Ticarda

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TICARDA (TICARDA)

Composición:

Principio activo: ticagrelor;

Cada comprimido recubierto con película contiene 60 mg o 90 mg de ticagrelor;

Excipientes: hipromelosa, manitol (E 421), celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sodico, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película:

comprimidos de 60 mg: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, talco, óxido de hierro rojo (E 172);

comprimidos de 90 mg: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, talco, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

comprimidos de 60 mg: comprimidos recubiertos con película, rosados, redondos, biconvexos, con la inscripción «60» en un lado y lisos en el otro;

comprimidos de 90 mg: comprimidos recubiertos con película, amarillos, redondos, biconvexos, con la inscripción «90» en un lado y lisos en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agente antitrombótico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina.

Código ATC B01A C24.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

Ticarda contiene ticagrelor, un representante de la clase química de las ciclopropiltriazolopirimidinas (CPTP), que es un antagonista oral, de acción directa, selectivo y reversible de los receptores P2Y12, y previene la activación y agregación plaquetaria P2Y12 dependiente de ADP mediada por ADP. Ticagrelor no impide la unión al ADP, pero al unirse al receptor P2Y12, bloquea la transducción de señal inducida por ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o desarrollo de complicaciones trombóticas en la enfermedad aterosclerótica, se ha demostrado que la inhibición de la función plaquetaria reduce el riesgo de eventos cardiovasculares, como la muerte, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

Ticagrelor también aumenta el nivel local de adenosina endógena, al inhibir el transportador equilibrativo de nucleósidos-1 (ENT-1).

Se ha documentado que ticagrelor potencia efectos inducidos por adenosina en sujetos sanos y pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), tales como vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad/mortalidad) no está claramente establecida.

Farmacodinámica.

Inicio de acción

En pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable, que reciben ácido acetilsalicílico (AAS), ticagrelor demuestra un inicio rápido del efecto farmacológico, evidenciado por un índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) con ticagrelor del aproximadamente 41 % a las 0,5 horas tras la dosis de carga de 180 mg. El efecto máximo de IAP del 89 % se alcanza entre 2 y 4 horas tras la dosis y se mantiene durante 2-8 horas. El 90 % de los pacientes presentaron un índice final de IAP > 70 % a las 2 horas tras la dosis.

Fin de la acción

Si se planea una derivación aortocoronaria (DAC), el riesgo de hemorragia con ticagrelor aumenta en comparación con el de clopidogrel si el tratamiento se interrumpe menos de 96 horas antes del procedimiento.

Cambio de un medicamento a otro

El cambio de clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del IAP del 26,4 %, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel provoca una disminución absoluta del IAP del 24,5 %. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin alterar el efecto antiplaquetario.

Eficacia y seguridad clínicas

La evidencia clínica de eficacia y seguridad del uso de ticagrelor se obtuvo en dos estudios de Fase III:

• Estudio PLATO [PLATelelet Inhibition and Patient Outcomes]: comparación de ticagrelor frente a clopidogrel, ambos administrados en combinación con AAS y otra terapia estándar.
• Estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with Tica\uG\relor of Second\uA\ry Thrombotic Events in High-Ri\uS\k Ac\uU\te Coronary \uS\yndrome Patients]: comparación de ticagrelor en combinación con AAS frente a monoterapia con AAS.

Estudio PLATO (síndromes coronarios agudos)

El estudio PLATO incluyó a 18 624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IM sin ST+) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IM con ST+) en las últimas 24 horas, que recibieron tratamiento médico o intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (DAC).

Eficacia clínica

Con el tratamiento diario de AAS, ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día demostró superioridad frente a clopidogrel 75 mg al día en la prevención del punto final combinado, que incluía muerte por enfermedad cardiovascular (ECV), IM o ACV, con una diferencia en las tasas de muerte por ECV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg (600 mg posible si se realizaba ICP) o 180 mg de ticagrelor.

El beneficio se alcanzó rápidamente (reducción absoluta del riesgo [RAR] del 0,6 % y reducción relativa del riesgo [RRR] del 12 % a los 30 días) y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con tasas de RAR del 1,9 % anual y RRR del 16 %. Esto indica la conveniencia de tratar a los pacientes con ticagrelor 90 mg dos veces al día durante 12 meses. El tratamiento de 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de clopidogrel previene un evento aterotrombótico; el tratamiento de 91 pacientes previene una muerte por ECV.

La ventaja del efecto terapéutico de ticagrelor frente a clopidogrel no depende del peso corporal del paciente, sexo, antecedentes de diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio o ACV no hemorrágico, revascularización; terapia concomitante, incluyendo heparinas, inhibidores de la GpIIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones; diagnóstico final del evento índice (IM con ST+, IM sin ST+ o AI) ni del enfoque terapéutico asignado en la aleatorización (invasivo o médico).

Se observó una interacción terapéutica poco significativa por región: la razón de riesgos (RR) para el punto final primario mostró ventaja de ticagrelor en otros países fuera de Norteamérica, cuyos representantes constituían aproximadamente el 10 % de la población total estudiada (p-valor de interacción 0,045). Análisis post hoc sugieren una posible relación con la dosis de AAS, ya que se observó una disminución de la eficacia de ticagrelor con dosis más altas de AAS. Las dosis diarias mantenidas de AAS en combinación con ticagrelor deben ser de 75-150 mg.

Ticagrelor redujo la frecuencia del punto final primario compuesto en comparación con clopidogrel tanto en la población de AI/IM sin ST+ como en la de IM con ST+. Por lo tanto, el medicamento Ticarda en dosis de 90 mg dos veces al día junto con dosis bajas de AAS puede administrarse a pacientes con SCA (AI, IM con ST+), incluyendo tanto a pacientes tratados médicamente como a aquellos sometidos a ICP o DAC.

Subestudio genético PLATO

La genotipificación de CYP2C19 y ABCB1 en 10 285 pacientes del estudio PLATO estableció una relación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio PLATO. La ventaja de ticagrelor frente a clopidogrel en la reducción de eventos cardiovasculares principales no dependió significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 del paciente. De forma similar al estudio PLATO general, la hemorragia mayor global en PLATO no difería entre ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1.

La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con DAC en el estudio PLATO fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o más alelos funcionales de CYP2C19, pero similar a la de clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.

Componente combinado de eficacia y seguridad

El índice combinado de eficacia y seguridad (muerte por ECV, IM, ACV o número total de hemorragias mayores según definición de PLATO) indica que la ventaja de eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel no se ve anulada por casos de hemorragias mayores (RAR 1,4 %, RRR 8 %, RR 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores al SCA.

Seguridad clínica

Subestudio de monitorización Holter

Para evaluar la aparición de asistolias ventriculares y otros episodios arrítmicos en el marco del estudio PLATO, los investigadores realizaron monitorización Holter en una subpoblación de casi 3000 pacientes, de los cuales aproximadamente 2000 tenían registros tanto en la fase aguda del SCA como a los 1 mes. La variable principal de interés fue la aparición de asistolias ventriculares ≥ 3 segundos. Se observaron más asistolias ventriculares con ticagrelor (6,0 %) que con clopidogrel (3,5 %) en la fase aguda, y respectivamente 2,2 % y 1,6 % a los 1 mes. El aumento de asistolias ventriculares en la fase aguda del SCA fue más pronunciado con ticagrelor en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica (ICC) (9,2 % frente a 5,4 % en pacientes sin ICC; con clopidogrel: 4,0 % en pacientes con ICC frente a 3,6 % en pacientes sin ICC). Este desequilibrio no persistió a los 1 mes: 2,0 % frente a 2,1 % en pacientes con ticagrelor con y sin antecedentes de ICC, respectivamente, y 3,8 % frente a 1,4 % con clopidogrel. En esta población de pacientes no se detectaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con este desequilibrio (incluyendo la implantación de marcapasos).

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, tipo caso-control, con 21 162 pacientes, diseñado para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos con ticagrelor, administrado en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75-150 mg), frente a monoterapia con AAS en pacientes con IM previo y factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

Criterios de inclusión: edad ≥ 50 años, IM previo (1-3 años antes de la aleatorización) y presencia de al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, IM recurrente, signos de enfermedad coronaria con enfermedad multivaso o insuficiencia renal crónica (IRC) no en fase terminal.

Los criterios de exclusión incluyeron el uso programado de antagonistas del receptor P2Y12, dipiridamol, cilostazol o anticoagulantes durante el período del estudio; alteraciones de la coagulación, accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previa, tumor del sistema nervioso central o anomalía vascular intracraneal; hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o cirugía mayor en los últimos 30 días.

Eficacia clínica

Ticagrelor en dosis de 60 mg y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz que la monoterapia con AAS para prevenir eventos aterotrombóticos (punto final compuesto: muerte por ECV, IM y ACV), con un efecto terapéutico estable durante todo el período del estudio, logrando una RRR del 16 % y una RAR del 1,27 % con ticagrelor 60 mg, y una RRR del 15 % y una RAR del 1,19 % con ticagrelor 90 mg.

Aunque los perfiles de eficacia de las dosis de 90 mg y 60 mg fueron similares, hay evidencia de que la dosis más baja tiene mejor tolerabilidad y perfil de seguridad respecto al riesgo de hemorragia y disnea. Por lo tanto, el medicamento Ticarda en dosis de 60 mg dos veces al día junto con AAS está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte por ECV, IM y ACV) en pacientes con IM previo y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con la monoterapia con AAS, ticagrelor 60 mg dos veces al día redujo significativamente el punto final compuesto primario de muerte por ECV, IM y ACV. Cada componente contribuyó a la reducción del punto final compuesto primario (muerte por ECV 17 % RRR, IM 16 % RRR y ACV 25 % RRR).

La RRR para el punto final compuesto entre 1 y 360 días (17 % RRR) y desde el día 361 en adelante (16 % RRR) fue similar. Existen datos limitados sobre la eficacia y seguridad de ticagrelor tras 3 años de tratamiento prolongado.

No se obtuvo evidencia de beneficio (sin reducción del punto final compuesto primario de muerte por ECV, IM y ACV y aumento de la frecuencia de hemorragia mayor) al iniciar ticagrelor 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años tras un IM o más de 1 año tras la interrupción del tratamiento previo con inhibidores del receptor de ADP.

Seguridad clínica

La frecuencia de interrupción de ticagrelor 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) que en pacientes más jóvenes (rango 23-31 %), siendo la diferencia frente al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

niños

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de Fase III con grupos paralelos (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia falciforme fueron aleatorizados para recibir placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo de ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la dosis y del 56 % a las 2 horas tras la dosis en estado de equilibrio.

En comparación con placebo, no se observó beneficio terapéutico de ticagrelor respecto a la frecuencia de crisis vasooclusivas.

La Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency) ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios del medicamento Ticarda en todas las subpoblaciones pediátricas con SCA e IM previo.

Farmacocinética.

Ticagrelor muestra farmacocinética lineal, y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

absorción

Ticagrelor se absorbe rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante de ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral única de ticagrelor 90 mg en ayunas en sujetos sanos, la Cmax fue de 529 ng/ml y el AUC de 3451 ng*h/ml. La relación metabolito/compuesto original es de 0,28 para Cmax y 0,42 para AUC. La farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con IM previo fue generalmente similar a la de pacientes con SCA. Según el análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de Cmax de ticagrelor fue de 391 ng/ml y el AUC de 3801 ng*h/ml en estado de equilibrio con la dosis de 60 mg. Para ticagrelor 90 mg, la Cmax fue de 627 ng/ml y el AUC de 6255 ng*h/ml en estado de equilibrio.

La biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es del 36 %. La ingesta de alimentos ricos en grasas aumentó el AUC de ticagrelor en un 21 % y redujo la Cmax del metabolito activo en un 22 %, pero no afectó la Cmax de ticagrelor ni el AUC del metabolito activo. Estos pequeños cambios se consideran de mínima relevancia clínica; por lo tanto, ticagrelor puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de P-gp.

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, administrado por vía oral o mediante sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de comprimidos enteros respecto al AUC y Cmax de ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial a ticagrelor (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) fue mayor con comprimidos triturados mezclados con agua en comparación con comprimidos enteros. El perfil de concentración posteriormente (a las 2-48 horas) fue generalmente idéntico.

distribución

El volumen de distribución en equilibrio de ticagrelor es de 87,5 l. Ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

biotransformación

CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El principal metabolito de ticagrelor es AR-C124910XX, que también es activo según evaluaciones in vitro de unión a los receptores plaquetarios P2Y12 de ADP. La exposición sistémica al metabolito activo es aproximadamente del 30-40 % de la exposición sistémica a ticagrelor.

eliminación

La vía principal de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, la excreción media de la marca radiactiva fue de aproximadamente 84 % (57,8 % en heces, 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en orina es inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. El valor medio de t1/2 fue de aproximadamente 7 horas para ticagrelor y 8,5 horas para el metabolito activo.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron niveles más altos de exposición a ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto para Cmax como para AUC) y al metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

niños

Hay datos limitados disponibles en niños con anemia falciforme.

En el estudio HESTIA 3, a pacientes de 2 a 18 años con peso corporal ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg, se administró ticagrelor en forma de comprimidos dispersables pediátricos de 15 mg, en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según el análisis farmacocinético poblacional, el AUC medio osciló entre 1095 ng*h/ml y 1458 ng*h/ml, y la Cmax media entre 143 ng/ml y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

sexo

En mujeres se observó una exposición más alta a ticagrelor y al metabolito activo que en hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

alteraciones de la función renal

La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20 % más baja, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % más alta en pacientes con alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con insuficiencia renal en fase terminal en hemodiálisis, el AUC y la Cmax de ticagrelor 90 mg administrado durante el día sin diálisis fueron un 38 % y 51 % más altos, respectivamente, que en pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó tras la administración de ticagrelor justo antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC en 13-14 % y Cmax en 17-36 %). El efecto de inhibición de la agregación plaquetaria de ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con insuficiencia renal en fase terminal y fue similar al de pacientes con función renal normal.

alteraciones de la función hepática

La Cmax y el AUC de ticagrelor fueron un 12 % y 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con sujetos sanos, aunque el efecto de IAP de ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve. Ticagrelor no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, y no hay información farmacocinética disponible en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En pacientes con aumento moderado o severo de uno o más parámetros hepáticos basales, la concentración plasmática de ticagrelor fue en promedio similar o ligeramente más alta que en aquellos sin alteraciones basales. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

ascendencia étnica

En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % más alta que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad de ticagrelor fue un 18 % más baja que en pacientes caucásicos. En estudios farmacológicos clínicos, la exposición (Cmax y AUC) a ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % más alta (un 20 % más alta tras corrección por peso corporal) que en pacientes caucásicos. La exposición en españoles o latinoamericanos fue similar a la de pacientes caucásicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

El uso del medicamento Ticarda simultáneamente con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con:

• síndrome coronario agudo (SCA) o
• infarto de miocardio (IM) previo y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al ticagrelor o a cualquiera de los excipientes.
• Hemorragia patológica activa.
• Hemorragia intracraneal previa.
• Alteraciones hepáticas graves.
• Administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir), ya que esta combinación puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El ticagrelor es principalmente un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP3A4. El ticagrelor también es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición a los sustratos de la P-gp.

Efecto de medicamentos y otros agentes sobre el ticagrelor

Inhibidores del CYP3A4

• Inhibidores potentes del CYP3A4. La administración concomitante de ketoconazol con ticagrelor aumentó la Cmáx y el AUC del ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. Los valores de Cmáx y AUC del metabolito activo se redujeron en un 89 % y 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) produzcan un efecto similar; por lo tanto, la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada.
• Inhibidores moderados del CYP3A4. La administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx del ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, y redujo la Cmáx del metabolito activo en un 38 %, sin cambios en el AUC. No se observó efecto del ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) produzcan un efecto similar y, por lo tanto, pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
• Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición al ticagrelor en 2 veces. Se espera que este aumento de la exposición no tenga relevancia clínica en la mayoría de los pacientes.

Inductores del CYP3A

La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor redujo la Cmáx y el AUC del ticagrelor en un 73 % y 86 %, respectivamente. El valor de Cmáx del metabolito activo no cambió, mientras que el AUC se redujo en un 46 %. Se espera que otros inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también reduzcan la exposición al ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A puede disminuir la exposición y la eficacia del ticagrelor; por lo tanto, no se recomienda su uso combinado.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y del CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) con ticagrelor aumentó la Cmáx y el AUC del ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. El AUC del metabolito activo aumentó en un 32 % y la Cmáx disminuyó en un 15 % en presencia de ciclosporina.

No hay datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otros principios activos que sean inhibidores potentes de la P-gp y moderados del CYP3A4 (como verapamilo, quinidina), que podrían aumentar la exposición al ticagrelor. Si no puede evitarse esta combinación, su uso concomitante debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de interacción farmacológica clínica mostraron que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta la farmacocinética del ticagrelor o del metabolito activo, ni la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la monoterapia con ticagrelor. En caso de indicaciones clínicas, los medicamentos que alteran la hemostasia deben administrarse con precaución en combinación con ticagrelor.

Se observó una exposición retardada y reducida a los inhibidores orales de P2Y12, incluyendo ticagrelor y su metabolito activo, en pacientes con SCA que recibieron morfina (reducción de la exposición al ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con la disminución de la motilidad gastrointestinal y podría aplicarse también a otros opioides. La relevancia clínica es desconocida, pero los datos indican un potencial de reducción de la eficacia del ticagrelor en pacientes que reciben simultáneamente morfina. En pacientes con SCA a quienes no se puede suspender la morfina y en quienes la inhibición rápida de P2Y12 es vital, puede considerarse la posibilidad de administración parenteral de un inhibidor de P2Y12.

Efecto del ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP3A4

• Simvastatina. La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumentó la Cmáx de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, y aumentó la Cmáx del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en algunos casos se observó un aumento de 2 a 3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día puede provocar efectos adversos de la simvastatina, cuyos riesgos deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. No se observó efecto de la simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. El ticagrelor puede tener un efecto similar sobre la lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
• Atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmáx del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Un aumento similar en el AUC y la Cmáx se observó en todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Estos aumentos no se consideran clínicamente relevantes.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otros estatinas metabolizadas por el CYP3A4. En el estudio PLATO, los participantes que recibieron ticagrelor tomaron diversas estatinas, y en el 93 % de la cohorte PLATO que usó estos medicamentos no se observaron problemas de seguridad.

El ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno) junto con ticagrelor, ya que este último puede aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo digoxina, ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la Cmáx de digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles plasmáticos mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos individuales se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. La presencia de digoxina no afectó la Cmáx ni el AUC del ticagrelor ni de su metabolito activo. Por lo tanto, al administrar ticagrelor concomitantemente con medicamentos dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, como la digoxina, se recomienda un monitoreo clínico y/o de laboratorio adecuado.

No se observó efecto del ticagrelor sobre los niveles sanguíneos de ciclosporina. No se ha estudiado el efecto del ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos metabolizados por el CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no provocó cambios en los niveles plasmáticos de estos medicamentos, lo que indica que el ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9 y probablemente no altere el metabolismo mediado por CYP2C9 de medicamentos como la warfarina y la tolbutamida.

Rosuvastatina

El ticagrelor puede afectar la excreción renal de la rosuvastatina, aumentando el riesgo de su acumulación. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina provocó disminución de la función renal, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición al etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética del levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia de los anticonceptivos orales con la administración concomitante de levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de reacciones adversas clínicamente relevantes tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueantes, el 33 % bloqueadores de los canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

En estudios clínicos, el ticagrelor se administró habitualmente junto con AAS, inhibidores de la bomba de protones, estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA), que se usaron de forma prolongada según las condiciones concomitantes del paciente, así como con heparina, heparina de bajo peso molecular e inhibidores de GpIIb/IIIa administrados por vía intravenosa durante períodos breves. No se han observado evidencias de interacciones adversas clínicamente relevantes con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), el tiempo de coagulación activado (ACT) ni el análisis del factor Xa. Sin embargo, debido a las posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar la hemostasia.

Debido a informes de hemorragias cutáneas patológicas con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar los ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

La administración de ticagrelor en pacientes con riesgo conocido de hemorragia debe valorarse cuidadosamente considerando el beneficio del medicamento en la prevención de eventos aterotrombóticos. Cuando existan indicaciones clínicas, ticagrelor debe administrarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con tendencia a hemorragias (por ejemplo, debido a trauma reciente, intervención quirúrgica reciente, trastornos de la coagulación, hemorragia gastrointestinal activa o reciente) o con mayor riesgo de traumatismos. El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con hemorragia patológica activa, antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) y trastornos hepáticos graves.
• Pacientes que toman medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos [AINE], anticoagulantes orales y/o fibrinolíticos), durante las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor.

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiplaquetario de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado según el método del patrón, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar hemorragias clínicas.

La terapia antifibrinolítica (ácido aminocapróico o ácido tranexámico) y/o la terapia con factor VIIa recombinante puede potenciar la hemostasia. La administración de ticagrelor puede reiniciarse tras identificar y controlar la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Los pacientes deben informar a sus médicos, incluidos los dentistas, que están tomando ticagrelor antes de cualquier intervención quirúrgica planificada y antes de tomar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes del grupo ticagrelor que se sometieron a una cirugía de derivación aortocoronaria (CABG), la incidencia de hemorragias fue mayor que en el grupo clopidogrel cuando el tratamiento se suspendió un día antes de la cirugía, pero la frecuencia de hemorragias mayores fue similar con ticagrelor y clopidogrel cuando el tratamiento se suspendió dos o más días antes de la cirugía (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario no es deseable, se debe suspender el tratamiento con ticagrelor cinco días antes de la cirugía.

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor durante 12 meses (estudio PLATO).

En el estudio PEGASUS, no se incluyeron pacientes con infarto de miocardio (IM) previo e ictus isquémico previo. Por lo tanto, en ausencia de datos, no se recomienda el tratamiento más allá de un año para estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia hepática

El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Existe una experiencia limitada con ticagrelor en pacientes con insuficiencia hepática moderada, por lo que se recomienda administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

El monitoreo Holter del ECG reveló un aumento en la frecuencia de asistolias ventriculares, principalmente asintomáticas, durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con mayor riesgo de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síncope debido a bradicardia) fueron excluidos de los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe usarse con precaución en estos pacientes.

Además, se debe tener precaución al administrar ticagrelor concomitantemente con medicamentos que puedan provocar bradicardia. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de reacciones adversas clínicamente significativas tras la administración concomitante con uno o más medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes tomaban betabloqueantes, el 33 % bloqueadores del canal de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Durante el subestudio Holter del estudio PLATO, las asistolias ventriculares de ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCA ocurrieron con mayor frecuencia con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de asistolias ventriculares detectadas mediante monitoreo Holter con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que en la población general estudiada durante la fase aguda del SCA, aunque esta diferencia ya no se observó después de un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. En esta población de pacientes no se identificaron consecuencias clínicas adversas asociadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implantación de marcapasos).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de bradiarritmias y bloqueo auriculoventricular en pacientes que tomaban ticagrelor, principalmente en pacientes con SCA, donde la isquemia cardíaca y los medicamentos concomitantes que reducen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca son factores potencialmente contribuyentes. Antes de ajustar el tratamiento, debe evaluarse el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

Se ha observado disnea en pacientes que recibieron ticagrelor. La disnea generalmente fue leve o moderada y a menudo desapareció sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Los pacientes con asma bronquial (AB)/enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) pueden tener un riesgo absoluto aumentado de desarrollar disnea con ticagrelor. Se recomienda administrar ticagrelor con precaución en pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo del desarrollo de disnea no está esclarecido. Si un paciente presenta disnea nueva, persistente o empeorada, se debe realizar una evaluación completa y, si se sospecha intolerancia al medicamento, debe considerarse la interrupción del tratamiento con ticagrelor.

Apnea central del sueño

Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que tomaban ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, se debe considerar la posibilidad de una evaluación clínica adicional.

Aumento de los niveles de creatinina

Los niveles de creatinina pueden aumentar durante el tratamiento con ticagrelor. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. La función renal debe evaluarse de acuerdo con las prácticas médicas estándar. En pacientes con SCA, se recomienda también evaluar la función renal un mes después del inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes con ≥ 75 años, con disfunción renal moderada/grave o que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA.

Aumento del ácido úrico

Puede ocurrir hiperuricemia durante el tratamiento con ticagrelor. Se recomienda administrar el medicamento con precaución en pacientes con antecedentes de hiperuricemia o artritis gotosa. Como medida preventiva, no se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)

Se han notificado muy raramente casos de PTT con el uso de ticagrelor. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, asociadas con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente letal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Efecto sobre las pruebas funcionales plaquetarias para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (PAIH), utilizada para diagnosticar la TIH, los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4/heparina en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor, se han notificado resultados falsos negativos en pruebas funcionales plaquetarias (incluyendo la prueba PAIH y otras) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en plaquetas de donantes sanos durante la prueba con suero/plasma del paciente. Es necesaria información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor para interpretar correctamente las pruebas funcionales plaquetarias para el diagnóstico de TIH.

En pacientes que desarrollen TIH, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el mayor riesgo de hemorragia con el tratamiento combinado con anticoagulantes y ticagrelor.

Otro

Debido a la relación entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel observada en el estudio PLATO, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg).

Interrupción prematura del tratamiento

La interrupción prematura de cualquier terapia antiplaquetaria, incluido el medicamento Ticagrelor, puede aumentar el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

Precauciones con respecto a los excipientes

Ticagrelor contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente "exento de sodio".

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de ticagrelor durante el embarazo.

Lactancia

Los estudios farmacodinámicos/toxicológicos mostraron excreción de ticagrelor y su metabolito activo en la leche de animales. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abstención del tratamiento con ticagrelor, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en estudios con animales.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Ticagrelor no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Durante el tratamiento con ticagrelor se han notificado casos de mareo y confusión. Por lo tanto, los pacientes que experimenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o usar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Los pacientes que toman el medicamento Ticarda también deben tomar diariamente AAS en dosis baja de mantenimiento de 75-150 mg, si no está contraindicado.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Ticarda debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos tabletas de 90 mg), seguido de una dosis de mantenimiento de 90 mg dos veces al día. La duración recomendada de este tratamiento (90 mg dos veces al día) para pacientes con SCA es de 12 meses, a menos que existan indicaciones clínicas para la interrupción del fármaco.

Infarto de miocardio previo

En caso de tratamiento prolongado necesario para pacientes con infarto de miocardio previo (hace al menos un año) y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, la dosis recomendada del medicamento Ticarda es de 60 mg dos veces al día. El tratamiento puede iniciarse sin interrupción como continuación de la terapia tras el primer año de tratamiento con Ticarda a la dosis de 90 mg, u otros inhibidores del receptor de la adenosina difosfato (ADP), en pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos. El tratamiento también puede iniciarse 2 años después del infarto de miocardio o dentro del año siguiente a la interrupción del tratamiento previo con inhibidores del receptor de ADP. Existen datos limitados sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor por más de 3 años.

Si se requiere un cambio desde otro medicamento, la primera dosis del medicamento Ticarda debe tomarse 24 horas después de la última dosis del otro fármaco antiagregante.

Olvido de la dosis

Debe evitarse el olvido de la toma del medicamento. Si el paciente olvida tomar el medicamento Ticarda, debe tomar solo una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática

El uso de ticagrelor en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido estudiado, por lo tanto está contraindicado en estos pacientes. Solo existe información limitada sobre su uso en pacientes con alteración hepática moderada. No se recomienda ajuste de dosis, pero ticagrelor debe usarse con precaución. En pacientes con alteración hepática leve, no se requiere ajuste de dosis.

Vía de administración

Para administración oral.

El medicamento Ticarda puede administrarse independientemente de las comidas.

En pacientes que no pueden tragar la(s) tableta(s) entera(s), puede triturarse hasta obtener un polvo fino, mezclarse con media taza de agua y tomarse inmediatamente. La taza debe enjuagarse con otra media taza de agua y beberse el contenido. La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (CH8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme.

Sobredosis.

Síntomas. Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue la limitante de dosis en estudios de dosis única creciente. Otras reacciones adversas clínicamente relevantes que podrían presentarse en caso de sobredosis incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular.

En caso de sobredosis, podrían presentarse las reacciones adversas potenciales mencionadas anteriormente, por lo que debe considerarse el monitoreo con ECG.

Tratamiento. Actualmente no existe un antídoto conocido para contrarrestar los efectos de ticagrelor, y ticagrelor no se elimina mediante diálisis. El tratamiento de la sobredosis debe realizarse de acuerdo con los estándares locales de práctica médica. El efecto esperado de una sobredosis de ticagrelor es la prolongación del riesgo de hemorragia debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas proporcione beneficio clínico en pacientes con hemorragia. En caso de hemorragia, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad del ticagrelor ha sido evaluado en dos estudios de Fase III (PLATO y PEGASUS), en los que participaron más de 39 000 pacientes.

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con AAS (16,1 % con ticagrelor a la dosis de 60 mg junto con AAS frente a 8,5 % con AAS únicamente). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes que recibieron ticagrelor fueron hemorragia y disnea.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se detectaron durante los estudios clínicos o se notificaron durante la utilización poscomercialización del ticagrelor.

Las reacciones adversas se enumeran por clases de sistemas orgánicos según MedDRA. Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se clasifican según frecuencia. La frecuencia por categoría se define según las siguientes convenciones: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Nuevas formaciones benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos)

Poco frecuente: hemorragia de tumoresa.

Sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuente: hemorragias asociadas a trastornos de la coagulación sanguíneab.

Frecuencia no conocida: púrpura trombótica trombocitopénica c.

Sistema inmunitario

Poco frecuente: hipersensibilidad, incluyendo angioedema c.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuente: hiperuricemia d.

Frecuente: gota/artitis gotosa.

Alteraciones psiquiátricas

Poco frecuente: confusión.

Sistema nervioso

Frecuente: vértigo, síncope, cefalea.

Poco frecuente: hemorragia intracraneal m.

Órgano de la visión

Poco frecuente: hemorragia ocular e.

Órganos del oído y del equilibrio

Frecuente: vértigo.

Poco frecuente: hemorragia en el oído.

Sistema cardiaco

Frecuencia no conocida: bradiarritmia, bloqueo AV c.

Sistema vascular

Frecuente: hipotensión arterial.

Sistema respiratorio, tórax y mediastino

Muy frecuente: disnea.

Frecuente: hemorragias de órganos respiratorios f.

Tracto gastrointestinal

Frecuente: hemorragia gastrointestinal g, diarrea, náuseas, dispepsia, estreñimiento.

Poco frecuente: hemorragia retroperitoneal.

Piel y tejido subcutáneo

Frecuente: hematomas en el tejido subcutáneo o en la piel h, erupción cutánea, prurito.

Aparato musculoesquelético, tejido conjuntivo y huesos

Poco frecuente: hemorragia en músculos i.

Riñón y sistema urinario

Frecuente: hemorragia en las vías urinarias j.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias

Poco frecuente: hemorragia de órganos genitales k.

Pruebas de laboratorio

Frecuente: aumento de los niveles de creatinina en sangre d.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales

Frecuente: hemorragia tras procedimiento, hemorragias traumáticas l.

a Por ejemplo, hemorragia de tumores malignos de la vejiga, estómago, intestino grueso.

b Por ejemplo, mayor tendencia a la formación de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Detectado durante el periodo poscomercialización.

d La frecuencia se determinó a partir de observaciones de laboratorio (aumento del ácido úrico por encima del límite superior normal desde niveles basales por debajo o dentro del rango de control; aumento de la creatinina > 50 % respecto al nivel basal) y no refleja la frecuencia de notificación de reacciones adversas.

e Por ejemplo, hemorragia en la conjuntiva, retina, hemorragia intraocular.

f Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.

g Por ejemplo, sangrado de encías, hemorragia rectal, hemorragia de úlcera gástrica.

h Por ejemplo, equimosis, hematomas en la piel, petequias.

i Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia en músculos.

j Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.

k Por ejemplo, hemorragia vaginal, hematospermia, hemorragia posmenopáusica.

l Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

m Es decir, hemorragia intracraneal espontánea, relacionada con procedimiento o traumática.

Descripción de reacciones adversas específicas

Hemorragia

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

El resultado general de la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1. Análisis de los casos totales de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Tipo e intensidad de hemorragia	Ticagrelor 90 mg dos veces al día N = 9235	Clopidogrel N = 9186	Valor p-*
Hemorragias mayores según criterios PLATO	11,6	11,2	0,4336
Hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida según criterios PLATO	5,8	5,8	0,6988
Hemorragias mayores no relacionadas con CABG según criterios PLATO	4,5	3,8	0,0264
Hemorragias mayores no relacionadas con procedimientos según criterios PLATO	3,1	2,3	0,0058
Hemorragias mayores + menores según criterios PLATO	16,1	14,6	0,0084
Hemorragias mayores + menores no relacionadas con procedimientos según criterios PLATO	5,9	4,3	< 0,0001
Hemorragias mayores según criterios TIMI	7,9	7,7	0,5669
Hemorragias mayores + menores según criterios TIMI	11,4	10,9	0,3272

Determinación del tipo de hemorragia

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida: clínicamente evidente, con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos o fatal; o intracraneal; o intracardiaca con taponamiento cardíaco; o asociada a shock hipovolémico o hipotensión grave que requiera el uso de fármacos vasopresores o intervención quirúrgica.

Otras hemorragias mayores: clínicamente evidente, con una disminución del nivel de hemoglobina de 30-50 g/l o transfusión de 2-3 unidades de concentrado de eritrocitos o que conduzca a una pérdida permanente de la capacidad funcional.

Hemorragias menores: que requiera intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

Hemorragias mayores según los criterios TIMI: clínicamente evidente, con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o hemorragia intracraneal.

Hemorragias menores según los criterios TIMI: clínicamente evidente, con una disminución del nivel de hemoglobina de 30-50 g/l.

* p- valor calculado según el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como único factor de interés.

El ticagrelor y el clopidogrel no mostraron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios PLATO, en el número total de hemorragias mayores según PLATO, ni en las hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI (véase la tabla 2). Sin embargo, con el uso de ticagrelor se presentaron más hemorragias combinadas mayores y menores según los criterios PLATO en comparación con el clopidogrel. En un número reducido de pacientes del estudio PLATO se observaron hemorragias fatales: 20 (0,2 %) con ticagrelor y 23 (0,3 %) con clopidogrel.

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza del paciente, la región geográfica de residencia, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y los antecedentes médicos, incluyendo ictus previo o accidente isquémico transitorio (AIT), no fueron factores predictivos para la frecuencia total de hemorragias ni para la frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con procedimientos en el estudio PLATO. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo de alto riesgo de hemorragia de algún tipo.

Hemorragia relacionada con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG)

En el estudio PLATO, el 42 % de los 1584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a CABG presentaron una hemorragia mayor fatal/peligrosa para la vida según los criterios del estudio PLATO, sin diferencias entre los grupos de tratamiento. Se observó hemorragia fatal relacionada con CABG en 6 pacientes en cada grupo de tratamiento.

Hemorragia no relacionada con CABG y hemorragia no relacionada con procedimientos

El ticagrelor y el clopidogrel no mostraron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida no relacionadas con CABG según los criterios del estudio PLATO, pero la frecuencia total de hemorragias mayores según PLATO, la frecuencia de hemorragias mayores según TIMI y la frecuencia total combinada de hemorragias mayores y menores según TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. De forma análoga, al excluir todas las hemorragias relacionadas con procedimientos, se observaron más hemorragias con ticagrelor que con clopidogrel (véase la tabla 2). La interrupción del tratamiento debido a hemorragia no relacionada con procedimientos se observó con mayor frecuencia con ticagrelor (2,9 %) que con clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC)

La HIC no relacionada con procedimientos fue mayor con ticagrelor (27 hemorragias en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (14 hemorragias, 0,2 %), de las cuales 11 hemorragias en el grupo de ticagrelor y 1 en el grupo de clopidogrel fueron fatales. No se observaron diferencias en la frecuencia total de hemorragias fatales.

Casos de hemorragia en el estudio PEGASUS

El resultado general de la evaluación de la frecuencia de hemorragias en el estudio PEGASUS se presenta en la tabla 2.

Tabla 2. Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 36 meses (PEGASUS)

Puntos finales de seguridad	Ticagrelor 60 mg dos veces al día + AAS, N = 6958		Solo AAS, N = 6996	p-valor
	IC %	Relación de riesgos (95 % IC)	IC %
Tipos de hemorragias según criterios TIMI
Hemorragias mayores según criterios TIMI	2,3	2,32 (1,68; 3,21)	1,1	< 0,0001
Hemorragias fatales	0,3	1,00 (0,44; 2,27)	0,3	1,0000
CVAC	0,6	1,33 (0,77; 2,31)	0,5	0,3130
Otras hemorragias mayores según criterios TIMI	1,6	3,61 (2,31; 5,65)	0,5	< 0,0001
Hemorragias mayores o menores según criterios TIMI	3,4	2,54 (1,93; 3,35)	1,4	< 0,0001
Hemorragias mayores o menores según criterios TIMI o que requieren atención médica	16,6	2,64 (2,35; 2,97)	7,0	< 0,0001
Tipos de hemorragias según criterios PLATO
Hemorragias mayores según criterios PLATO	3,5	2,57 (1,95; 3,37)	1,4	< 0,0001
Hemorragias fatales/peligrosas para la vida	2,4	2,38 (1,73; 3,26)	1,1	< 0,0001
Otras hemorragias mayores según criterios PLATO	1,1	3,37 (1,95; 5,83)	0,3	< 0,0001
Hemorragias mayores o menores según criterios PLATO	15,2	2,71 (2,40; 3,08)	6,2	< 0,0001

Definición de tipos de hemorragia

Hemorragias mayores según los criterios de TIMI: hemorragia fatal O cualquier HIC O signos clínicos evidentes de hemorragia asociados con una disminución del nivel de hemoglobina (Hgb) ≥ 50 g/l, o, cuando no estén disponibles los valores de Hgb, con una disminución del hematocrito (Hct) en un 15 %.

Hemorragias fatales: hemorragia que condujo directamente a la muerte dentro de los 7 días.

HIC: hemorragia intracraneal.

Otras hemorragias mayores según los criterios de TIMI: hemorragias mayores no fatales y no relacionadas con HIC según los criterios de TIMI.

Hemorragias menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes, con disminución del nivel de Hgb entre 30-50 g/l.

Que requieren atención médica según los criterios de TIMI: requieren intervención O conducen a hospitalización O requieren evaluación.

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios de PLATO: hemorragia fatal O cualquier HIC O hemorragia pericárdica con taponamiento cardíaco O con shock hipovolémico o hipotensión grave que requiera uso de fármacos vasopresores/inotrópicos o intervención quirúrgica O clínicamente evidente con disminución del nivel de Hgb > 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos.

Otras hemorragias mayores según los criterios de PLATO: que conducen a discapacidad significativa O clínicamente evidentes con disminución del nivel de Hgb entre 30-50 g/l O transfusión de 2-3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Hemorragias menores según los criterios de PLATO: requieren intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

En el estudio PEGASUS, la frecuencia de hemorragias mayores (TIMI) con ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día fue mayor que con solo AAS. No se observó aumento del riesgo de hemorragias fatales; además, solo se observó un ligero incremento en la frecuencia de HIC en comparación con la terapia solo con AAS. Hubo varios casos de hemorragias fatales en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a dosis de 60 mg y 12 (0,3 %) con solo AAS. El aumento observado en el riesgo de hemorragias mayores (TIMI) con ticagrelor a dosis de 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores (TIMI), entre las cuales predominaron los casos relacionados con trastornos gastrointestinales.

Se observó una tendencia al aumento de la frecuencia de hemorragias similar a la de hemorragias mayores según los criterios de TIMI, tanto para hemorragias mayores o menores según los criterios de TIMI como para hemorragias mayores según los criterios de PLATO, así como para hemorragias mayores o menores según los criterios de PLATO (véase la tabla 2). La interrupción prematura del tratamiento debido a hemorragia fue más frecuente con ticagrelor a dosis de 60 mg en comparación con la monoterapia con AAS (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron menos graves (clasificadas según TIMI como las que requieren atención médica), especialmente epistaxis, formación de equimosis y hematomas.

El perfil de hemorragia con ticagrelor a dosis de 60 mg fue similar en todos los subgrupos predefinidos (por ejemplo, edad, sexo, peso corporal, raza, región geográfica, enfermedades concomitantes, tratamiento concomitante e historia clínica) respecto a hemorragias mayores según los criterios de TIMI, hemorragias mayores o menores según los criterios de TIMI y hemorragias mayores según los criterios de PLATO.

Hemorragia intracraneal (HIC)

Se notificaron casos de HIC espontáneas que ocurrieron con frecuencia similar con ticagrelor a dosis de 60 mg y con solo AAS (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y procedimentales ocurrieron ligeramente más frecuentemente con ticagrelor a dosis de 60 mg (n = 15, 0,2 %) en comparación con la monoterapia con AAS (n = 10, 0,1 %). Se registraron 6 HIC fatales en el grupo de ticagrelor a dosis de 60 mg y 5 HIC fatales en el grupo de AAS. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando las importantes enfermedades concomitantes y factores de riesgo cardiovascular en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes tratados con ticagrelor refieren disnea y sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, los eventos adversos de disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna) se registraron en el 13,8 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y en el 7,8 % de los que recibieron clopidogrel. En el estudio PLATO, en el 2,2 % de los pacientes que tomaron ticagrelor y en el 0,6 % de los que tomaron clopidogrel, los investigadores consideraron que el tratamiento fue la causa de la disnea, y algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo de ticagrelor; 0,02 % en el grupo de clopidogrel). La mayoría de los síntomas de disnea observados fueron de intensidad leve o moderada y se registraron como episodios aislados en las primeras etapas del tratamiento.

En comparación con los pacientes tratados con clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma que recibieron ticagrelor pueden tener un riesgo aumentado de episodios no graves de disnea (3,29 % con ticagrelor frente a 0,53 % con clopidogrel) y de episodios graves de disnea (0,38 % con ticagrelor frente a 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Ticagrelor debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC.

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron en 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma; estos pacientes y los pacientes de edad avanzada informaron con mayor frecuencia disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron prematuramente el estudio debido a disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que tomaron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no está relacionada con la aparición de nuevas enfermedades cardíacas o pulmonares ni con el empeoramiento de enfermedades preexistentes. Ticagrelor no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se registró en el 14,2 % de los pacientes que tomaron ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que tomaron solo AAS. Como en el estudio PLATO, la mayoría de los casos registrados de disnea fueron de intensidad leve a moderada. Los pacientes que informaron disnea solían ser de edad avanzada y con mayor frecuencia tenían antecedentes de disnea, EPOC o asma al inicio del estudio.

Datos de laboratorio

Aumento del ácido úrico: en el estudio PLATO, el nivel de ácido úrico en suero aumentó por encima del límite superior normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con el 13 % de los que recibieron clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % para ticagrelor a dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El valor medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor, en comparación con aproximadamente un 7,5 % con clopidogrel, y tras la interrupción del tratamiento disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no se observó disminución con clopidogrel. En el estudio PEGASUS se observó un aumento reversible del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % con ticagrelor a dosis de 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor en comparación con el 0,1 % con clopidogrel. Los valores correspondientes de gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % con ticagrelor a dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento; conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Envase.

14 comprimidos por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

DjenePharm S.A.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Km 18, Avenida Maratón, Pallini, 15 351, Grecia.