie che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI: richiedono intervento OPPURE portano all'ospedalizzazione OPPURE richiedono indagini diagnostiche.

Emorragie maggiori o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: emorragia fatale OPPURE qualsiasi ICH, OPPURE emorragia intrapericardica con tamponamento cardiaco, OPPURE emorragia associata a shock ipovolemico o grave ipotensione che richiede l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, OPPURE clinicamente evidente con riduzione dell'Hgb > 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: che portano a una significativa invalidità, OPPURE clinicamente evidenti con riduzione dell'Hgb di 30-50 g/l, OPPURE trasfusione di 2-3 unità di emazie concentrate.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: che richiedono intervento medico per arrestare o trattare l'emorragia.

Nello studio PEGASUS, l'incidenza di emorragie maggiori (TIMI) con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno è risultata più alta rispetto all'uso di solo ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie fatali; inoltre, l'incremento dell'incidenza di ICH è stato minimo rispetto alla terapia con solo ASA. Nello studio si sono verificati alcuni casi di emorragie fatali: 11 (0,3%) con ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) con solo ASA. L'aumento osservato del rischio di emorragie maggiori (TIMI) con ticagrelor 60 mg è stato principalmente attribuibile a una maggiore incidenza di altre emorragie maggiori (TIMI), prevalentemente correlate a disturbi gastrointestinali.

Una tendenza all'aumento dell'incidenza di emorragie, simile a quella osservata per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata riscontrata anche per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI e per emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, così come per emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO (vedi tabella 2). L'interruzione prematura del trattamento a causa di emorragia si è verificata più frequentemente con ticagrelor 60 mg rispetto alla monoterapia con ASA (6,2% contro 1,5%). La maggior parte di queste emorragie era meno grave (classificate secondo TIMI come emorragie che richiedono assistenza medica), in particolare epistassi, ecchimosi ed ematomi.

Il profilo emorragico con ticagrelor 60 mg è risultato coerente in tutti i sottogruppi precedentemente definiti (ad esempio per età, sesso, peso corporeo, razza, regione geografica, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi patologica) per quanto riguarda emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracranica (ICH)

Sono state riportate emorragie intracraniche spontanee con frequenza simile con ticagrelor 60 mg e con solo ASA (n = 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). Le ICH traumatiche e procedurali si sono verificate leggermente più spesso con ticagrelor 60 mg (n = 15, 0,2%) rispetto alla monoterapia con ASA (n = 10, 0,1%). Sono stati registrati 6 casi di ICH fatali nel gruppo ticagrelor 60 mg e 5 nel gruppo ASA. L'incidenza di ICH è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando le significative comorbidità e i fattori di rischio cardiovascolari nella popolazione studiata.

Dispnea

I pazienti in trattamento con ticagrelor riferiscono dispnea e sensazione di mancanza d'aria. Nello studio PLATO, gli eventi avversi di dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna) sono stati registrati nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e nel 7,8% di quelli trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, nel 2,2% dei pazienti trattati con ticagrelor e nell'0,6% di quelli trattati con clopidogrel, la dispnea è stata considerata correlata al trattamento, e alcuni di questi casi sono stati gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel). La maggior parte dei sintomi di dispnea osservati era di intensità lieve o moderata e si è manifestata come episodi isolati nelle prime fasi del trattamento.

Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, i pazienti con BPCO/asma che ricevono ticagrelor possono avere un rischio aumentato di episodi non gravi di dispnea (3,29% con ticagrelor contro 0,53% con clopidogrel) e di episodi gravi di dispnea (0,38% con ticagrelor contro 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è risultato più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO.

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO includeva pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, BPCO o asma; questi pazienti e i pazienti anziani hanno riportato più frequentemente dispnea. Lo 0,9% dei pazienti trattati con ticagrelor ha interrotto prematuramente lo studio a causa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con clopidogrel. L'incidenza più elevata di dispnea con ticagrelor non è correlata all'insorgenza di nuove malattie cardiache o polmonari o al peggioramento di patologie preesistenti. Ticagrelor non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea è stata registrata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati con solo ASA. Come nello studio PLATO, la maggior parte dei casi di dispnea registrati era di intensità da lieve a moderata. I pazienti che hanno riferito dispnea erano generalmente anziani e avevano più spesso dispnea, BPCO o asma all'inizio dello studio.

Dati degli esami di laboratorio

Aumento dell'acido urico: nello studio PLATO, i livelli sierici di acido urico sono aumentati oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor, rispetto al 13% di quelli trattati con clopidogrel. I corrispondenti dati nello studio PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente. Il valore medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel, e dopo l'interruzione del trattamento si è ridotto di circa il 7% con ticagrelor, mentre con clopidogrel non si è osservata riduzione. Nello studio PEGASUS è stato osservato un aumento reversibile del livello medio di acido urico sierico del 6,3% e 5,6% con ticagrelor 90 mg e 60 mg rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, l'incidenza di artrite gottaica è stata dello 0,2% con ticagrelor rispetto allo 0,1% con clopidogrel. I corrispondenti dati su gotta/artrite gottaica nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% con ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione; conservare nell'imballaggio originale per proteggerlo dalla luce.

Confezione.

14 compresse in blister; 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Djenefarm S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

18° km Marathos Avenue, Pallini, 15 351, Grecia.