Telmisartan Duo: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TELMISARTAN DIO (TELSARTAN DUO)

Composizione:

Principio attivo: telmisartan e amlodipina;

1 compressa contiene telmisartan 40 mg e amlodipina besilato equivalente a 5 mg di amlodipina,

oppure

1 compressa contiene telmisartan 40 mg e amlodipina besilato equivalente a 10 mg di amlodipina,

oppure

1 compressa contiene telmisartan 80 mg e amlodipina besilato equivalente a 5 mg di amlodipina,

oppure

1 compressa contiene telmisartan 80 mg e amlodipina besilato equivalente a 10 mg di amlodipina;

Eccipienti:

compresse 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg: idrossido di sodio, meglumina, povidone, polisorbato 80, mannitolo (E 421), stearato di magnesio, ossido di ferro rosso (E 172);

compresse 40 mg/10 mg e 80 mg/10 mg: idrossido di sodio, meglumina, povidone, polisorbato 80, mannitolo (E 421), stearato di magnesio, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse 40 mg/5 mg: compresse biconvesse, senza rivestimento, di forma ovale e a due strati, con uno strato da bianco a quasi bianco da un lato e uno strato da rosa pallido a rosa con inclusioni dall'altro lato;

compresse 40 mg/10 mg: compresse biconvesse, senza rivestimento, di forma ovale e a due strati, con uno strato da bianco a quasi bianco da un lato e uno strato da giallo pallido a giallo con inclusioni dall'altro lato;

compresse 80 mg/5 mg: compresse biconvesse, senza rivestimento, di forma ovale e a due strati, con uno strato da bianco a quasi bianco da un lato e uno strato da rosa pallido a rosa con inclusioni dall'altro lato;

compresse 80 mg/10 mg: compresse biconvesse, senza rivestimento, di forma ovale e a due strati, con uno strato da bianco a quasi bianco da un lato e uno strato da giallo pallido a giallo con inclusioni dall'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antagonisti dell'angiotensina II e bloccanti dei canali del calcio. Codice ATC C09D B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale Telmisartan Duo contiene due componenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, la telmisartan, e un bloccante dei canali del calcio diidropiridinico, l'amlodipina.

La combinazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.

L'assunzione di Telmisartan Duo una volta al giorno assicura una riduzione efficace e sostenuta della pressione arteriosa per 24 ore nell'intervallo delle dosi terapeutiche.

Telmisartan.

La telmisartan è un antagonista specifico ed efficace dei recettori dell'angiotensina II (tipo AT1), con attività per via orale. La telmisartan sostituisce con elevata affinità l'angiotensina II nel sito di legame del recettore del sottotipo AT1, responsabile degli effetti noti dell'angiotensina II. La telmisartan non manifesta alcun effetto agonista parziale sul recettore AT1. La telmisartan si lega in modo selettivo al recettore AT1. Il legame è di lunga durata. La telmisartan non manifesta affinità per altri recettori, inclusi AT2 e altri recettori AT meno studiati. Il ruolo funzionale di questi recettori non è noto, così come l'effetto di una loro eventuale "iperstimolazione" da parte dell'angiotensina II, il cui livello aumenta sotto l'effetto della telmisartan. La telmisartan riduce i livelli plasmatici di aldosterone. La telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana, non blocca i canali ionici. La telmisartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (chinasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Pertanto, non si prevede un potenziamento delle reazioni avverse mediate dalla bradichinina.

Nell'uomo, la telmisartan alla dose di 80 mg inibisce quasi completamente l'aumento della pressione arteriosa indotto dall'angiotensina II. L'effetto bloccante persiste oltre 24 ore ed è ancora evidente fino a 48 ore.

Dopo la prima dose di telmisartan, l'attività antipertensiva si manifesta gradualmente entro 3 ore. La massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge generalmente entro 4-8 settimane dall'inizio del trattamento e si mantiene durante una terapia prolungata.

L'effetto antipertensivo rimane costante per oltre 24 ore dopo l'assunzione della dose, comprese le ultime 4 ore prima della somministrazione successiva, come confermato dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa. Il rapporto tra la riduzione della pressione arteriosa prima della somministrazione della dose successiva e la massima riduzione della pressione arteriosa è superiore all'80% dopo l'assunzione di 40 e 80 mg, in studi clinici controllati con placebo. Esiste una chiara relazione dose-tempo per il ripristino della pressione sistolica iniziale. Per quanto riguarda la pressione diastolica, i dati sono contrastanti.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la telmisartan riduce sia la pressione arteriosa sistolica che quella diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca. L'effetto diuretico e natriuretico del farmaco sul suo effetto ipotensivo è ancora in fase di valutazione. L'efficacia antipertensiva della telmisartan è paragonabile a quella di altri farmaci appartenenti a diverse classi di antipertensivi (dimostrata da studi clinici di confronto tra telmisartan e amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril).

In caso di interruzione improvvisa del trattamento con telmisartan, la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori pre-trattamento nel giro di alcuni giorni, senza rischio di sindrome da sospensione.

Negli studi clinici di confronto tra due farmaci antipertensivi, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente più bassa nei pazienti che assumevano telmisartan rispetto a quelli trattati con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina.

Non si deve somministrare contemporaneamente la combinazione di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II ai pazienti con nefropatia diabetica a causa del rischio aumentato di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione.

Amlodipina.

L'amlodipina è un inibitore dell'ingresso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio), che inibisce il passaggio transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci cardiaci e vascolari. Il meccanismo d'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto al rilassamento diretto della muscolatura liscia vascolare, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e porta a una diminuzione della pressione arteriosa. Dati sperimentali indicano che l'amlodipina si lega a siti di legame diidropiridinici e non diidropiridinici. L'amlodipina è relativamente selettiva per i vasi, con un effetto maggiore sulle cellule della muscolatura liscia vascolare rispetto alle cellule del muscolo cardiaco.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la somministrazione una volta al giorno assicura una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sia in posizione supina che in posizione eretta, nell'arco di 24 ore. A causa dell'inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione acuta.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, le dosi terapeutiche di amlodipina hanno determinato una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace, senza modificare la frazione di filtrazione o la proteinuria.

L'amlodipina non è associata a effetti metabolici avversi né a variazioni dei livelli plasmatici dei lipidi ed è adatta per pazienti con asma, diabete e gotta.

Pazienti con insufficienza cardiaca

Studi clinici hanno dimostrato che l'amlodipina non peggiora il decorso clinico della malattia nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), valutato in base alla tolleranza all'esercizio fisico, alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro e all'insieme dei sintomi clinici.

In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, su pazienti con insufficienza cardiaca di classe III-IV secondo la classificazione NYHA, senza sintomi clinici né segni oggettivi di cardiopatia ischemica, in trattamento con dosi stabili di inibitori dell'ACE, digitale e diuretici, l'amlodipina non ha mostrato alcun effetto sulla mortalità totale da cause cardiovascolari. Nella stessa popolazione, l'assunzione di amlodipina è stata associata a un maggior numero di segnalazioni di edema polmonare, nonostante l'assenza di differenze significative nel peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al gruppo placebo.

Telmisartan/amlodipina

In uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di otto settimane, su pazienti con ipertensione da moderata a grave (pressione diastolica media in posizione seduta ≥ 95 e ≤ 119 mmHg), l'uso della combinazione telmisartan/amlodipina ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica e un raggiungimento più rapido del controllo rispetto ai singoli componenti in monoterapia.

L'uso della combinazione telmisartan/amlodipina ha mostrato riduzioni dose-dipendenti dei valori sistolici e diastolici della pressione arteriosa nell'intervallo terapeutico delle dosi: -21,8 / -16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1 / -18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7 / -20,2 mmHg (40 mg/10 mg) e -26,4 / -20,1 mmHg (80 mg/10 mg). La maggior parte degli effetti antipertensivi è stata raggiunta entro due settimane dall'inizio del trattamento. I valori medi della pressione arteriosa sistolica/diastolica ottenuti con la terapia combinata contenente 5 mg di amlodipina erano paragonabili o leggermente superiori a quelli del gruppo con amlodipina 10 mg e associati a un numero significativamente inferiore di edemi.

La misurazione automatica ambulatoriale della pressione, effettuata in un sottogruppo di pazienti, ha confermato i risultati osservati con la riduzione clinica della pressione arteriosa sistolica e diastolica in modo costante nell'arco di 24 ore.

In uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato attivamente, su pazienti con ipertensione da moderata a grave, il cui stato non era adeguatamente controllato con amlodipina 5 mg, i pazienti hanno ricevuto trattamento con la combinazione telmisartan/amlodipina alle dosi di 40 mg/5 mg o 80 mg/5 mg oppure amlodipina in monoterapia alle dosi di 5 mg o 10 mg. Dopo 8 settimane di trattamento, ciascuna delle combinazioni è risultata statisticamente più efficace rispetto a entrambe le dosi di amlodipina in monoterapia nella riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica con amlodipina alle dosi di 5 mg e 10 mg e con tassi più elevati di controllo della pressione arteriosa diastolica rispetto alla monoterapia. L'incidenza di edemi è risultata significativamente inferiore con la combinazione telmisartan/amlodipina alle dosi di 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg rispetto all'amlodipina alla dose di 10 mg.

In un altro studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato attivamente, su pazienti con ipertensione da moderata a grave, il cui stato non era adeguatamente controllato con amlodipina alla dose di 10 mg, i pazienti hanno ricevuto trattamento con la combinazione telmisartan/amlodipina (40 mg/10 mg o 80 mg/10 mg) o con amlodipina in monoterapia (10 mg). Dopo 8 settimane, l'effetto del trattamento con ciascuna delle combinazioni è risultato statisticamente più rilevante rispetto alla monoterapia con amlodipina nella riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica e ha aumentato il tasso di normalizzazione della pressione arteriosa diastolica rispetto alla monoterapia. In due studi osservazionali aperti a lungo termine, della durata di 6 mesi, l'effetto della combinazione telmisartan/amlodipina si è mantenuto per tutto il periodo di studio. Inoltre, si è dimostrato che in alcuni pazienti nei quali non si era riusciti a ottenere un controllo adeguato della pressione arteriosa con la combinazione telmisartan/amlodipina alla dose di 40 mg/10 mg, una ulteriore riduzione della pressione arteriosa è stata raggiunta aumentando la dose mediante titolazione fino a 80 mg/10 mg.

Farmacocinetica.

Farmacocinetica della combinazione fissa.

La velocità e l'entità di assorbimento del farmaco sono equivalenti alla biodisponibilità della telmisartan e dell'amlodipina somministrate in compresse separate.

Assorbimento. L'assorbimento della telmisartan è rapido, anche se le quantità assorbite variano. La biodisponibilità assoluta media della telmisartan è di circa il 50%. L'assunzione di telmisartan durante i pasti determina una riduzione dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC0-∞) per la telmisartan compresa tra circa il 6% (dose di 40 mg) e circa il 19% (dose di 160 mg). Dopo 3 ore dall'assunzione, la concentrazione plasmatica è la stessa, indipendentemente dal fatto che la telmisartan sia stata assunta a digiuno o con cibo.

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo livelli massimi nel sangue entro 6-12 ore dall'assunzione del farmaco. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l'80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. La telmisartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (>99,5%), principalmente all'albumina e all'alfa-1 glicoproteina acida. Il volume medio di distribuzione (Vdss) è di circa 500 l.

Il volume di distribuzione dell'amlodipina è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante nel circolo sistemico è legato alle proteine plasmatiche nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Bi trasformazione. La telmisartan viene metabolizzata principalmente per coniugazione a glucuronide della sostanza madre. L'attività farmacologica del coniugato non è stata stabilita.

L'amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione. La telmisartan presenta una farmacocinetica biesponenziale con un'emivita terminale > 20 ore. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e, in minor misura, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo non proporzionale alla dose. Non vi sono dati su una cumulazione clinicamente significativa della telmisartan con l'uso alla dose raccomandata. Nelle donne, le concentrazioni plasmatiche sono risultate più elevate rispetto agli uomini, senza effetto significativo sull'efficacia.

Dopo somministrazione orale e somministrazione endovenosa, la telmisartan viene eliminata quasi completamente con le feci, principalmente come sostanza non modificata. L'escrezione renale cumulativa è < 1% della dose. Il clearance plasmatico totale (Cltot) è elevato (circa 1000 ml/min) rispetto al flusso ematico epatico (circa 1500 ml/min).

L'eliminazione dell'amlodipina dal plasma è bifasica, con un'emivita terminale di circa 30-50 ore, coerente con una somministrazione una volta al giorno. I livelli plasmatici stazionari si raggiungono dopo un uso prolungato di 7-8 giorni. Il 10% dell'amlodipina viene eliminato nelle urine in forma invariata e il 60% come metaboliti dell'amlodipina.

Linearità/non linearità. Non si prevede che una lieve riduzione dell'AUC per la telmisartan determini una riduzione dell'efficacia terapeutica. Non esiste una relazione lineare tra dosi e livelli plasmatici. Cmax e, in minor misura, AUC aumentano in modo non proporzionale a dosi superiori a 40 mg. L'amlodipina ha una farmacocinetica lineare.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni). Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Sesso. Sono state osservate differenze nelle concentrazioni plasmatiche di telmisartan: Cmax e AUC erano rispettivamente circa 3 e 2 volte superiori nelle donne rispetto agli uomini.

Pazienti anziani. La farmacocinetica della telmisartan non differisce tra pazienti giovani e anziani. Il tempo per raggiungere le concentrazioni massime di amlodipina nel plasma è lo stesso nei pazienti anziani e nei giovani. Nei pazienti anziani, il clearance dell'amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento di AUC e dell'emivita del farmaco.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazioni renali da lievi a gravi, si è osservato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di telmisartan. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale in dialisi, si sono osservate concentrazioni plasmatiche più basse del farmaco. La telmisartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche nei pazienti con insufficienza renale e non viene eliminata con la dialisi. L'emivita nei pazienti con alterazione della funzione renale non cambia. L'alterazione della funzione renale non influenza in modo significativo la farmacocinetica dell'amlodipina.

Alterazioni della funzione epatica. Studi farmacocinetici in pazienti con alterazione della funzione epatica hanno dimostrato un aumento della biodisponibilità assoluta della telmisartan fino a circa il 100%. L'emivita della telmisartan non cambia nei pazienti con alterazione della funzione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.

Terapia aggiuntiva. Telmisartan Duo, compresse, è indicato negli adulti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con amlodipina.

Sostituzione terapeutica. Gli adulti che assumono telmisartan e amlodipina come compresse separate possono assumere compresse di Telmisartan Duo contenenti le stesse dosi dei componenti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata verso le sostanze attive, verso i derivati delle diidropiridine o verso uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza o progettazione della gravidanza (vedere "Uso in gravidanza o durante l'allattamento").
Allattamento al seno.
Alterazioni biliari ostruttive e grave insufficienza epatica.
Shock (incluso lo shock cardiogeno).
Ostruzione dell'apparato di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica di alto grado).
Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
Uso concomitante di telmisartan/amlodipina con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).
Età pediatrica inferiore a 18 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante gli studi clinici non sono state osservate interazioni tra i due componenti di questa associazione a dose fissa.

Interazioni caratteristiche della combinazione.

Non sono stati condotti studi di interazione con altri farmaci.

Da considerare in caso di somministrazione concomitante.

Altri medicinali antipertensivi. L'effetto ipotensivo del medicinale Telmisartan Duo può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri medicinali antipertensivi.

Medicinali con potenziale di riduzione della pressione arteriosa. Sulla base delle proprietà farmacologiche, si può prevedere che alcuni medicinali possano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi, inclusi questo medicinale, ad esempio baclofene, amifostina, neurolettici o antidepressivi. Inoltre, l'ipotensione ortostatica può essere accentuata dall'assunzione di alcol.

Corticosteroidi (somministrazione sistemica). Riduzione dell'effetto antipertensivo.

Interazioni associate al telmisartan.

Somministrazione concomitante non raccomandata.

Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio. Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, come il telmisartan, riducono la perdita urinaria di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio, come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride, i supplementi di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo della concentrazione sierica di potassio. Se la somministrazione concomitante è indicata a causa di ipokaliemia confermata, essa deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente dei livelli sierici di potassio.

Litio. Sono noti casi di aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e di aumento della tossicità con l'assunzione concomitante di litio e inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inclusi il telmisartan. Se si ritiene necessario prescrivere questa combinazione, durante la somministrazione concomitante si deve monitorare attentamente la concentrazione plasmatica di litio.

Altri antipertensivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). I dati clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del RAAS mediante l'uso combinato di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associata a una frequenza maggiore di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS.

Somministrazione concomitante che richiede cautela.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). La terapia con FANS (in particolare acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) può ridurre l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettor dell'angiotensina II. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con compromissione renale), l'assunzione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II e di medicinali che inibiscono la cicloossigenasi può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, la combinazione deve essere iniziata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono assumere un'adeguata quantità di liquidi e si deve effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale all'inizio della terapia combinata e durante il trattamento.

Ramipril. In uno studio, la somministrazione concomitante di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento di 2,5 volte dell'AUC0-24 e della Cmax di ramipril e ramiprilato. L'importanza clinica di questa osservazione è sconosciuta.

Somministrazione concomitante da considerare.

Digossina. Con l'assunzione concomitante di telmisartan e digossina, si è osservato un aumento medio della concentrazione plasmatica massima di digossina (del 49%) e della concentrazione minima (del 20%). All'inizio del trattamento, in caso di aggiustamento della dose e alla sospensione del telmisartan, si deve monitorare i livelli di digossina per mantenerli entro il range terapeutico.

Interazioni associate all'amlodipina.

Somministrazione concomitante che richiede cautela.

Inibitori del CYP3A4. La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 di potenza elevata o moderata (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina, con conseguente aumento del rischio di ipotensione. L'importanza clinica di tali modifiche può essere più pronunciata nei pazienti anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4. La concentrazione plasmatica di amlodipina può variare dopo la somministrazione concomitante con noti induttori del CYP3A4. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e aggiustare la dose in considerazione della somministrazione concomitante di questi medicinali, sia durante che dopo il trattamento concomitante, specialmente nel caso di forti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)).

Dantrolene (infusione). Negli animali sono state osservate fibrillazioni ventricolari letali e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'uso di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipina, nei pazienti predisposti alla ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.

Pompelmo o succo di pompelmo. Non si raccomanda la somministrazione concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità dell'amlodipina, portando così a un potenziamento dell'effetto ipotensivo.

Somministrazione concomitante da considerare.

Tacrolimus. Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l'assunzione concomitante di amlodipina, anche se il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è completamente chiaro. Per evitare la tossicità del tacrolimus, nei pazienti in trattamento con tacrolimus e amlodipina si deve effettuare un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, aggiustare la dose.

Ciclosporina. Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altri gruppi, eccetto che in pazienti con trapianto renale, nei quali si è osservato un aumento variabile della concentrazione residua di ciclosporina (in media da 0% a 40%). Nei pazienti con trapianto renale che assumono amlodipina, si deve considerare la necessità di monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Questi inibitori della mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l'assunzione concomitante di amlodipina e inibitori della mTOR, quest'ultimo può avere un effetto potenziato.

Simvastatina. L'assunzione concomitante prolungata di amlodipina 10 mg con simvastatina 80 mg ha portato a un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto all'assunzione di simvastatina da sola. Pertanto, nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Gravidanza. Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza né in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Disfunzione epatica.

Il telmisartan viene eliminato principalmente attraverso la bile. Si prevede che nei pazienti con disturbi biliari ostruttivi o insufficienza epatica il suo clearance sia ridotto.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, il tempo di emivita dell'amlodipino è prolungato e i parametri AUC sono più elevati; le raccomandazioni posologiche non sono state stabilite. Pertanto, il trattamento con amlodipino deve essere iniziato alla dose più bassa. È necessario procedere con cautela sia all'inizio del trattamento che durante l'aumento della dose.

Pazienti con disturbi biliari ostruttivi

L'assunzione del medicinale è controindicata nei pazienti con disturbi biliari ostruttivi.

Pazienti con insufficienza epatica

Il medicinale Telmisartan Duo deve essere assunto con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. L'uso del medicinale è controindicato in caso di grave insufficienza epatica.

Ipertensione vasorenale. Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa grave e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale in presenza di un unico rene funzionante, quando vengono trattati con medicinali che agiscono sul sistema RAAS.

Insufficienza renale e trapianto renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, durante l'assunzione delle compresse Telmisartan Duo, si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina. Non esistono dati sull'uso del medicinale nei pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale. Il telmisartan e l'amlodipino non vengono eliminati dall'organismo mediante dialisi.

Ipopolemia intravascolare. Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, nei pazienti con volume ematico circolante ridotto e/o bassi livelli di sodio, dovuti a un eccessivo trattamento con diuretici, restrizione del sodio nell'alimentazione, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con telmisartan. In caso di ipotensione arteriosa durante il trattamento, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere proseguito.

Blocco doppio del sistema RAAS. Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato un doppio blocco del sistema RAAS mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren.

Se l'uso concomitante è considerato assolutamente necessario, deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Non si devono associare inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica.

Altre condizioni che richiedono stimolazione del sistema RAAS. Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema RAAS (ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca cronica o con malattie renali di base, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicinali che agiscono su questo sistema è associato a ipotensione arteriosa acuta, iperazotemia, oliguria e raramente a insufficienza renale acuta.

Aldesteronismo primario. I pazienti con aldesteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema RAAS. Pertanto, non è raccomandato somministrare telmisartan a questi pazienti.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Come per altri vasodilatatori, il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con diagnosi di stenosi della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. L'assunzione del medicinale è controindicata in caso di stenosi aortica di alto grado.

Angina instabile, infarto miocardico acuto. Non esistono dati sull'uso del medicinale Telmisartan Duo nell'angina instabile e durante e nei primi trenta giorni successivi a un infarto miocardico.

Insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo, condotto su pazienti con insufficienza cardiaca di etiologia non ischemica di classe III e IV secondo la classificazione NYHA, l'uso dell'amlodipino è stato associato a un aumento delle segnalazioni di edema polmonare, nonostante l'assenza di una differenza significativa nella frequenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Pazienti con diabete in trattamento con insulina o farmaci antidiabetici. In questi pazienti, durante il trattamento con telmisartan, può svilupparsi ipoglicemia. Pertanto, in questi pazienti è necessario monitorare i livelli di glucosio; potrebbe essere necessario aggiustare la dose di insulina o dei farmaci antidiabetici.

Ipokaliemia. L'uso di medicinali che agiscono sul sistema RAAS può causare iperkaliemia. L'iperkaliemia può avere conseguenze letali nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti con diabete mellito, in quelli che assumono concomitantemente altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio nel sangue e/o in pazienti con malattie intercorrenti.

Prima di decidere sull'uso concomitante di medicinali che agiscono sul sistema RAAS, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio.

I principali fattori di rischio per l'iperkaliemia, che richiedono attenzione, sono:

diabete mellito, compromissione della funzionalità renale, età avanzata (˃70 anni);
associazione con uno o più medicinali che agiscono sul sistema RAAS e/o con integratori di potassio. I medicinali o le classi terapeutiche che possono indurre iperkaliemia includono sostituti del sale contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2, eparina, immunosoppressori (ciclosporina o tacrolimus) e trimetoprim;
condizioni concomitanti, come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della funzionalità renale, peggioramento improvviso dello stato renale (ad esempio infezioni), lisi cellulare (ad esempio ischemia acuta degli arti, rabdomiolisi, trauma grave).

In questa categoria di pazienti si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli di potassio nel siero.

Pazienti anziani. L'aumento della dose di amlodipino in questa categoria di pazienti deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Altro. Come con altri medicinali antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiomiopatia ischemica o malattia coronarica ischemica può portare a infarto miocardico o ictus.

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano antagonisti del recettore dell'angiotensina II (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l'uso di TELMISARTAN DUA deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Telmisartan.

L'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II è controindicato durante la gravidanza.

Studi preclinici su animali con telmisartan hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Finché la terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II è considerata necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. Alla conferma della gravidanza, l'assunzione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono stati utilizzati durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e del cranio.

I neonati nati da madri che hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa.

Amlodipino.

I dati sull'uso limitato durante la gravidanza non indicano che amlodipino o altri antagonisti dei canali del calcio abbiano effetti dannosi sul feto. Tuttavia, potrebbe esistere un rischio di prolungamento del travaglio.

Allattamento.

L'amlodipino passa nel latte materno. Il rapporto tra la dose assunta dal neonato e quella della madre è stimato tra il 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sui neonati non è noto.

Poiché non esistono informazioni sull'uso di telmisartan durante l'allattamento, è controindicato l'uso del medicinale Telmisartan Duo in questo periodo e si deve passare a un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio definito.

Fertilità.

Non esistono dati da studi clinici controllati sull'uso della combinazione fissa di dosi o dei singoli componenti del medicinale. Non sono stati condotti studi specifici sulla tossicità riproduttiva con la combinazione di telmisartan e amlodipino.

Negli studi preclinici non è stato osservato alcun effetto del telmisartan sulla fertilità maschile e femminile. Analogamente, non sono stati riportati effetti dell'amlodipino sulla fertilità maschile e femminile.

Negli studi preclinici e in vitro con antagonisti dei canali del calcio sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili della testa degli spermatozoi, che potrebbero interferire con il processo di fecondazione. Non è stata stabilita la rilevanza clinica di tali effetti.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Questo medicinale ha un'influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento possono manifestarsi effetti indesiderati come sincope, sonnolenza, capogiri o vertigini. Pertanto, si raccomanda di procedere con cautela quando si guida un veicolo o si lavora con macchinari. Se i pazienti manifestano tali effetti indesiderati, devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare un veicolo o lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Modalità di somministrazione.

Telmisartan Duo può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Si raccomanda di assumere le compresse con una piccola quantità di liquido.

Dosi.

La dose raccomandata di Telmisartan Duo è di 1 compressa al giorno.

La dose massima raccomandata è di 1 compressa di Telmisartan Duo 80 mg/10 mg al giorno. Telmisartan Duo è indicato per un trattamento a lungo termine.

Non si raccomanda l'assunzione di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché la biodisponibilità può aumentare in alcuni pazienti, determinando un potenziamento dell'effetto antipertensivo.

Terapia aggiuntiva.

Le compresse di Telmisartan Duo 80 mg/10 mg possono essere assunte da pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con le compresse di Telmisartan Duo 40 mg/10 mg o con le compresse di Telmisartan Duo 80 mg/5 mg.

Le compresse di Telmisartan Duo 80 mg/5 mg possono essere assunte da pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con le compresse di Telmisartan Duo 40 mg/5 mg.

Le compresse di Telmisartan Duo 40 mg/10 mg possono essere assunte da pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con amlodipina 10 mg.

Le compresse di Telmisartan Duo 40 mg/5 mg possono essere assunte da pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con amlodipina 5 mg.

Si raccomanda la titolazione delle singole dosi dei componenti (ovvero amlodipina e telmisartan) prima del passaggio alla combinazione fissa. Se clinicamente indicato, si può prendere in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla combinazione fissa.

I pazienti che hanno assunto 10 mg di amlodipina e che hanno manifestato qualsiasi reazione avversa limitante la dose, ad esempio edema, possono passare all'assunzione di una compressa di Telmisartan Duo 40 mg/5 mg una volta al giorno, riducendo così la dose di amlodipina senza ridurre l'effetto antipertensivo complessivo atteso.

Sostituzione terapeutica.

I pazienti che assumono telmisartan e amlodipina come compresse separate possono passare all'assunzione di Telmisartan Duo, che contiene le corrispondenti dosi dei componenti in un'unica compressa, una volta al giorno, ad esempio per comodità o per migliorare l'aderenza alla terapia.

Categorie di pazienti particolari.

Pazienti anziani (>65 anni). Non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani. Le informazioni sull'uso del medicinale in questa popolazione sono limitate.

Il regime posologico standard di amlodipina è raccomandato per questa categoria di pazienti, ma l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Pazienti con compromissione renale. Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. L'esperienza nell'uso del medicinale nei pazienti con insufficienza renale grave o sottoposti a emodialisi è limitata. In questi pazienti Telmisartan Duo deve essere usato con cautela, poiché amlodipina e telmisartan non vengono eliminati mediante dialisi.

Pazienti con compromissione epatica. Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. La dose di telmisartan non deve superare i 40 mg al giorno. L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Pediatria.

Non utilizzare in ambito pediatrico. Sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi. I segni e i sintomi previsti da sovradosaggio corrispondono a un potenziamento degli effetti farmacologici. I sintomi più rilevanti da sovradosaggio di telmisartan sono ipotensione arteriosa e tachicardia; sono stati inoltre riportati bradicardia, capogiri, aumento della creatinina sierica e insufficienza renale acuta.

Il sovradosaggio di amlodipina può causare un'eccessiva dilatazione dei vasi periferici e, possibilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati episodi di ipotensione sistemica marcata e prolungata, fino allo shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un inizio ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Tra i fattori predisponenti all'insorgenza di edema polmonare non cardiogeno vi sono le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento. Il paziente deve essere attentamente monitorato; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall'assunzione del medicinale e dalla gravità dei sintomi. Le misure proposte includono stimolazione del vomito e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile in caso di sovradosaggio sia di telmisartan che di amlodipina.

È necessario monitorare costantemente i livelli sierici di elettroliti e creatinina. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati, e deve essere rapidamente corretto il volume ematico e l'equilibrio salino. Deve essere praticata una terapia di supporto. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace nel contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio. Telmisartan e amlodipina non vengono eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Elenco degli effetti indesiderati nella tabella.

Classificazione per sistemi e organi	Telmisartan Duo	Telmisartan	Amlodipina
Infezioni e infestazioni
Non comune		infezioni delle vie respiratorie superiori, comprese faringite e sinusite, infezioni del tratto urinario, compresa cistite
Raro	cistite	sepsi, inclusi esiti letali¹
Sistema emolinfopoietico
Non comune		anemia
Raro		trombocitopenia, eosinofilia
Molto raro			leucopenia, trombocitopenia
Sistema immunitario
Raro		ipersensibilità, reazione anafilattica
Molto raro			ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune		iperkaliemia
Raro		ipoglicemia (in pazienti con diabete mellito), iponatriemia
Molto raro			iperglicemia
Disturbi psichiatrici
Non comune			cambiamento dell'umore
Raro	depressione, ansia, insonnia		confusione mentale
Sistema nervoso
Comune	capogiri
Non comune	sonnolenza, emicrania, cefalea, parestesia
Raro	sincope, neuropatia periferica, ipoestesia, disgeusia, tremore
Molto raro			sindrome extrapiramidale, ipertonia
Organi della vista
Comune			disturbi della vista (inclusa diplopia)
Non comune			disturbi visivi
Raro		disturbi della vista
Organi dell'udito e dell'equilibrio
Non comune	vertigini		acufene
Sistema cardiaco
Non comune	bradicardia, palpitazioni
Raro		tachicardia
Molto raro			infarto miocardico, aritmia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale
Sistema vascolare
Non comune	ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, vampate
Molto raro			vasculite
Apparato respiratorio, torace e mediastino
Non comune	tosse	dispnea	dispnea, rinite
Molto raro	malattia polmonare interstiziale³
Apparato gastrointestinale
Comune			disturbi della peristalsi intestinale (inclusi diarrea e stitichezza)
Non comune	dolore addominale, diarrea, nausea	meteorismo
Raro	vomito, ipertrofia gengivale, dispepsia, secchezza orale	fastidio gastrico
Molto raro			pancreatite, gastrite
Fegato e vie biliari
Raro		alterazione della funzionalità epatica, disturbo della funzione epatica²
Molto raro			epatite, ittero, aumento dei livelli degli enzimi epatici (nella maggior parte dei casi conseguente a colestasi)
Pelle e tessuto sottocutaneo
Non comune	prurito	iperidrosi	alopecia, porpora, discolorazione della pelle, iperidrosi
Raro	eczema, eritema, eruzione cutanea	angioedema (anche con esito letale), eruzione medicamentosa, eruzione cutanea tossica, orticaria
Molto raro			angioedema, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, fotosensibilità
Frequenza non nota			necrolisi epidermica tossica
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Comune			gonfiore delle gambe
Non comune	artralgia, crampi muscolari (crampi alle gambe), mialgia
Raro	dolore alla schiena, dolore agli arti (dolore alle gambe)	dolore ai tendini (sintomi simili a quelli della tendinite)
Rene e vie urinarie
Non comune		alterazione della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta	disturbi della minzione, poliuria
Raro	nycturia
Sistema riproduttivo e seni
Non comune	dysfunzione erettile		ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	edema periferico
Non comune	astenia, dolore toracico, affaticamento, edema		dolore
Raro	malessere	malattia simil-influenzale
Esami diagnostici
Non comune	aumento dei livelli degli enzimi epatici	aumento della creatinina nel sangue	aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo
Raro	aumento dell'acido urico nel sangue	aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, diminuzione dell'emoglobina
1: il fenomeno può essere casuale o legato a un meccanismo sconosciuto. 2: la maggior parte dei casi di alterazione della funzionalità epatica/malattia epatica è stata osservata durante il periodo post-marketing in pazienti giapponesi. In questi pazienti si sono verificati più frequentemente tali reazioni avverse. 3: durante il periodo post-marketing con telmisartan sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (principalmente polmonite interstiziale ed eosinofila).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Sono stati segnalati casi di angioedema intestinale dopo l'assunzione di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'impiego di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 7 compresse in blister, 4 blister in una confezione di cartone,

oppure 10 compresse in blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Dr. Reddy’s Laboratories Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Stabilimento produttivo - VІ, villaggio Khole, strada Nalagarh, Badhi, distretto Solan, Himachal Pradesh, 173205, India