Tegrum

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TEGRUM (TEGRUM)

Composizione:

principio attivo: sildenafil;

1 compressa contiene 70,225 mg di citrato di sildenafil, corrispondente a 50 mg di sildenafil;

1 compressa contiene 140,450 mg di citrato di sildenafil, corrispondente a 100 mg di sildenafil;

eccipienti: cellulosa microcristallina, fosfato di calcio anidro, ipromellosa, biossido di silicio colloidale anidro, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse di colore bianco o bianco con sfumatura avorio, superficie liscia, rivestite con rivestimento filmogeno.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali utilizzati in urologia. Preparati utilizzati per la disfunzione erettile. Sildenafil. Codice ATC G04B E03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il sildenafil è un farmaco per uso orale indicato per il trattamento della disfunzione erettile. In caso di stimolazione sessuale, il farmaco ripristina la funzione erettile ridotta potenziando l'afflusso di sangue al pene.

Il meccanismo fisiologico che determina l'erezione comprende il rilascio di ossido di azoto (NO) nei corpi cavernosi durante la stimolazione sessuale. L'NO rilasciato attiva l'enzima guanilato ciclasi, stimolando l'aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che a sua volta induce il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi, favorendo l'afflusso ematico.

Il sildenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) cGMP-specifica nei corpi cavernosi, enzima responsabile della degradazione del cGMP. Gli effetti del sildenafil sull'erezione sono di natura periferica. Il sildenafil non esercita un'azione rilassante diretta sui corpi cavernosi isolati, ma potenzia fortemente l'effetto rilassante dell'NO su tale tessuto. Durante l'attivazione della via metabolica NO/cGMP indotta dalla stimolazione sessuale, l'inibizione della PDE5 da parte del sildenafil aumenta i livelli di cGMP nei corpi cavernosi. Pertanto, affinché il sildenafil produca l'effetto farmacologico desiderato, è necessaria una stimolazione sessuale.

Studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettivo per la PDE5, enzima coinvolto attivamente nel processo erettile. L'effetto del sildenafil sulla PDE5 è più potente rispetto a quello esercitato sulle altre fosfodiesterasi note. Tale effetto è 10 volte più potente rispetto all'effetto sulla PDE6, coinvolta nei processi di fotoconversione nella retina. Con l'impiego delle dosi massime raccomandate, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 80 volte la sua selettività per la PDE1, di 700 volte rispetto alla PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 e PDE11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 4000 volte la sua selettività per la PDE3, isoenzima specifico per l'AMPc, coinvolto nella regolazione della contrattilità cardiaca.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il sildenafil viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30-120 minuti (con una mediana di 60 minuti) dopo somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità assoluta media dopo somministrazione orale è del 41% (con un intervallo compreso tra il 25 e il 63%). Nell'intervallo di dosi raccomandato (da 25 a 100 mg), l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) del sildenafil aumentano proporzionalmente alla dose dopo somministrazione orale.

Quando il sildenafil viene assunto durante il pasto, il grado di assorbimento risulta ridotto, con un allungamento medio del Tmax di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vd) è di 105 litri, indicativo di una distribuzione del farmaco nei tessuti corporei. Dopo una singola dose orale di sildenafil da 100 mg, la concentrazione plasmatica totale massima media del sildenafil è di circa 440 ng/ml (coefficiente di variazione del 40%). Poiché il legame del sildenafil e del suo principale metabolita N-desmetilato con le proteine plasmatiche raggiunge il 96%, la concentrazione plasmatica massima media del sildenafil libero è di circa 18 ng/ml (38 nmol). Il grado di legame alle proteine plasmatiche non dipende dalle concentrazioni totali di sildenafil.

In volontari sani che avevano assunto una singola dose orale di sildenafil da 100 mg, dopo 90 minuti nell'eiaculato è stata rilevata una quantità inferiore allo 0,0002% (in media 188 ng) della dose somministrata.

Biotrasformazione

Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente tramite gli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante si forma per demetilazione N del sildenafil. La selettività di questo metabolita nei confronti della PDE5 è paragonabile a quella del sildenafil, mentre la sua attività nei confronti della PDE5 è circa il 50% di quella della sostanza originaria. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita corrispondono a circa il 40% delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Il metabolita N-desmetilato subisce un ulteriore metabolismo, con un'emivita di eliminazione di circa 4 ore.

Eliminazione

La clearance totale del sildenafil è di 41 l/ora, determinando un'emivita di eliminazione compresa tra 3 e 5 ore. Sia dopo somministrazione orale che endovenosa, l'escrezione del sildenafil avviene principalmente sotto forma di metaboliti nelle feci (circa l'80% della dose orale somministrata) e in misura minore nell'urina (circa il 13% della dose orale somministrata).

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Nei volontari anziani sani (di età pari o superiore a 65 anni) si è osservata una riduzione della clearance del sildenafil, che ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil e del suo metabolita attivo N-desmetilato di circa il 90% rispetto ai livelli osservati in volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze legate all'età nel legame alle proteine plasmatiche, l'aumento corrispondente della concentrazione plasmatica di sildenafil libero è stato di circa il 40%.

Insufficienza renale

Nei volontari con compromissione renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30-80 ml/min), la farmacocinetica del sildenafil è rimasta invariata dopo una singola dose orale di 50 mg. Le AUC medie e le Cmax del metabolita N-desmetilato aumentavano rispettivamente del 126% e del 73% rispetto ai valori osservati in volontari della stessa età senza alterazioni della funzionalità renale. Tuttavia, a causa dell'elevata variabilità individuale, queste differenze non sono risultate statisticamente significative. Nei volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), la clearance del sildenafil risultava ridotta, determinando aumenti medi dell'AUC e della Cmax del 100% e dell'88% rispettivamente, rispetto ai volontari della stessa età senza alterazioni renali. Inoltre, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetilato aumentavano significativamente del 79% e del 200% rispettivamente.

Insufficienza epatica

Nei volontari con cirrosi epatica di grado lieve o moderato (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), la clearance del sildenafil risultava ridotta, determinando un aumento dell'AUC (84%) e della Cmax (47%) rispetto ai volontari della stessa età senza alterazioni della funzionalità epatica. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Tegrum è indicato per il trattamento dell’impotenza maschile, definita come incapacità di raggiungere o mantenere un’erezione del pene sufficiente per un rapporto sessuale soddisfacente.

Per ottenere un’efficace azione del medicinale Tegrum è necessaria una stimolazione sessuale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• l’uso concomitante con donatori di ossido di azoto (ad esempio nitrito di amile) o con nitrati in qualsiasi forma è controindicato, poiché si sa che il sildenafil influenza le vie metaboliche del NO/cGMP e potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati;
• l’uso concomitante di inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) con stimolatori della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicato poiché può causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• condizioni in cui non è raccomandata l’attività sessuale (ad esempio gravi patologie cardiovascolari come angina instabile o insufficienza cardiaca grave);
• perdita della vista in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, indipendentemente dal fatto che tale condizione sia correlata o meno all’uso precedente di inibitori della PDE5;
• presenza di patologie come grave compromissione della funzionalità epatica, ipotensione arteriosa (pressione arteriosa inferiore a 90/50 mmHg), recente ictus o infarto miocardico, e note malattie ereditarie degenerative della retina, come la retinite pigmentosa (un numero ridotto di tali pazienti presenta alterazioni genetiche delle fosfodiesterasi retiniche), poiché la sicurezza del sildenafil non è stata studiata in tali sottogruppi di pazienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetti di altri medicinali sul sildenafil

Studi in vitro

Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente attraverso l’isoforma 3A4 (via principale) e l’isoforma 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre il chiarimento del sildenafil, mentre gli induttori di questi isoenzimi possono aumentarlo.

Studi in vivo

Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi clinici ha dimostrato una riduzione del chiarimento del sildenafil quando somministrato concomitantemente con inibitori del CYP3A4 (come cheticonazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene con l’uso concomitante di sildenafil e inibitori del CYP3A4 non sia stata osservata un’aumentata frequenza di effetti indesiderati, si raccomanda di considerare una dose iniziale di sildenafil pari a 25 mg.

L’uso concomitante dell’inibitore della proteasi HIV ritonavir, un potente inibitore del CYP450, allo stato stazionario (500 mg una volta al giorno) e del sildenafil (dose singola di 100 mg) ha determinato un aumento del 300% della Cmax del sildenafil (4 volte) e un aumento dell’AUC plasmatica del sildenafil del 1000% (11 volte). Dopo 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil erano ancora di circa 200 ng/ml, rispetto ai circa 5 ng/ml osservati con il sildenafil somministrato da solo, indicando un significativo effetto del ritonavir su un’ampia gamma di substrati del CYP450. Il sildenafil non influenza la farmacocinetica del ritonavir. Alla luce di questi dati farmacocinetici, l’uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); in ogni caso, la dose massima di sildenafil non deve in alcun caso superare i 25 mg ogni 48 ore.

L’uso concomitante dell’inibitore della proteasi HIV saquinavir, un inibitore del CYP3A4, alla dose allo stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) e del sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un aumento della Cmax del sildenafil del 140% e un aumento dell’AUC del 210%. Non è stato osservato alcun effetto del sildenafil sulla farmacocinetica del saquinavir (vedere la sezione «Modalità e posologia»). Si prevede che inibitori del CYP3A4 più potenti, come chetocanazolo e itraconazolo, avranno un effetto più marcato.

Con l’uso concomitante di sildenafil (100 mg in dose singola) ed eritromicina, un moderato inibitore del CYP3A4, allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni), è stato osservato un aumento dell’AUC del sildenafil del 182%. In volontari sani di sesso maschile non è stato osservato alcun effetto dell’azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull’AUC, Cmax, Tmax, costante di velocità di eliminazione e successivo emivita plasmatica del sildenafil o del suo principale metabolita circolante. La cimetidina (inibitore del citocromo P450 e inibitore non specifico del CYP3A4) alla dose di 800 mg, somministrata concomitantemente al sildenafil 50 mg in volontari sani, ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil del 56%.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 a livello della parete intestinale e può causare un moderato aumento dei livelli plasmatici di sildenafil.

Una singola dose di antiacidi (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha influenzato la biodisponibilità del sildenafil.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici su interazioni con tutti i medicinali, secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, la farmacocinetica del sildenafil non è stata modificata quando somministrato concomitantemente con medicinali appartenenti ai gruppi degli inibitori del CYP2C9 (tolbutamide, warfarin, fenitoina), inibitori del CYP2D6 (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici), diuretici tiazidici e tiazidomimetici, diuretici dell’ansa e diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti del calcio, antagonisti dei recettori β-adrenergici o induttori del metabolismo del CYP450 (come rifampicina, barbiturici). In uno studio condotto su volontari sani di sesso maschile, l’uso concomitante allo stato stazionario dell’antagonista dell’endotelina bosentan (moderato induttore del CYP3A4, CYP2C9 e possibilmente del CYP2C19) (125 mg due volte al giorno) e del sildenafil allo stato stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha determinato una riduzione dell’AUC e della Cmax del sildenafil rispettivamente del 62,6% e del 55,4%. Pertanto, l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 come la rifampicina può causare una più marcata riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil.

Il nicorandil è un ibrido tra un attivatore dei canali del calcio e un nitrato. La componente nitrica determina la possibilità di una grave interazione con il sildenafil.

Effetti del sildenafil su altri medicinali

Studi in vitro

Il sildenafil è un debole inibitore delle isoforme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 (IC50 > 150 µmol). Poiché le concentrazioni plasmatiche massime del sildenafil sono pari a circa 1 µmol, è improbabile che il medicinale Tegrum influenzi il chiarimento dei substrati di questi isoenzimi.

Non sono disponibili dati sull’interazione tra sildenafil e inibitori non specifici delle fosfodiesterasi come teofillina e dipiridamolo.

Studi in vivo

Poiché si sa che il sildenafil influenza il metabolismo dell’NO/cGMP, è stato dimostrato che potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati; pertanto, il suo uso concomitante con donatori di NO o con nitrati in qualsiasi forma è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Riociguat

Studi preclinici hanno dimostrato un effetto sistemico additivo nell’abbassamento della pressione arteriosa con l’uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Studi clinici hanno dimostrato che il riociguat potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Nei pazienti coinvolti negli studi non è stato osservato alcun effetto clinico positivo con l’uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. L’uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il sildenafil, è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’uso concomitante di sildenafil e bloccanti α-adrenergici può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. Tale reazione si verifica più frequentemente entro 4 ore dall’assunzione di sildenafil (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità e posologia»). In tre studi specifici sull’interazione tra farmaci, il bloccante α-adrenergico doxazosin (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg e 100 mg) sono stati somministrati concomitantemente a pazienti con iperplasia prostatica benigna il cui stato era stabilizzato con doxazosin. In queste popolazioni è stato osservato un ulteriore abbassamento medio della pressione arteriosa in posizione supina di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e un abbassamento medio della pressione arteriosa in posizione eretta di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg rispettivamente. Con l’uso concomitante di sildenafil e doxazosin in pazienti il cui stato era stabilizzato con doxazosin, si è talvolta osservato lo sviluppo di ipotensione ortostatica sintomatica. In questi casi sono stati riportati episodi di vertigini e sensazione di svenimento, ma senza sincope.

Non sono state osservate interazioni significative con l’uso concomitante di sildenafil (50 mg) e tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9.

Il sildenafil (50 mg) non ha prolungato il tempo di sanguinamento indotto dall’acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’effetto ipotensivo dell’alcol in volontari sani con livelli plasmatici medi di etanolo pari a 80 mg/dl.

In pazienti che assumevano sildenafil, non sono state osservate differenze nel profilo di effetti indesiderati rispetto al placebo quando somministrato concomitantemente con classi di medicinali antipertensivi come diuretici, bloccanti β-adrenergici, inibitori dell’ACE, antagonisti dell’angiotensina II, medicinali antipertensivi (vasodilatatori e di azione centrale), bloccanti dei neuroni adrenergici, bloccanti dei canali del calcio e bloccanti α-adrenergici. In uno studio specifico sull’interazione con l’uso concomitante di sildenafil (100 mg) e amlodipina in pazienti con ipertensione arteriosa, è stato osservato un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistolica in posizione supina di 8 mmHg e della pressione arteriosa diastolica di 7 mmHg. Questi ulteriori abbassamenti della pressione arteriosa sono risultati paragonabili in entità a quelli osservati con il solo sildenafil in volontari sani (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il sildenafil alla dose di 100 mg non ha influenzato i parametri farmacocinetici degli inibitori della proteasi HIV saquinavir e ritonavir, entrambi substrati del CYP3A4.

In volontari sani di sesso maschile, l’uso di sildenafil allo stato stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del bosentan (125 mg due volte al giorno) rispettivamente del 49,8% e del 42%.

L’aggiunta di una dose singola di sildenafil al trattamento con saccubitril/valsartan allo stato stazionario in pazienti con ipertensione arteriosa è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa più marcata rispetto a quella osservata con saccubitril/valsartan come monoterapia. Pertanto, si raccomanda cautela nell’assunzione di sildenafil in pazienti che ricevono saccubitril/valsartan.

Caratteristiche d'uso.

Prima di iniziare la terapia, è necessario raccogliere l'anamnesi medica del paziente e sottoporlo a un esame fisico al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinarne le possibili cause.

Fattori di rischio cardiovascolari

Poiché l'attività sessuale comporta un certo rischio cardiovascolare, prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile il medico deve valutare lo stato del sistema cardiovascolare del paziente. Il sildenafil esercita un effetto vasodilatatore che si manifesta con una lieve e transitoria riduzione della pressione arteriosa (vedi sezione «Farmacodinamica»). Prima di prescrivere il sildenafil, il medico deve attentamente considerare se tale effetto possa avere conseguenze negative sui pazienti con determinate malattie di base, specialmente in combinazione con l'attività sessuale. I pazienti particolarmente sensibili ai vasodilatatori includono coloro che presentano ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) o pazienti affetti dal raro sindrome da atrofia multisistemica, uno dei cui sintomi è un grave disturbo della regolazione della pressione arteriosa da parte del sistema nervoso autonomo.

Il medicinale Tegrum potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati (vedi sezione «Controindicazioni»).

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati gravi eventi avversi cardiovascolari, inclusi infarto miocardico, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari, emorragie cerebrovascolari, attacchi ischemici transitori, ipertensione arteriosa e ipotensione arteriosa, temporaneamente correlati all'assunzione di sildenafil. Nella maggior parte di questi pazienti erano presenti fattori di rischio cardiovascolari. La maggior parte di tali reazioni avverse si è verificata durante o immediatamente dopo un rapporto sessuale, e solo pochi casi si sono verificati poco dopo l'assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Pertanto non è possibile stabilire se lo sviluppo di tali reazioni avverse sia direttamente correlato ai fattori di rischio o se sia determinato da altri fattori.

Priapismo

I farmaci per il trattamento della disfunzione erettile, incluso il sildenafil, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con deformità anatomiche del pene (angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o con condizioni predisponenti al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Dopo l'immissione in commercio del farmaco sono stati riportati casi di erezione prolungata e priapismo. Se l'erezione persiste per più di 4 ore, il paziente deve rivolgersi immediatamente a un medico. In assenza di un trattamento immediato, il priapismo può portare a danni ai tessuti del pene e a una perdita permanente della potenza.

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante di sildenafil con altri inibitori della PDE5 o con farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare contenenti sildenafil (ad esempio il medicinale Revatio) o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile. Pertanto l'uso di tali combinazioni non è raccomandato.

Effetti sulla vista

Sono stati segnalati spontaneamente casi di alterazioni visive in associazione con l'uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono state riportate segnalazioni spontanee e osservazioni in studi di sorveglianza riguardo a casi di neuropatia ischemica anteriore del nervo ottico non arteritica, una condizione rara, in associazione temporale con l'uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di perdita improvvisa della vista, l'assunzione del medicinale Tegrum deve essere interrotta e si deve consultare immediatamente un medico (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante con ritonavir

L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con bloccanti α-adrenergici

Nei pazienti che assumono bloccanti α-adrenergici, il sildenafil deve essere usato con cautela poiché tale combinazione può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. L'ipotensione sintomatica si verifica generalmente entro 4 ore dall'assunzione di sildenafil. Al fine di minimizzare il possibile sviluppo di ipotensione posturale, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con bloccanti α-adrenergici prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Inoltre, i pazienti devono essere informati su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Effetti sul sanguinamento

Studi in vitro sulle piastrine umane hanno dimostrato che il sildenafil potenzia l'effetto antiaggregante del nitrato di sodio. Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di sildenafil nei pazienti con disturbi della coagulazione o con ulcera peptica acuta. Pertanto, l'uso di sildenafil in questi pazienti è possibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Dopo somministrazione di una dose di 100 mg a volontari sani, non è stato osservato alcun effetto sulla morfologia o sulla motilità degli spermatozoi (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Perdita dell'udito

I medici devono consigliare ai pazienti di interrompere l'assunzione di inibitori della PDE5, incluso il medicinale Tegrum, e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di improvvisa riduzione o perdita dell'udito. Tali eventi, che possono essere accompagnati da acufeni e vertigini, sono stati riportati in associazione temporale con l'assunzione di inibitori della PDE5, incluso il medicinale Tegrum. Non è possibile stabilire se tali eventi siano direttamente correlati all'assunzione di inibitori della PDE5 o ad altri fattori.

Uso concomitante con farmaci ipotensivi

Il medicinale Tegrum esercita un effetto vasodilatatore sistemico e può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa nei pazienti che assumono farmaci ipotensivi. In uno studio specifico sulle interazioni farmacologiche, l'assunzione concomitante di amlodipina (5 mg o 10 mg) e sildenafil (100 mg) per via orale ha determinato una riduzione media aggiuntiva della pressione sistolica di 8 mmHg e di quella diastolica di 7 mmHg.

Malattie trasmesse sessualmente

L'uso del medicinale Tegrum non protegge dalle malattie trasmesse sessualmente. I pazienti devono essere informati sull'importanza di adottare misure preventive per proteggersi dalle malattie trasmesse sessualmente, inclusi il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale Tegrum non è indicato per l'uso nelle donne.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il farmaco può avere un lieve effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Poiché durante gli studi clinici l'uso di sildenafil è stato associato a casi di vertigini e disturbi visivi, i pazienti devono verificare la propria risposta individuale al medicinale Tegrum prima di guidare un veicolo o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale viene somministrato per via orale.

Per un'azione efficace del medicinale Tegrum è necessaria una stimolazione sessuale.

Adulti

La dose raccomandata del medicinale Tegrum è di 50 mg e va assunta secondo necessità, circa un'ora prima dell'attività sessuale. A seconda dell'efficacia e della tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata fino a 100 mg oppure ridotta a 25 mg. La dose massima raccomandata è di 100 mg. La frequenza di somministrazione della dose massima raccomandata è di 1 volta al giorno. Quando il medicinale Tegrum viene assunto durante i pasti, l'effetto del farmaco può manifestarsi più tardi rispetto all'assunzione a digiuno.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Pazienti con insufficienza renale

Per i pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato (clearance della creatinina 30–80 ml/min) la dose raccomandata del farmaco è la stessa indicata nella sezione «Adulti».

Poiché nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose di 25 mg. A seconda dell'efficacia e della tollerabilità del farmaco, se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti con insufficienza epatica

Poiché nei pazienti con insufficienza epatica (ad esempio cirrosi) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose di 25 mg. A seconda dell'efficacia e della tollerabilità del farmaco, se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti che assumono altri medicinali

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (fatta eccezione per il ritonavir, il cui utilizzo contemporaneo con il sildenafil non è raccomandato; vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Al fine di minimizzare il rischio di ipotensione posturale nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con tali farmaci prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini

Il medicinale Tegrum non è indicato per l'uso nei soggetti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici condotti su volontari, con somministrazione di una dose singola di sildenafil fino a 800 mg, le reazioni avverse osservate sono state simili a quelle riscontrate con dosi più basse di sildenafil, ma si sono verificate con maggiore frequenza e con gravità maggiore. L'assunzione di sildenafil alla dose di 200 mg non ha determinato un aumento dell'efficacia, ma ha causato un incremento degli episodi di reazioni avverse (cefalea, vampate di calore, capogiri, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

In caso di sovradosaggio, se necessario, si ricorre a misure di supporto standard. L'accelerazione del clearance del sildenafil mediante emodialisi è improbabile a causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche e dell'assenza di eliminazione del sildenafil nell'urina.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del sildenafil si basa su dati ottenuti da 9570 pazienti durante 74 studi clinici in doppio cieco controllati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state cefalea, vampate di calore, dispepsia, congestione nasale, dolore alla schiena, capogiri, nausea, vampori, disturbi della vista, cianopsia e offuscamento della vista. Le informazioni sugli effetti indesiderati raccolti durante la sorveglianza post-marketing sono state registrate per un periodo superiore a 10 anni.

Tutte le reazioni avverse clinicamente significative osservate negli studi clinici con frequenza maggiore rispetto al placebo sono elencate di seguito secondo il dizionario standardizzato di terminologia medica MedDRA per sistemi e organi, con la seguente frequenza di insorgenza: molto spesso (≥ 1/10), spesso (≥ 1/100, < 1/10), raramente (≥ 1/1000, < 1/100) e raro (≥ 1/10000, < 1/1000). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: raramente – rinite.

Sistema immunitario: raramente – reazioni di ipersensibilità.

Sistema nervoso: molto spesso – cefalea; spesso – capogiri; raramente – sonnolenza, ipoestesia; raro – ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni, recidive di convulsioni, sincope.

Organi della vista: spesso – alterazioni della percezione del colore, disturbi visivi, offuscamento della vista; raramente – alterazioni della lacrimazione, dolore oculare, fotofobia, fotopsie, iperemia oculare, luminosità visiva, congiuntivite; raro – neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico, occlusione dei vasi retinici, emorragia retinica, retinopatia arteriosclerotica, alterazioni retiniche, glaucoma, difetti del campo visivo, diplopia, riduzione dell'acuità visiva, miopia, astenopia, corpi mobili nel vitreo, alterazioni dell'iride, midriasi, comparsa di aloni luminosi intorno alle sorgenti di luce (aloni) nel campo visivo, edema oculare, gonfiore oculare, alterazioni oculari, iperemia congiuntivale, irritazione oculare, sensazioni anomale agli occhi, edema palpebrale, decolorazione della sclera.

Sistema dell'udito e vestibolare: raramente – vertigini, acufeni; raro – sordità.

Cuore: raramente – tachicardia, palpitazioni; raro – morte cardiaca improvvisa, infarto del miocardio, aritmia ventricolare, fibrillazione atriale, angina instabile.

Vasi: spesso – afflusso di sangue al viso, vampate di calore; raramente – ipertensione, ipotensione.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: spesso – congestione nasale; raramente – epistassi, congestione dei seni paranasali; raro – sensazione di costrizione alla gola, edema della mucosa nasale, secchezza nasale.

Apparato gastrointestinale: spesso – nausea, dispepsia; raramente – malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolore all'addome superiore, secchezza orale; raro – ipoestesia della cavità orale.

Pelle e tessuto sottocutaneo: raramente – eruzioni cutanee; raro – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: raramente – mialgia, dolore agli arti.

Apparato urinario: raramente – ematuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: raro – emorragia del pene, priapismo, ematospermia, erezione prolungata.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: raramente – dolore al torace, affaticamento aumentato, sensazione di calore; raro – irritazione.

Esami diagnostici: raramente – aumento della frequenza cardiaca.

I seguenti eventi sono stati osservati in < 2% dei pazienti durante studi clinici controllati; un rapporto causale non è stato stabilito. Le segnalazioni comprendevano eventi con un probabile legame con l'uso del farmaco. Gli eventi non menzionati erano lievi e le segnalazioni troppo vaghe per avere significato.

Disturbi generali: edema facciale, reazioni di fotosensibilità, shock, astenia, dolore, caduta improvvisa, dolore addominale, lesione improvvisa.

Sistema cardiovascolare: angina, blocco AV, emicrania, ipotensione ortostatica, ischemia miocardica, trombosi dei vasi cerebrali, arresto cardiaco improvviso, alterazioni degli esiti dell'ECG, cardiomiopatia.

Disturbi gastrointestinali: glossite, colite, disfagia, gastrite, gastroenterite, esofagite, stomatite, alterazioni degli esiti dei test epatici, emorragia rettale, gengivite.

Sistema ematologico e linfatico: anemia, leucopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: sete, edema, gotta, diabete instabile, iperglicemia, edemi periferici, iperuricemia, ipoglicemia, ipernatriemia.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artrite, artrosi, rottura del tendine, tenosinovite, dolore osseo, miastenia, sinovite.

Sistema nervoso: atassia, neuralgia, neuropatia, parestesia, tremore, vertigini, depressione, insonnia, sogni anomali, riduzione dei riflessi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: asma, dispnea, laringite, faringite, sinusite, bronchite, aumento della salivazione, aumento della tosse.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria, herpes, prurito, sudorazione aumentata, ulcere cutanee, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa.

Sensazioni specifiche: perdita improvvisa o riduzione dell'udito, dolore all'orecchio, emorragia oculare, cataratta, secchezza oculare.

Renale e apparato urinario: cistite, nicturia, aumento della frequenza urinaria, ingrossamento delle ghiandole mammarie, incontinenza urinaria, disturbi dell'eiaculazione, edema degli organi genitali, anorgasmia.

Esperienza post-marketing

Dopo l'immissione in commercio del farmaco sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile valutare in modo affidabile la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'esposizione al farmaco. Tali eventi sono stati riportati per la loro gravità, frequenza di segnalazione, assenza di un chiaro legame alternativo o per una combinazione di questi fattori.

Eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari: sono stati riportati eventi gravi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari, inclusa emorragia cerebrovascolare, emorragia subaracnoidea ed emorragia intracerebrale e emorragia polmonare, temporalmente associati all'uso di sildenafil. Nella maggior parte dei pazienti, ma non in tutti, erano presenti fattori di rischio cardiovascolare. È stato riportato che molti di questi eventi si sono verificati durante o subito dopo attività sessuale, e alcuni si sono verificati immediatamente dopo l'assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Altri eventi si sono verificati nelle ore o nei giorni successivi all'assunzione di sildenafil e all'attività sessuale. Non è possibile stabilire se questi eventi siano correlati all'uso del farmaco, all'attività sessuale, ai fattori di rischio preesistenti, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Sistema ematico e linfatico: crisi vasocclusive. In uno studio precoce interrotto anticipatamente, l'uso del medicinale REVAZIO (sildenafil) in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria ad anemia falciforme ha mostrato un'incidenza maggiore di crisi vasocclusive che richiedevano ospedalizzazione rispetto al placebo. Il significato clinico di queste informazioni per i pazienti che assumono sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile è sconosciuto.

Sistema nervoso: ansia, amnesia globale transitoria.

Sensazioni specifiche

Apparato dell'udito e vestibolare: dopo l'immissione in commercio sono stati riportati casi di riduzione improvvisa o perdita dell'udito, temporalmente associati all'uso di sildenafil. In alcuni casi sono stati riportati stati patologici o altri fattori che potrebbero aver contribuito allo sviluppo di reazioni avverse uditive. In molti casi mancano informazioni sul follow-up medico. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di sildenafil, ai fattori di rischio preesistenti per la perdita dell'udito, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Organi della vista: perdita temporanea della vista, arrossamento degli occhi, bruciore agli occhi, aumento della pressione intraoculare, edema retinico, malattie vascolari della retina o emorragia, distacco del corpo vitreo.

Dopo l'immissione in commercio sono stati raramente riportati casi di neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico, causa di riduzione della vista, inclusa la perdita permanente della vista, temporalmente associati all'uso di inibitori della PDE5, inclusi il sildenafil. In molti pazienti, ma non in tutti, erano presenti fattori di rischio anatomici o vascolari per lo sviluppo della neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico, inclusi (ma non limitati a): basso rapporto tra diametro dell'escavazione e diametro del disco ottico (disco ottico stagnante), età superiore ai 50 anni, ipertensione, malattia delle arterie coronariche, iperlipidemia e fumo. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di inibitori della PDE5 o ai fattori di rischio anatomici o vascolari preesistenti, a una combinazione di tutti questi fattori o ad altri fattori.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 o 4 compresse in blister, 1 blister per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/prova del lotto).

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, n. 5

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, n. 5.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

TEGRIUM

(TEGRUM)

Composizione:

principio attivo: sildenafil;

1 compressa contiene 70,225 mg di citrato di sildenafil, corrispondente a 50 mg di sildenafil;

1 compressa contiene 140,450 mg di citrato di sildenafil, corrispondente a 100 mg di sildenafil;

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, calcio idrogenofosfato anidro, ipromellosa, biossido di silicio colloidale anidro, sodio croscarmellosa, magnesio stearato, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse biconvesse di colore bianco o bianco con sfumatura crema, con superficie liscia, rivestite con un film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali utilizzati in urologia. Preparati utilizzati per la disfunzione erettile. Sildenafil. Codice ATC G04B E03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il sildenafil è un farmaco per uso orale indicato per il trattamento della disfunzione erettile. In presenza di stimolazione sessuale, il farmaco ripristina la funzione erettile ridotta potenziando l'afflusso di sangue al pene.

Il meccanismo fisiologico che induce l'erezione comprende il rilascio di ossido nitrico (NO) nei corpi cavernosi durante la stimolazione sessuale. Il NO rilasciato attiva l'enzima guanilato ciclasi, stimolando l'aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che a sua volta induce il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi, favorendo l'afflusso ematico.

Il sildenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi 5 (PDE5) cGMP-specifica nei corpi cavernosi, enzima responsabile della degradazione del cGMP. Gli effetti del sildenafil sull'erezione sono di natura periferica. Il sildenafil non esercita un'azione rilassante diretta sui corpi cavernosi isolati dell'uomo, ma potenzia fortemente l'effetto rilassante del NO su questo tessuto. Quando il percorso metabolico NO/cGMP viene attivato dalla stimolazione sessuale, l'inibizione della PDE5 da parte del sildenafil aumenta i livelli di cGMP nei corpi cavernosi. Pertanto, affinché il sildenafil produca l'effetto farmacologico desiderato, è necessaria una stimolazione sessuale.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettivo nei confronti della PDE5, enzima coinvolto attivamente nel processo erettivo. L'effetto del sildenafil sulla PDE5 è più potente rispetto a quello esercitato sulle altre fosfodiesterasi note. Tale effetto è 10 volte più potente rispetto all'effetto sulla PDE6, enzima coinvolto nei processi di fototrasduzione nella retina. Alle dosi massime raccomandate, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 80 volte quella per la PDE1, di 700 volte quella per la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 e PDE11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 4000 volte quella per la PDE3 – l'isoforma specifica per l'AMPc fosfodiesterasi, coinvolta nella regolazione della contrattilità cardiaca.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il sildenafil viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro 30-120 minuti (con una mediana di 60 minuti) dopo somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità assoluta media dopo somministrazione orale è del 41% (con un intervallo compreso tra il 25 e il 63%). Nell'intervallo di dosi raccomandato (da 25 a 100 mg), l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) del sildenafil aumentano in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione orale.

Quando il sildenafil viene assunto durante il pasto, il grado di assorbimento diminuisce, con un prolungamento medio del Tmax di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vd) è di 105 litri, indicando una diffusione del farmaco nei tessuti corporei. Dopo una singola dose orale di 100 mg di sildenafil, la concentrazione plasmatica massima media totale di sildenafil è di circa 440 ng/ml (coefficiente di variazione del 40%). Poiché il legame del sildenafil e del suo principale metabolita N-desmetilato con le proteine plasmatiche raggiunge il 96%, la concentrazione plasmatica massima media di sildenafil libero è di circa 18 ng/ml (38 nmol). Il grado di legame con le proteine plasmatiche non dipende dalle concentrazioni totali di sildenafil.

In volontari sani che hanno ricevuto una singola dose orale di 100 mg di sildenafil, dopo 90 minuti nell'eiaculato è stata rilevata una quantità inferiore allo 0,0002% (in media 188 ng) della dose somministrata.

Biotrasformazione

Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente tramite gli isofermenti microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante si forma per demetilazione N del sildenafil. La selettività di questo metabolita nei confronti della PDE5 è paragonabile a quella del sildenafil, mentre la sua attività nei confronti della PDE5 è circa il 50% di quella della sostanza originaria. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita corrispondono a circa il 40% delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Il metabolita N-desmetilato subisce ulteriore metabolismo e il suo emivita di eliminazione è di circa 4 ore.

Eliminazione

Il clearance totale del sildenafil è di 41 l/ora, determinando un'emivita di eliminazione compresa tra 3 e 5 ore. Sia dopo somministrazione orale che endovenosa, l'escrezione del sildenafil avviene principalmente sotto forma di metaboliti nelle feci (circa l'80% della dose orale somministrata) e in misura minore nelle urine (circa il 13% della dose orale somministrata).

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti di età avanzata

Nei volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) si è osservato un ridotto clearance del sildenafil, che ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil e del suo metabolita N-desmetilato attivo di circa il 90% rispetto ai valori osservati in volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze legate all'età nel legame con le proteine plasmatiche, l'aumento corrispondente della concentrazione plasmatica di sildenafil libero è stato di circa il 40%.

Insufficienza renale

In volontari con compromissione renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30-80 ml/min), la farmacocinetica del sildenafil è rimasta invariata dopo una singola dose orale di 50 mg. Le AUC medie e la Cmax del metabolita N-desmetilato aumentavano rispettivamente del 126% e del 73% rispetto ai valori osservati in volontari della stessa età senza alterazioni della funzionalità renale. Tuttavia, a causa dell'elevata variabilità individuale, tali differenze non sono risultate statisticamente significative. In volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il clearance del sildenafil era ridotto, determinando aumenti medi dell'AUC e della Cmax rispettivamente del 100% e dell'88% rispetto ai volontari della stessa età senza alterazioni renali. Inoltre, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetilato aumentavano significativamente rispettivamente del 79% e del 200%.

Insufficienza epatica

In volontari con cirrosi epatica di grado lieve o moderato (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), il clearance del sildenafil era ridotto, determinando un aumento dell'AUC (84%) e della Cmax (47%) rispetto ai volontari della stessa età senza alterazioni della funzionalità epatica. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Tegrum è indicato per il trattamento della disfunzione erettile negli uomini, definita come l'incapacità di ottenere o mantenere un'erezione del pene sufficiente per un rapporto sessuale soddisfacente.

Per un'azione efficace del medicinale Tegrum è necessaria una stimolazione sessuale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità accertata verso la sostanza attiva o verso uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• l'uso concomitante con donatori di ossido di azoto (ad esempio nitrato di amile) o con nitrati in qualsiasi forma è controindicato, poiché è noto che il sildenafil influisce sui percorsi metabolici del NO/cGMP e potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati;
• l'uso concomitante di inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) con stimolanti della guanilato ciclasi come il riociguat è controindicato poiché può causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• condizioni in cui non è raccomandata l'attività sessuale (ad esempio gravi malattie cardiovascolari come angina instabile o insufficienza cardiaca grave);
• perdita della vista in un occhio dovuta a neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico, indipendentemente dal fatto che tale condizione sia correlata o meno all'uso precedente di inibitori della PDE5;
• presenza di patologie come grave compromissione della funzionalità epatica, ipotensione arteriosa (pressione arteriosa inferiore a 90/50 mmHg), recente ictus o infarto miocardico, e note malattie ereditarie degenerative della retina come la retinite pigmentosa (un numero ridotto di tali pazienti presenta alterazioni genetiche delle fosfodiesterasi retiniche), poiché la sicurezza del sildenafil non è stata studiata in tali sottogruppi di pazienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetti di altri medicinali sul sildenafil

Studi in vitro

Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente tramite l'isoforma 3A4 (via principale) e l'isoforma 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre il clearance del sildenafil, mentre gli induttori di questi isoenzimi possono aumentarlo.

Studi in vivo

Un'analisi farmacocinetica popolareizzazione dei dati degli studi clinici ha dimostrato una riduzione del clearance del sildenafil quando somministrato contemporaneamente a inibitori del CYP3A4 (come chetoconazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene non sia stata osservata un'aumentata frequenza di effetti indesiderati con l'uso concomitante di sildenafil e inibitori del CYP3A4, si raccomanda di considerare l'uso di una dose iniziale di sildenafil pari a 25 mg.

L'uso concomitante dell'inibitore della proteasi dell'HIV ritonavir, un potente inibitore del sistema P450, in stato di equilibrio (500 mg una volta al giorno) e del sildenafil (dose singola di 100 mg) ha determinato un aumento della Cmax del sildenafil del 300% (4 volte) e un aumento dell'AUC plasmatica del sildenafil del 1000% (11 volte). Dopo 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil erano ancora di circa 200 ng/ml, rispetto a circa 5 ng/ml osservati con il sildenafil somministrato da solo, indicando un significativo effetto del ritonavir su un ampio spettro di substrati del P450. Il sildenafil non influenza la farmacocinetica del ritonavir. A causa di questi dati farmacocinetici, l'uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); in ogni caso, la dose massima di sildenafil non deve superare i 25 mg entro 48 ore.

L'uso concomitante dell'inibitore della proteasi dell'HIV saquinavir, inibitore del CYP3A4, in dose che garantisce uno stato di equilibrio (1200 mg tre volte al giorno) e del sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un aumento della Cmax del sildenafil del 140% e un aumento dell'AUC del 120%. Non è stato osservato alcun effetto del sildenafil sulla farmacocinetica del saquinavir (vedere la sezione «Modalità e via di somministrazione e dosi»). Si prevede che inibitori del CYP3A4 più potenti, come chetoconazolo e itraconazolo, abbiano un effetto più marcato.

Con l'uso concomitante di sildenafil (100 mg in dose singola) ed eritromicina, un moderato inibitore del CYP3A4, in stato di equilibrio (500 mg due volte al giorno per 5 giorni), è stato osservato un aumento dell'AUC del sildenafil del 182%. In volontari sani di sesso maschile non è stato osservato alcun effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull'AUC, Cmax, Tmax, costante di velocità di eliminazione e successivo emivita di eliminazione del sildenafil o del suo principale metabolita circolante. La cimetidina (inibitore del citocromo P450 e inibitore non specifico del CYP3A4) alla dose di 800 mg, somministrata contemporaneamente al sildenafil a 50 mg in volontari sani, ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil del 56%.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 a livello della parete intestinale e può causare un moderato aumento dei livelli plasmatici di sildenafil.

Una singola dose di antiacidi (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha influenzato la biodisponibilità del sildenafil.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici su interazioni con tutti i medicinali, secondo l'analisi farmacocinetica popolareizzazione, la farmacocinetica del sildenafil non è risultata modificata quando somministrato contemporaneamente a medicinali appartenenti ai gruppi degli inibitori del CYP2C9 (tolbutamide, warfarin, fenitoina), inibitori del CYP2D6 (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici), diuretici tiazidici e tiazidici simili, diuretici dell'ansa e diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del calcio, antagonisti dei recettori β-adrenergici o induttori del metabolismo del CYP450 (come rifampicina, barbiturici). In uno studio condotto su volontari sani di sesso maschile, l'uso concomitante dell'antagonista dell'endotelina bosentan (moderato induttore del CYP3A4, CYP2C9 e possibilmente CYP2C19), in stato di equilibrio (125 mg due volte al giorno), e del sildenafil in stato di equilibrio (80 mg tre volte al giorno) ha determinato una riduzione dell'AUC e della Cmax del sildenafil rispettivamente del 62,6% e del 55,4%. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 come la rifampicina può causare una riduzione più marcata della concentrazione plasmatica di sildenafil.

Il nicorandil è un ibrido tra un attivatore dei canali del calcio e un nitrato. Il componente nitrico determina la possibilità di una grave interazione con il sildenafil.

Effetti del sildenafil su altri medicinali

Studi in vitro

Il sildenafil è un debole inibitore delle isoforme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 (IC50 > 150 µmol). Poiché le concentrazioni plasmatiche di picco del sildenafil sono pari a circa 1 µmol, è improbabile che il medicinale Tegrum influisca sul clearance di substrati di questi isoenzimi.

Non sono disponibili dati sull'interazione tra sildenafil e inibitori non specifici delle fosfodiesterasi come teofillina e dipiridamolo.

Studi in vivo

È noto che il sildenafil influenza il metabolismo dell'ossido di azoto NO/cGMP; pertanto, è stato dimostrato che il sildenafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati. L'uso concomitante di sildenafil con donatori di NO o con nitrati in qualsiasi forma è pertanto controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Riociguat

Studi preclinici hanno dimostrato un effetto additivo sul calo della pressione arteriosa con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Studi clinici hanno mostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Nei pazienti coinvolti negli studi non è stato osservato alcun effetto clinico positivo con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. L'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il sildenafil, è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di sildenafil e bloccanti dei recettori α-adrenergici può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. Tale reazione si verifica più frequentemente entro 4 ore dall'assunzione di sildenafil (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Modalità e via di somministrazione e dosi»). In tre studi specifici sull'interazione tra farmaci, il bloccante α-adrenergico doxazosin (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg e 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente a pazienti con iperplasia prostatica benigna il cui stato era stabilizzato con doxazosin. In queste popolazioni è stato osservato un ulteriore calo medio della pressione arteriosa in posizione supina di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e un calo medio della pressione arteriosa in posizione eretta di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg rispettivamente. Con l'uso concomitante di sildenafil e doxazosin in pazienti il cui stato era stabilizzato con doxazosin, si è verificato occasionalmente lo sviluppo di ipotensione ortostatica sintomatica. In questi casi sono stati riportati episodi di vertigini e sensazione di svenimento, ma senza sincope.

Non sono state osservate interazioni significative con l'uso concomitante di sildenafil (50 mg) e tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9.

Il sildenafil (50 mg) non ha prolungato il tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l'effetto ipotensivo dell'alcol in volontari sani con livelli medi plasmatici massimi di etanolo pari a 80 mg/dl.

Nei pazienti che assumevano sildenafil, non sono state osservate differenze nel profilo di effetti indesiderati rispetto al placebo con l'uso concomitante di classi di medicinali antipertensivi come diuretici, bloccanti β-adrenergici, inibitori dell'ACE, antagonisti dell'angiotensina II, medicinali antipertensivi (vasodilatatori e ad azione centrale), bloccanti dei neuroni adrenergici, bloccanti dei canali del calcio e bloccanti dei recettori α-adrenergici. In uno studio specifico sull'interazione con l'uso concomitante di sildenafil (100 mg) e amlodipina in pazienti con ipertensione arteriosa è stato osservato un ulteriore calo della pressione sistolica in posizione supina di 8 mmHg e della pressione diastolica di 7 mmHg. Questi ulteriori cali della pressione arteriosa sono risultati paragonabili in entità a quelli osservati con l'uso di sildenafil in volontari sani (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il sildenafil alla dose di 100 mg non ha influenzato i parametri farmacocinetici degli inibitori della proteasi dell'HIV saquinavir e ritonavir, entrambi substrati del CYP3A4.

In volontari sani di sesso maschile, l'assunzione di sildenafil in stato di equilibrio (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax del bosentan (125 mg due volte al giorno) rispettivamente del 49,8% e del 42%.

L'aggiunta di una singola dose di sildenafil al sacubitril/valsartan in stato di equilibrio in pazienti con ipertensione arteriosa è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa più marcata rispetto al trattamento con sacubitril/valsartan come monoterapia. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di sildenafil in pazienti che assumono sacubitril/valsartan.

Caratteristiche d'uso.

Prima di iniziare la terapia, è necessario raccogliere l'anamnesi medica del paziente e sottoporlo a un esame fisico al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinarne le possibili cause.

Fattori di rischio cardiovascolare

Poiché l'attività sessuale comporta un certo rischio cardiovascolare, prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile il medico deve valutare lo stato del sistema cardiovascolare del paziente. Il sildenafil esercita un effetto vasodilatatore che si manifesta con una lieve e transitoria riduzione della pressione arteriosa (vedi sezione «Farmacodinamica»). Prima di prescrivere il sildenafil, il medico deve attentamente considerare se tale effetto possa avere conseguenze sfavorevoli su pazienti con determinate patologie di base, specialmente in combinazione con l'attività sessuale. I pazienti particolarmente sensibili ai vasodilatatori includono coloro che presentano ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) o pazienti affetti dal raro sindrome da atrofia multisistemica, una delle cui manifestazioni è un grave disturbo della regolazione della pressione arteriosa da parte del sistema nervoso autonomo.

Il medicinale Tegrum potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati (vedi sezione «Controindicazioni»).

Durante il periodo post-marketing sono state segnalate gravi reazioni avverse cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmia ventricolare, emorragie cerebrovascolari, attacco ischemico transitorio, ipertensione arteriosa e ipotensione arteriosa, che temporalmente coincidevano con l'assunzione di sildenafil. Nella maggior parte di questi pazienti erano presenti fattori di rischio cardiovascolare. La maggior parte di tali reazioni avverse si è verificata durante o subito dopo il rapporto sessuale, e solo pochi casi si sono verificati poco dopo l'assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Pertanto non è possibile determinare se lo sviluppo di tali reazioni avverse sia direttamente correlato ai fattori di rischio o se il loro sviluppo sia determinato da altri fattori.

Priapismo

I medicinali per il trattamento della disfunzione erettile, incluso il sildenafil, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con deformità anatomica del pene (curvatura, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o ai pazienti con condizioni predisponenti al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Dopo l'immissione in commercio del farmaco sono stati segnalati casi di erezione prolungata e priapismo. Se l'erezione persiste per più di 4 ore, il paziente deve immediatamente rivolgersi a un medico. In assenza di un trattamento immediato, il priapismo può portare a danni ai tessuti del pene e a una perdita permanente della potenza.

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5 o altri medicinali per il trattamento della disfunzione erettile

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante di sildenafil con altri inibitori della PDE5 o con medicinali per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare contenenti sildenafil (ad esempio il medicinale Revatio) o con altri medicinali per il trattamento della disfunzione erettile. Pertanto l'uso di tali combinazioni non è raccomandato.

Effetti sulla vista

Sono state riportate segnalazioni spontanee di alterazioni visive associate all'uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono state riportate segnalazioni spontanee e in uno studio di sorveglianza di casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, una condizione rara, associata all'uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti che in caso di perdita improvvisa della vista l'uso del medicinale Tegrum deve essere interrotto e devono rivolgersi immediatamente a un medico (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante con ritonavir

L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con bloccanti dei recettori α-adrenergici

Nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, il sildenafil deve essere usato con cautela poiché tale combinazione può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. L'ipotensione sintomatica si verifica generalmente entro 4 ore dall'assunzione di sildenafil. Per minimizzare il possibile sviluppo di ipotensione posturale nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con tali farmaci prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (vedi sezione «Modalità e posologia»). Inoltre, i pazienti devono essere informati su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Effetti sul sanguinamento

Studi in vitro sui piastrini umani hanno dimostrato che il sildenafil potenzia gli effetti antiaggreganti del nitrato di sodio. Non vi sono informazioni sulla sicurezza dell'uso di sildenafil nei pazienti con disturbi della coagulazione o con ulcera peptica acuta. Pertanto, l'uso di sildenafil in questi pazienti è possibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Dopo l'assunzione di una dose di 100 mg in volontari sani non è stato osservato alcun effetto sulla morfologia o sulla motilità degli spermatozoi (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Perdita dell'udito

I medici devono consigliare ai pazienti di interrompere l'uso degli inibitori della PDE5, inclusi il medicinale Tegrum, e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di improvvisa riduzione o perdita dell'udito. Tali eventi, che possono essere accompagnati da acufene e vertigini, sono stati riportati in associazione temporale con l'uso di inibitori della PDE5, inclusi il medicinale Tegrum. Non è possibile determinare se tali eventi siano direttamente correlati all'uso degli inibitori della PDE5 o ad altri fattori.

Uso concomitante con farmaci ipotensivi

Il medicinale Tegrum esercita un effetto vasodilatatore sistemico e può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa nei pazienti che assumono farmaci ipotensivi. In uno studio specifico sull'interazione farmacologica, l'assunzione concomitante di amlodipina (5 mg o 10 mg) e sildenafil (100 mg) per via orale ha determinato una riduzione media aggiuntiva della pressione sistolica di 8 mmHg e di quella diastolica di 7 mmHg.

Malattie trasmesse sessualmente

L'uso del medicinale Tegrum non protegge dalle malattie trasmesse sessualmente. I pazienti devono essere istruiti sull'uso di misure preventive necessarie per proteggersi dalle malattie trasmesse sessualmente, inclusi il virus dell'immunodeficienza umana.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale Tegrum non è indicato per l'uso nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il farmaco può avere un lieve effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché durante gli studi clinici con l'uso di sildenafil sono stati riportati casi di capogiri e disturbi visivi, i pazienti devono verificare la propria reazione individuale al medicinale Tegrum prima di guidare un veicolo o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale viene somministrato per via orale.

Per ottenere un effetto efficace del medicinale Tegrum è necessaria una stimolazione sessuale.

Adulti

La dose raccomandata del medicinale Tegrum è di 50 mg e va assunta secondo necessità, circa un'ora prima dell'attività sessuale. In base all'efficacia e alla tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 100 mg o ridotta a 25 mg. La dose massima raccomandata è di 100 mg. La frequenza di somministrazione della dose massima raccomandata è di 1 volta al giorno. Quando il medicinale Tegrum viene assunto insieme ai pasti, l'effetto può manifestarsi più tardi rispetto all'assunzione a digiuno.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Pazienti con insufficienza renale

Per i pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30–80 ml/min) la dose raccomandata è la stessa indicata nella sezione «Adulti».

Poiché nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose di 25 mg. In base all'efficacia e alla tollerabilità del medicinale, se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti con insufficienza epatica

Poiché nei pazienti con insufficienza epatica (ad esempio cirrosi) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose di 25 mg. In base all'efficacia e alla tollerabilità del medicinale, se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti che assumono altri medicinali

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (fatta eccezione per il ritonavir, il cui utilizzo concomitante con il sildenafil non è raccomandato; vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Al fine di minimizzare il rischio di ipotensione posturale nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con tali bloccanti prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari»).

Bambini

Il medicinale Tegrum non è indicato per l'uso in soggetti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio

Negli studi clinici condotti su volontari, con dosi singole di sildenafil fino a 800 mg, gli effetti indesiderati osservati sono stati simili a quelli riscontrati con dosi più basse di sildenafil, ma più frequenti e di maggiore gravità. L'assunzione di sildenafil alla dose di 200 mg non ha determinato un aumento dell'efficacia, ma ha causato un incremento degli effetti indesiderati (cefalea, vampate, capogiri, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

In caso di sovradosaggio, se necessario, si devono adottare le misure di supporto abituali. L'accelerazione del clearance del sildenafil mediante emodialisi è improbabile a causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche e dell'assenza di eliminazione del sildenafil nell'urina.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del sildenafil si basa su dati ottenuti da 9570 pazienti durante 74 studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati cefalea, vampate di calore, dispepsia, congestione nasale, dolore alla schiena, vertigini, nausea, vampori, disturbi visivi, cianopsia e offuscamento della vista. Le informazioni sugli effetti indesiderati raccolti durante il monitoraggio post-marketing sono state registrate per un periodo superiore a 10 anni.

Tutti gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati negli studi clinici con frequenza maggiore rispetto al placebo sono riportati di seguito secondo il dizionario standardizzato di terminologia medica MedDRA, classificati per apparati e sistemi corporei, con la seguente frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), occasionali (≥ 1/1000, < 1/100) e rari (≥ 1/10000, < 1/1000). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: occasionali – rinite.

Sistema immunitario: occasionali – reazioni di ipersensibilità.

Sistema nervoso: molto frequenti – cefalea; frequenti – vertigini; occasionali – sonnolenza, ipoestesia; rari – ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni, recidive di convulsioni, sincope.

Organi di senso visivo: frequenti – alterazioni della percezione del colore, disturbi visivi, offuscamento della vista; occasionali – alterazioni della lacrimazione, dolore oculare, fotofobia, fotopsie, iperemia oculare, brillantezza visiva, congiuntivite; rari – neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, occlusione dei vasi retinici, emorragia retinica, retinopatia aterosclerotica, alterazioni della retina, glaucoma, deficit del campo visivo, diplopia, riduzione dell’acuità visiva, miopia, astenopia, corpi mobili nel vitreo, alterazioni dell’iride, midriasi, comparsa di aloni luminosi intorno alle fonti di luce (halo) nel campo visivo, edema oculare, gonfiore oculare, alterazioni oculari, iperemia congiuntivale, irritazione oculare, sensazioni anomale agli occhi, edema delle palpebre, decolorazione della sclera.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: occasionali – vertigini, acufene; rari – sordità.

Cuore: occasionali – tachicardia, palpitazioni; rari – morte cardiaca improvvisa, infarto miocardico, aritmia ventricolare, fibrillazione atriale, angina instabile.

Vasi sanguigni: frequenti – vasodilatazione facciale, vampate di calore; occasionali – ipertensione, ipotensione.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenti – congestione nasale; occasionali – epistassi, congestione dei seni paranasali; rari – sensazione di costrizione alla gola, edema della mucosa nasale, secchezza nasale.

Apparato gastrointestinale: frequenti – nausea, dispepsia; occasionali – malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolore addominale superiore, secchezza orale; rari – ipoestesia della cavità orale.

Pelle e tessuto sottocutaneo: occasionali – eruzioni cutanee; rari – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: occasionali – mialgia, dolore agli arti.

Apparato urinario: occasionali – ematuria.

Sistema riproduttivo e seni: rari – emorragia dal pene, priapismo, ematospermia, erezione prolungata.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: occasionali – dolore toracico, affaticamento aumentato, sensazione di calore; rari – irritazione.

Esami diagnostici: occasionali – aumento della frequenza cardiaca.

I seguenti eventi sono stati osservati in < 2% dei pazienti durante studi clinici controllati; il rapporto causale non è stato stabilito. Le segnalazioni includono eventi con un probabile legame con l’uso del farmaco. Gli eventi non menzionati erano lievi e le segnalazioni troppo vaghe per avere rilevanza clinica.

Disturbi generali: edema facciale, reazioni di fotosensibilità, shock, astenia, dolore, caduta improvvisa, dolore addominale, trauma improvviso.

Sistema cardiovascolare: angina, blocco AV, emicrania, ipotensione ortostatica, ischemia miocardica, trombosi dei vasi cerebrali, arresto cardiaco improvviso, alterazioni dell’ECG, cardiomiopatia.

Disturbi gastrointestinali: glossite, colite, disfagia, gastrite, gastroenterite, esofagite, stomatite, alterazioni degli esami epatici, emorragia rettale, gengivite.

Sistema emolinfopoietico: anemia, leucopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: sete, edema, gotta, diabete instabile, iperglicemia, edemi periferici, iperuricemia, ipoglicemia, ipernatriemia.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artrite, artrosi, rottura del tendine, tenosinovite, dolore osseo, miastenia, sinovite.

Sistema nervoso: atassia, neuralgia, neuropatia, parestesia, tremore, vertigine, depressione, insonnia, sogni anomali, riduzione dei riflessi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: asma, dispnea, laringite, faringite, sinusite, bronchite, aumento della salivazione, peggioramento della tosse.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria, herpes, prurito, sudorazione aumentata, ulcere cutanee, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa.

Sensazioni specifiche: perdita improvvisa o riduzione dell’udito, dolore all’orecchio, emorragia oculare, cataratta, secchezza oculare.

Renali e apparato urinario: cistite, nicturia, aumento della frequenza urinaria, ingrossamento delle ghiandole mammarie, incontinenza urinaria, disturbi dell’eiaculazione, edema degli organi genitali, anorgasmia.

Esperienza post-marketing

Dopo l’immissione in commercio del farmaco, sono stati identificati i seguenti effetti indesiderati. Poiché le segnalazioni sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con l’esposizione al farmaco. Tali eventi sono stati riportati per la loro gravità, frequenza di segnalazione, assenza di un chiaro legame alternativo o per una combinazione di questi fattori.

Eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari: sono stati riportati eventi seri cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari, inclusi emorragia cerebrovascolare, emorragia subaracnoidea, emorragia intracerebrale ed emorragia polmonare, temporalmente associati all’assunzione di sildenafil. La maggior parte, ma non tutti i pazienti, presentavano fattori di rischio cardiovascolare. Molti di questi eventi si sono verificati durante o immediatamente dopo l’attività sessuale, mentre alcuni sono avvenuti subito dopo l’assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Altri eventi si sono manifestati nelle ore o nei giorni successivi all’assunzione di sildenafil e all’attività sessuale. Non è possibile determinare se tali eventi siano correlati all’uso del farmaco, all’attività sessuale, ai fattori di rischio preesistenti, a una combinazione di questi o ad altri fattori.

Sistema emolinfopoietico: crisi vaso-occlusiva. In uno studio precoce e interrotto anticipatamente, l’uso del medicinale REVAZIO (sildenafil) in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria ad anemia falciforme, l’insorgenza di crisi vaso-occlusive che richiedevano ospedalizzazione è stata riportata più frequentemente con sildenafil rispetto al placebo. Il significato clinico di queste informazioni per i pazienti che assumono sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile è sconosciuto.

Sistema nervoso: ansia, amnesia globale transitoria.

Sensazioni specifiche

Organi dell’udito e dell’equilibrio: dopo l’immissione in commercio, sono stati riportati casi di perdita improvvisa o riduzione dell’udito, temporalmente associati all’assunzione di sildenafil. In alcuni casi sono stati riportati stati patologici preesistenti e altri fattori che potrebbero aver contribuito allo sviluppo degli effetti indesiderati sull’udito. In molti casi mancano informazioni sul follow-up medico. Non è possibile stabilire se tali eventi siano direttamente correlati all’assunzione di sildenafil, ai fattori di rischio preesistenti per la perdita dell’udito, a una combinazione di questi o ad altri fattori.

Organi di senso visivo: perdita temporanea della vista, arrossamento degli occhi, bruciore agli occhi, aumento della pressione intraoculare, edema della retina, malattie vascolari retiniche o emorragia, distacco del vitreo.

Dopo l’immissione in commercio, sono stati raramente riportati casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, causa di riduzione della vista, inclusa la perdita permanente della vista, temporalmente associati all’uso di inibitori della PDE5, incluso il sildenafil. Molti, ma non tutti i pazienti, presentavano fattori di rischio anatomici o vascolari per lo sviluppo di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, tra cui (ma non limitati a): basso rapporto tra diametro dell’escavazione e del disco ottico (disco ottico congesto), età superiore ai 50 anni, ipertensione, malattia delle arterie coronariche, iperlipidemia e fumo. Non è possibile determinare se tali eventi siano direttamente correlati all’uso di inibitori della PDE5, ai fattori di rischio anatomici o vascolari preesistenti, a una combinazione di questi o ad altri fattori.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 o 4 compresse in blister, 1 blister per confezione in cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKIM» (unità produttiva (tutte le fasi del processo produttivo)).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 93000, Oblast’ di Luhansk, città di Rubizhne, via Lenin, 33.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.