ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Tiara® (Tiara)

Composizione:

principio attivo: valsartan;

1 compressa contiene valsartan 80 mg oppure 160 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, Opadry II 85F rosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 80 mg – compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento di colore rosa, con linea di frattura;

compresse da 160 mg – compresse di forma ovale, con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento di colore rosa, con linea di frattura.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati semplici di antagonisti dell'angiotensina II. Valsartan.

Codice ATC C09CA03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Valsartan è un antagonista specifico e selettivo dei recettori dell'angiotensina II, somministrato per via orale. Agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II dopo il blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 non bloccati, che bilanciano l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1, ma presenta un'affinità circa 20.000 volte maggiore per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), noto anche come chinasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. L'uso del medicinale in pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

L'effetto ipotensivo inizia entro 2 ore, raggiunge il picco entro 4-6 ore dopo l'assunzione orale e la sua durata supera le 24 ore. L'effetto terapeutico massimo si sviluppa dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento e si mantiene con la terapia prolungata. L'associazione con idroclorotiazide determina una riduzione ulteriore e significativa della pressione arteriosa.

L'interruzione improvvisa del medicinale non è associata a sindrome da astinenza.

Con l'uso prolungato di valsartan in pazienti con ipertensione arteriosa, il medicinale non ha avuto un impatto significativo sui livelli di colesterolo totale, acido urico e, quando somministrato a digiuno, sulla concentrazione di trigliceridi e glucosio nel siero.

L'uso del medicinale determina una riduzione del numero di ricoveri per scompenso cardiaco, un rallentamento della progressione dello scompenso cardiaco, un miglioramento della classe funzionale secondo la classificazione NYHA [New York Heart Association], un aumento della frazione di eiezione, nonché una riduzione dei sintomi dello scompenso cardiaco e un miglioramento della qualità della vita rispetto al placebo.

Lo studio VALIANT ha dimostrato l'efficacia del valsartan, come per il captopril, nella riduzione della mortalità totale dopo infarto miocardico. Il valsartan si è dimostrato efficace anche nel ridurre la mortalità per patologie cardiovascolari, il numero di ricoveri per scompenso cardiaco e gli infarti miocardici ricorrenti. Il valsartan ha avuto un effetto positivo anche sul parametro rappresentato dall'intervallo di tempo tra l'infarto miocardico acuto e la comparsa dei primi segni di patologia cardiovascolare letale.

Popolazione pediatrica

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e su 165 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Le patologie renali e delle vie urinarie e l'obesità sono state le cause mediche principali più comuni alla base dell'ipertensione arteriosa nei bambini inclusi in questi studi.

Esperienza clinica nell'uso in bambini di età pari o superiore a 6 anni. In uno studio clinico su 261 bambini ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con un peso corporeo < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte), mentre quelli con un peso corporeo ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte). Alla fine della seconda settimana, il valsartan ha ridotto la pressione arteriosa sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. I tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica di 8, 10 e 12 mm Hg rispetto ai valori iniziali, rispettivamente.

Esperienza clinica nell'uso in bambini di età inferiore a 6 anni. Il valsartan non è raccomandato per questa fascia d'età.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di valsartan, le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) si raggiungono entro 2-4 ore; quando il valsartan viene somministrato sotto forma di soluzione, entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta media delle compresse e della soluzione è rispettivamente del 23% e del 39%.

L'assunzione di cibo riduce l'esposizione al valsartan (definita come AUC) di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50%, anche se le concentrazioni plasmatiche di valsartan a partire da circa 8 ore dopo la somministrazione sono simili nei gruppi che assumono il medicinale a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, la riduzione dell'AUC non si accompagna a una riduzione clinicamente rilevante dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indifferentemente durante o lontano dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che il valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all'albumina.

Biocinetica. Il valsartan viene generalmente poco metabolizzato, poiché solo circa il 20% della dose viene escreto come metaboliti. Il metabolita idrossimetilico è stato rilevato nel plasma a concentrazioni basse (inferiori al 10% dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. La curva farmacocinetica del valsartan ha un andamento multiesponenziale (T½α < 1 ora e T½ß di circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente attraverso la bile con le feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni con le urine (circa il 13% della dose), prevalentemente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). Il tempo di dimezzamento di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Pazienti con scompenso cardiaco. Il tempo medio per raggiungere la Cmax e il tempo di dimezzamento del valsartan in forma di compresse da 80 mg e 160 mg in pazienti con scompenso cardiaco è simile a quello dei volontari sani. I valori di AUC e Cmax del valsartan sono quasi proporzionali all'aumento della dose al di sopra del range clinico di dosaggio (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il coefficiente medio di accumulo è di circa 1,7. La clearance prevista del valsartan dopo somministrazione orale è di circa 4,5 l/ora. L'età non influenza la clearance prevista nei pazienti con scompenso cardiaco.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani. In alcuni pazienti anziani, l'esposizione sistemica al valsartan è risultata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica di questa differenza.

Pazienti con compromissione renale. Non è stata osservata alcuna correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica al valsartan. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina > 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza nell'uso in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, il valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Il valsartan ha un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche, quindi la sua eliminazione mediante emodialisi è improbabile.

Pazienti con compromissione epatica. Circa il 70% della dose assorbita viene escreta con la bile, prevalentemente in forma invariata. Il valsartan non subisce un'ampia biotrasformazione e, come previsto, l'esposizione sistemica al valsartan non è correlata al grado di compromissione epatica. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica non biliare e in assenza di colestasi, non è necessaria alcuna correzione della dose. È stato dimostrato che nei pazienti con cirrosi biliare o ostruzione delle vie biliari, l'AUC del valsartan aumenta di circa due volte.

Popolazione pediatrica. In uno studio su 26 bambini ipertesi (di età compresa tra 1 e 16 anni) che hanno ricevuto una dose singola di sospensione di valsartan (dose media 0,9-2 mg/kg, dose massima 80 mg), la clearance (l/ora/kg) del valsartan è risultata comparabile in tutta la fascia d'età da 1 a 16 anni rispetto a quella osservata negli adulti che assumevano lo stesso medicinale.

Pazienti pediatrici con compromissione renale. L'uso del medicinale in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Ipertensione arteriosa. Trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

Stato post-infarto. Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo sinistro dopo un recente infarto miocardico (da 12 ore a 10 giorni).

Insufficienza cardiaca. Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica negli adulti quando non è possibile utilizzare inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), oppure come terapia aggiuntiva agli inibitori dell'ACE quando non è possibile utilizzare i β-bloccanti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al valsartan o a qualsiasi eccipiente.
Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere paragrafo "Uso in gravidanza o allattamento").
Angioedema congenito o sviluppatosi durante un precedente trattamento con un inibitore dell'ACE o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.
Associazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell'ACE con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo I o II) o alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min).
Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min).
Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci appartenenti alle classi degli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARA), inibitori dell'ACE o aliskiren

L'uso concomitante di farmaci della classe degli ARA, incluso il valsartan, con altri medicinali che agiscono sul sistema RAAS è associato a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, ARA o aliskiren non è raccomandato. Se il trattamento con un doppio blocco del RAAS è considerato necessario, esso deve essere effettuato esclusivamente sotto supervisione specialistica e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

L'associazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell'ACE con aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o alterazioni della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min).

L'associazione concomitante di ARA, in particolare valsartan, o inibitori dell'ACE con aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito di tipo I e II.

Gli inibitori dell'ACE, inclusi il valsartan, e gli ARA non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Associazione non raccomandata

Litio

Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e tossicità durante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE. A causa della mancanza di esperienza con l'associazione di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se la combinazione è considerata necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Potassio

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) possono causare un aumento della concentrazione di potassio nel plasma e, nei pazienti con insufficienza cardiaca, un aumento della creatinina.

Se l'uso concomitante di un medicinale che influisce sui livelli di potassio è considerato necessario con il valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Precauzione richiesta in caso di associazione

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

L'associazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II con FANS può determinare una riduzione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'associazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli di potassio nel plasma. Pertanto, all'inizio del trattamento si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e un'adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di escrezione MRP2. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta. L'associazione concomitante con inibitori del trasportatore OATP1B1 (ad esempio, rifampicina, ciclosporina) o MRP2 (ad esempio, ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan. Si raccomanda di adottare le opportune precauzioni all'inizio e alla fine del trattamento concomitante con questi medicinali.

Altri

Durante studi di interazione non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e nessuna delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Bambini

Si raccomanda cautela nell'associazione concomitante di valsartan e altri medicinali che inibiscono il sistema RAAS e possono aumentare i livelli di potassio nel plasma in bambini e adolescenti con ipertensione arteriosa. È necessario un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli di potassio nel plasma.

Caratteristiche d'uso

Iperkaliemia. L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri agenti che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Alterazioni della funzionalità renale. Non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, il valsartan deve essere usato con cautela in tali pazienti. Negli adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose.

L'associazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell'ACE con aliskiren in pazienti con compromissione della funzionalità renale (FGS < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicata.

Alterazioni della funzionalità epatica. Il valsartan deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato senza colestasi.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante (VEC). Nei pazienti con grave deficit di sodio e/o volume ematico circolante, ad esempio in quelli che assumono alte dosi di diuretici, in singoli casi può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio della terapia con valsartan. Prima di iniziare la terapia con valsartan, si raccomanda di correggere il deficit di sodio e/o VEC, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi dell'arteria renale. La sicurezza dell'uso del valsartan non è stata stabilita in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria renale in un rene unico. L'uso a breve termine di valsartan in 12 pazienti con ipertensione vasorenale secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha causato variazioni significative dei parametri emodinamici renali, della creatinina sierica o dell'azotemia. Poiché altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) possono aumentare i livelli ematici di urea e la creatinina sierica in pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, come misura precauzionale si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento con valsartan.

Trapianto renale. Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso del valsartan in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario. Il valsartan non deve essere somministrato a pazienti con iperaldosteronismo primario poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina (RAAS) non è attivo.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Come per altri vasodilatatori, il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza. Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono controindicati durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento è considerato necessario, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve sostituire il valsartan con un agente antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se viene confermata la gravidanza, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Infarto miocardico recente. La combinazione di captopril e valsartan non ha mostrato un effetto clinico aggiuntivo, mentre il rischio di reazioni avverse è aumentato rispetto alla monoterapia con i singoli farmaci. Pertanto, la combinazione di valsartan con un inibitore dell'ACE non è raccomandata.

Si raccomanda cautela nei pazienti dopo infarto miocardico. La valutazione di tali pazienti deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

L'uso di valsartan dopo infarto miocardico spesso causa un certo abbassamento della pressione arteriosa, che generalmente porta alla necessità di interrompere la terapia a causa di ipotensione arteriosa sintomatica prolungata, nonostante l'aderenza alla posologia raccomandata.

Scompenso cardiaco. In pazienti con scompenso cardiaco, la combinazione tripla di un inibitore dell'ACE, un beta-bloccante e valsartan non ha mostrato alcun beneficio clinico. Questa combinazione probabilmente aumenta il rischio di effetti indesiderati e pertanto non è raccomandata. Anche la combinazione tripla di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata.

Tali combinazioni possono essere utilizzate solo sotto la supervisione di uno specialista e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli studi sulla sicurezza ed efficacia del valsartan nei bambini non sono stati condotti.

Angioedema anamnestico. Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti trattati con valsartan, inclusi edema della laringe e della fessura glottidea che possono causare ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti, l'angioedema si era già verificato in precedenza con l'uso di altri farmaci, inclusi gli inibitori dell'ACE. In caso di sviluppo di angioedema, l'uso di valsartan deve essere immediatamente interrotto e non deve essere riutilizzato in tali pazienti.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, inclusi il valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono verificati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono regrediti dopo la sospensione dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'uso di valsartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina (RAAS). In pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del RAAS (ad esempio, pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave), il trattamento con inibitori dell'ACE è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in singoli casi, a insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché il valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non si può escludere che il suo uso possa essere associato a disturbi della funzionalità renale.

Blocco doppio del RAAS. L'uso concomitante di farmaci appartenenti al gruppo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina, incluso il valsartan, con altri farmaci che agiscono sul RAAS è associato a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale rispetto alla monoterapia. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli degli elettroliti nei pazienti che assumono valsartan e altri farmaci che influenzano il RAAS.

Bambini

Alterazioni della funzionalità renale. L'uso in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato in tali pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose. Durante il trattamento con valsartan, la funzionalità renale e i livelli di potassio sierico devono essere attentamente monitorati, in particolare in presenza di altre condizioni (ad esempio, febbre alta, disidratazione) che potrebbero compromettere la funzionalità renale.

L'associazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell'ACE con aliskiren in pazienti con alterazioni della funzionalità renale (FGS < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicata.

Alterazioni della funzionalità epatica. Come negli adulti, il valsartan è controindicato nei bambini con insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi. L'esperienza clinica sull'uso del valsartan nei bambini con insufficienza epatica di grado lieve o moderato è limitata. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg per tali pazienti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

L'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII) è controindicato in donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio teratogenico derivanti dall'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio teratogenico con l'uso di ARAII, tale rischio potrebbe esistere. A meno che il proseguimento della terapia non sia considerato necessario, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve prescrivere una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'uso di ARAII è avvenuto a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati nati da madri trattate con ARAII devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione arteriosa.

A causa della mancanza di informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento, il medicinale non è raccomandato per le donne che allattano.

Fertilità

Il valsartan, alle dosi fino a 200 mg/kg/die, non ha causato effetti indesiderati sulla funzione riproduttiva nei ratti. La dose di 200 mg/kg/die è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (calcoli basati su una dose orale di 320 mg/die per pazienti con peso corporeo di 60 kg).

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Si deve considerare che durante il trattamento con questo medicinale possono verificarsi capogiri o debolezza.

Modalità e posologia di somministrazione

Modalità di somministrazione

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo; le compresse devono essere assunte con acqua.

Posologia

Ipertensione arteriosa

La dose raccomandata di valsartan è di 80 mg una volta al giorno. L'effetto antipertensivo si manifesta entro 2 settimane e l'effetto massimo si raggiunge entro 4 settimane. Ai pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 160 mg e fino alla dose massima di 320 mg.

Il medicinale può essere utilizzato anche in associazione con altri agenti antipertensivi. L'associazione con diuretici, come l'idroclorotiazide, determina un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa nei pazienti.

Infarto miocardico recentemente superato

Il trattamento può essere iniziato in pazienti clinicamente stabili già 12 ore dopo l'infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di valsartan di 20 mg (le compresse non possono essere frazionate — è necessario scegliere forme farmaceutiche con dosaggio appropriato) due volte al giorno, la dose deve essere aumentata progressivamente a 40 mg (le compresse non possono essere frazionate — è necessario scegliere forme farmaceutiche con dosaggio appropriato), 80 mg e 160 mg due volte al giorno nel corso delle settimane successive.

La dose obiettivo massima è di 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda di raggiungere la dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio del trattamento e la dose massima di 160 mg due volte al giorno entro 3 mesi, in base alla tollerabilità del paziente. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica o disfunzione renale, si dovrà considerare la riduzione della dose.

Valsartan può essere somministrato a pazienti che assumono altri farmaci dopo l'infarto miocardico, come trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. L'associazione con inibitori dell'ACE non è raccomandata.

Nei pazienti dopo infarto miocardico è sempre necessario monitorare la funzionalità renale.

Scompenso cardiaco

La dose raccomandata iniziale di valsartan è di 40 mg (le compresse non possono essere frazionate — è necessario scegliere forme farmaceutiche con dosaggio appropriato) due volte al giorno. L'aumento graduale della dose fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato a intervalli di almeno 2 settimane, fino alla dose più elevata tollerata dal paziente. Si dovrà considerare la riduzione della dose dei diuretici concomitanti. La dose giornaliera massima utilizzata negli studi clinici è stata di 320 mg, somministrata in più somministrazioni.

Valsartan può essere utilizzato in associazione con altri farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco. Tuttavia, l'associazione tripla tra inibitore dell'ACE, beta-bloccante e valsartan non è raccomandata.

Nei pazienti con scompenso cardiaco è necessario monitorare la funzionalità renale.

Uso in gruppi particolari di pazienti

Ipertensione arteriosa nei bambini

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni. La dose iniziale è di 40 mg (le compresse non possono essere frazionate — è necessario scegliere forme farmaceutiche con dosaggio appropriato) una volta al giorno per i bambini con peso corporeo inferiore a 35 kg e di 80 mg una volta al giorno per i bambini con peso corporeo pari o superiore a 35 kg. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa. Le dosi massime di valsartan studiate negli studi clinici sono riportate nella tabella 1.

Dosi superiori a quelle indicate non sono state studiate e pertanto non sono raccomandate.

Tabella 1

	Peso corporeo del paziente	Dose massima di valsartan studiata negli studi clinici
	Da ≥ 18 kg a < 35 kg	80 mg
	Da ≥ 35 kg a < 80 kg	160 mg
	Da ≥ 80 kg a ≤ 160 kg	320 mg

Nei bambini di età inferiore a 6 anni. La sicurezza e l'efficacia di valsartan nei bambini da 1 a 6 anni non sono state stabilite.

Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni con insufficienza renale. L'uso nei bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero.

Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni con insufficienza epatica. Come negli adulti, valsartan è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi. L'esperienza clinica con l'uso di valsartan nei bambini con insufficienza epatica di grado lieve o moderato è limitata. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Insufficienza cardiaca e recente infarto miocardico nei bambini

Valsartan non è raccomandato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca o del recente infarto miocardico nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza renale

Negli adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. L'uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (FGS < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabete mellito

L'uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito.

Insufficienza epatica

Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni. La sicurezza e l'efficacia di valsartan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite. Il medicinale non è raccomandato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca o dello stato post-infartuale nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Sovradosaggio

In seguito a un sovradosaggio di valsartan può svilupparsi una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a depressione del livello di coscienza, collasso vascolare e/o shock. Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'assunzione, dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la stabilizzazione della circolazione sanguigna è la priorità principale. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve essere effettuata una correzione del volume ematico.

È improbabile che valsartan possa essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Ipertensione arteriosa / scompenso cardiaco / infarto miocardico

Negli studi clinici controllati su pazienti adulti con ipertensione arteriosa, la frequenza degli effetti indesiderati con vallosartan era simile a quella osservata con placebo. Si è riscontrato che la frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati non dipende dalla dose o dalla durata del trattamento, né dal sesso, dall'età o dalla razza del paziente.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici, post-marketing e di laboratorio sono riportati per sistemi e organi.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati delle categorie «molto rari», «rari» e «non comuni» non identificati negli studi clinici, è stata effettuata una ricerca cumulativa nel sistema di dati sulla sicurezza.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/100000), inclusi i casi isolati. All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi post-marketing e di laboratorio, per i quali non è possibile determinare la frequenza di insorgenza, sono indicati con la frequenza «non nota».

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: non comune — vertigini.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: non comune — tosse.

Disturbi gastrointestinali: non comune — diarrea, dolore addominale; molto raro — nausea##, vomito, angioedema intestinale.

Disturbi epatobiliari: non noto — aumento dei parametri di funzionalità epatica, inclusi aumento del livello di bilirubina nel siero.

Disturbi renali e urinari: molto raro — insufficienza renale**##, insufficienza renale acuta**, alterazione della funzione renale**.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune — iperkaliemia*#.

Disturbi del sistema nervoso: comune — capogiri posturali#; non comune — sincope*; raro — vertigini##; molto raro — cefalea##.

Disturbi psichiatrici: non comune — insonnia, riduzione del libido.

Disturbi cardiaci: non comune — scompenso cardiaco*; molto raro — aritmie.

Disturbi vascolari: comune — ipotensione ortostatica#; non comune — ipotensione*##; molto raro — vasculite.

Disturbi emolinfatici: non comune — neutropenia; molto raro — trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: molto raro — reazioni di ipersensibilità, inclusa malattia da siero.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto raro — angioedema**, eruzioni cutanee, prurito, esantema; non noto — dermatite bollosa.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune — dolore alla schiena; molto raro — artralgia, mialgia.

Gravidanza e condizioni perinatali: molto raro — complicanze dello sviluppo fetale.

Disturbi generali: non comune — affaticamento, astenia, edema.

Infezioni: comune — infezioni virali; non comune — infezioni delle vie respiratorie superiori, faringiti, sinusiti; molto raro — riniti.

Risultati degli esami di laboratorio: comune — aumento della creatinina nel siero, aumento dell'azotemia; molto raro — aumento della bilirubina nel siero, riduzione dell'emoglobina/ematocrito nel sangue, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica fuori dalla norma.

* Riportato in pazienti nello stato post-infartuale.

Riportato in pazienti con scompenso cardiaco.

** Non comune nei pazienti nello stato post-infartuale.

Segnalati più frequentemente nei pazienti con insufficienza cardiaca (frequente: vertigini, alterazioni della funzione renale, ipotensione; non frequente: cefalea, nausea).

Risultati degli esami di laboratorio

In singoli casi, il valsartan ha causato una riduzione del livello di emoglobina e del valore di ematocrito. Negli studi clinici controllati, una riduzione significativa (> 20%) del valore di ematocrito e del livello di emoglobina è stata osservata rispettivamente nell'0,8% e nello 0,4% dei pazienti trattati con valsartan. In confronto, una riduzione di entrambi questi parametri è stata osservata nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi clinici controllati, la neutropenia è stata osservata nel 1,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6% dei pazienti trattati con un inibitore dell'ACE.

Negli studi clinici controllati su pazienti con ipertensione arteriosa, un aumento significativo dei livelli di creatinina sierica, potassio e bilirubina totale è stato osservato rispettivamente nell'0,8%, nel 4,4% e nel 6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6%, al 6,4% e al 12,9% dei pazienti trattati con un inibitore dell'ACE.

Sono stati segnalati singoli casi di aumento dei parametri di funzionalità epatica in pazienti trattati con valsartan.

I pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con valsartan non richiedono alcun monitoraggio specifico dei parametri di laboratorio.

In caso di insufficienza cardiaca, un aumento superiore al 50% del livello di creatinina sierica è stato osservato nel 3,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo; un aumento del livello di potassio sierico superiore al 20% è stato osservato nel 10% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi sull'insufficienza cardiaca, un aumento dell'azotemia è stato osservato nel 16,6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 6,3% dei pazienti trattati con placebo.

Nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con associazione di valsartan e captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril, si è osservato un aumento del livello di creatinina sierica pari al doppio nel periodo post-infartuale.

Il numero di interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse è stato inferiore nel gruppo trattato con valsartan rispetto al gruppo trattato con captopril (5,8% contro 7,7% rispettivamente).

Pediatria

Ipertensione arteriosa

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. A parte alcuni disturbi gastrointestinali isolati (come dolore addominale, nausea, vomito) e vertigini, non sono state riscontrate differenze significative riguardo al tipo, alla frequenza e alla gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e il profilo di sicurezza precedentemente registrato nei pazienti adulti.

La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni non ha evidenziato conseguenze negative clinicamente significative dopo un trattamento con valsartan della durata fino a un anno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, proseguito come studio aperto della durata di un anno, sono stati registrati due casi di decesso e alcuni casi di marcato aumento delle transaminasi epatiche. Tali casi si sono verificati in una popolazione con significative patologie concomitanti. Non è stato stabilito un rapporto di causalità con il valsartan. In un secondo studio, in cui sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, non sono stati osservati aumenti significativi delle transaminasi epatiche né casi di decesso durante il trattamento con valsartan.

L'iperkaliemia si è verificata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con malattie renali croniche sottostanti.

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione arteriosa. Ciò può essere attribuito alla patologia sottostante. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca sono state indicate in precedenza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e/o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

Compresse rivestite con film, 80 mg: 14 compresse in una confezione blister; 2 confezioni blister in una scatola.

Compresse rivestite con film, 160 mg: 14 compresse in una confezione blister; 2 o 6 confezioni blister in una scatola.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Farmaceutichna firma «Darnytsia».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio della sua attività. Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.