Tazpen 4.5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TAZPEN 2.25 TAZPEN 4.5 (TAZPEN 2.25 TAZPEN 4.5)

Composizione:

sostanze attive: piperacillina sodica, tazobactam sodico;

1 flaconcino contiene piperacillina sodica equivalente a piperacillina 2 g e tazobactam sodico equivalente a tazobactam 0,25 g.

1 flaconcino contiene piperacillina sodica equivalente a piperacillina 4 g e tazobactam sodico equivalente a tazobactam 0,5 g (per la dose da 4,5 g).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa porosa o polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici, penicilline. Piperacillina e inibitore beta-lattamasi.

Codice ATC J01C R05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il pipercillina è un antibiotico semisintetico a spettro ampio della serie delle penicilline, che inibisce l'attività batterica mediante inibizione della formazione della parete cellulare e della sintesi della membrana cellulare.

Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente simile alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi responsabili della resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC né le metallo-beta-lattamasi. Il tazobactam amplia lo spettro antibatterico della pipercillina, comprendendo molti batteri produttori di beta-lattamasi resistenti alla sola pipercillina.

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico

Il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica supera la concentrazione inibitoria minima (% T>MIC) è considerato il fattore principale che determina l'efficacia farmacodinamica della pipercillina.

Meccanismi di resistenza.

Esistono due meccanismi di resistenza al pipercillina/tazobactam:

1. Inattivazione del componente pipercillina da parte di beta-lattamasi non inibite dal tazobactam: beta-lattamasi dei gruppi molecolari B, C e D. Inoltre, il tazobactam non protegge contro le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) dei gruppi molecolari A e D.

2. Modificazione delle proteine leganti la penicillina (PBP), che determina una ridotta affinità della pipercillina per il suo bersaglio molecolare nel batterio.

Inoltre, alterazioni della permeabilità della membrana batterica, così come l'espressione di pompe di efflusso multipiattaforma, possono causare o contribuire alla resistenza batterica al pipercillina/tazobactam, in particolare nei batteri Gram-negativi.

Valori di soglia.

EUCAST (Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità agli Antimicrobici) ha stabilito i valori soglia clinici di MIC (concentrazione inibitoria minima) per pipercillina/tazobactam (2009-12-02, v1). Ai fini del test di suscettibilità antimicrobica, la concentrazione di tazobactam è stata fissata a 4 mg/l.

Microorganismo patogeno	Valori soglia specifici per ceppo, in base al ceppo (S ≤/R >)
Enterobacteriaceae	8/16
Pseudomonas	16/16
Anaerobi Gram-negativi e Gram-positivi	8/16
Valori soglia indipendenti dal ceppo	4/16

La sensibilità degli streptococci è presumibile in base alla sensibilità alla penicillina.

La sensibilità degli staphylococci è presumibile in base alla sensibilità all'ossacillina.

Sensibilità

La diffusione della resistenza acquisita dei ceppi di microrganismi può variare in base alla localizzazione geografica e al tempo per singole specie; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, qualora la diffusione locale della resistenza metta in dubbio l'opportunità dell'uso del medicinale in alcune infezioni, si raccomanda di consultare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Gruppi di ceppi in base alla sensibilità pipercillina/tazobactam

Stirpi principalmente sensibili Microorganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis , Listeria monocytogenes , Staphylococcus aureus, sensibile alla meticillina £, Staphylococcus spp., Coagulasi negativi, sensibili alla meticillina, Streptococcus pyogenes, Streptococchi (gruppo B). Microorganismi aerobi Gram-negativi: Citrobacter koseri, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis. Microorganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Microorganismi anaerobi Gram-negativi: gruppo Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.

Stirpi per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microorganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium $, +, Streptococcus pneumoniae gruppo Streptococcus viridans Microorganismi aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii $, Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.

Microorganismi con resistenza naturale Microorganismi aerobi Gram-positivi: Corynebacterium jeikeium Microorganismi aerobi Gram-negativi: Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia +, $ Altri microorganismi: Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae

$ Ceppi con sensibilità intrinseca media.

• Ceppi con elevata resistenza (oltre il 50 %).

£ Tutti i ceppi di stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla pipercillina/tazobactam.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Le concentrazioni massime dopo somministrazione endovenosa (per oltre 30 minuti) di pipercillina e tazobactam alla dose di 4 g/0,5 g sono state rispettivamente di 298 µg/ml e 34 µg/ml.

Distribuzione.

Sia la pipercillina che il tazobactam si legano alle proteine plasmatiche per circa il 30 %. Il legame alle proteine della pipercillina e del tazobactam non dipende dalla presenza di altre sostanze. Il legame dei metaboliti del tazobactam alle proteine è trascurabile.

La pipercillina e il tazobactam si distribuiscono liberamente nei tessuti e nei liquidi corporei, inclusa la mucosa intestinale, la cistifellea, i polmoni, la bile e le ossa. Le concentrazioni nei tessuti sono generalmente pari al 50-100 % di quelle plasmatiche. L’eliminazione nel liquido cerebrospinale è scarsa, come avviene con altri antibiotici penicillinici, a meno che non vi sia infiammazione delle meningi.

Biotrasformazione.

La pipercillina viene metabolizzata in un metabolita deetilato dotato di scarsa attività microbiologica. Il tazobactam viene metabolizzato in un singolo metabolita microbiologicamente inattivo.

Eliminazione.

La pipercillina e il tazobactam vengono eliminati attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La pipercillina viene rapidamente eliminata in forma invariata: il 68 % della dose somministrata viene escreto nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita vengono principalmente eliminati dai reni: l’80 % della dose somministrata viene escreto in forma invariata e il resto come singolo metabolita. La pipercillina, il tazobactam e la deetilpipercillina vengono inoltre secreti nella bile. Dopo somministrazione di dose singola o multipla di pipercillina/tazobactam a volontari sani, l’emivita plasmatica è risultata compresa tra 0,7 e 1,2 ore. Il dosaggio e la durata dell’infusione non hanno influenzato questo parametro. L’emivita sia della pipercillina che del tazobactam aumenta in caso di riduzione del clearance renale. La somministrazione di tazobactam non ha avuto un’influenza significativa sulla farmacocinetica della pipercillina. La pipercillina riduce il tasso di eliminazione del tazobactam.

Popolazioni particolari.

L’emivita della pipercillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25 % e il 18 % nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai soggetti sani.

L’emivita della pipercillina e del tazobactam aumenta in caso di riduzione del clearance della creatinina. Quando il clearance della creatinina è inferiore a 20 ml/min, l’emivita aumenta di 2 volte per la pipercillina e di 4 volte per il tazobactam rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Mediante emodialisi viene eliminato dal 30 % al 50 % della pipercillina/tazobactam e ulteriormente il 5 % del tazobactam sotto forma di metabolita. Con la dialisi peritoneale viene eliminato circa il 6 % e il 21 % della dose di pipercillina e tazobactam rispettivamente, compreso fino al 18 % della dose di tazobactam sotto forma di metabolita.

Neonati e bambini

Nello studio della farmacocinetica in pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni, il clearance approssimativo è stato confrontato con quello negli adulti. Il valore medio per questo gruppo d’età (deviazione standard) è stato di 5,64 (0,34) ml/min/kg. Il clearance approssimativo della pipercillina nei pazienti di età compresa tra 2 e 9 mesi è stato pari all’80 % di questo valore. Il volume di distribuzione medio della pipercillina per questo gruppo d’età (deviazione standard) è stato di 0,243 (0,011) l/kg e non è risultato dipendente dall’età.

Pazienti anziani

Il valore medio dell’emivita della pipercillina e del tazobactam nei pazienti anziani è risultato più lungo rispettivamente del 32 % e del 55 % rispetto ai pazienti più giovani. Tale differenza è probabilmente attribuibile ai cambiamenti legati all’età nel clearance della creatinina.

Etnia

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica della pipercillina e del tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) ed europei (n=9) ai quali è stata somministrata una dose singola di 4 g/0,5 g.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età:

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni:

• polmonite grave (compresa la polmonite nosocomiale e quella associata al ventilatore);
• infezioni complicate delle vie urinarie (compresa la pielonefrite);
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (compresi i complicanze infettive nel piede diabetico).

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o connessa a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento della febbre in pazienti con neutropenia, probabilmente causata da infezione batterica.

Bambini di età compresa tra i 2 e i 12 anni:

• infezioni intra-addominali complicate.

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento della febbre nei bambini con neutropenia, probabilmente causata da infezione batterica.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali per l'uso degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata alle sostanze attive o ad altri antibiotici della classe delle penicilline. Reazioni allergiche gravi in passato ad altri farmaci beta-lattamici (ad esempio, cefalosporine, monobactami o carbapenemi).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Miorilassanti non depolarizzanti. L'associazione di piperacillina con vecuronio prolunga il blocco neuromuscolare. A causa del meccanismo d'azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare indotto da qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato dall'assunzione di piperacillina.

Anticoagulanti orali. Quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente a eparina, anticoagulanti orali e ad altri farmaci che possono influenzare il sistema della coagulazione, compresa la funzione piastrinica, è necessario monitorare regolarmente i parametri delle prove di coagulazione.

Metotrexato. La piperacillina può ridurre l'eliminazione del metotrexato. Nei pazienti in trattamento con metotrexato, è necessario monitorarne i livelli sierici per evitare effetti tossici.

Probenecid. Come per altri farmaci della classe delle penicilline, l'assunzione contemporanea di probenecid e piperacillina/tazobactam prolunga il tempo di emivita e riduce il clearance renale sia della piperacillina che del tazobactam. Tuttavia, ciò non influenza la concentrazione massima plasmatica delle sostanze attive.

Aminoglicosidi. La piperacillina, da sola o in associazione con tazobactam, non altera significativamente la farmacocinetica della tobramicina in pazienti con funzionalità renale normale o con compromissione renale da lieve a moderata. Anche la farmacocinetica della piperacillina, del tazobactam e del metabolita M1 non risulta significativamente alterata con la somministrazione di tobramicina.

In pazienti con grave insufficienza renale si osserva inattivazione della tobramicina e della gentamicina da parte della piperacillina.

Per informazioni sulla somministrazione concomitante di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, si rimanda alla sezione «Incompatibilità».

Vancomicina. Studi hanno mostrato un aumento della frequenza di danno renale acuto in pazienti trattati contemporaneamente con piperacillina/tazobactam e vancomicina, rispetto a quelli trattati con vancomicina sola. In alcuni studi, questa interazione era dose-dipendente rispetto alla vancomicina.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsamente positivi, come già osservato con altri farmaci della classe delle penicilline. Pertanto, durante la terapia con il medicinale, si raccomanda l'uso di metodi enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine.

Alcuni metodi chimici per la misurazione delle proteine nelle urine possono dare risultati falsamente positivi. Non vi è alcun effetto sulla misurazione delle proteine mediante strisce reattive.

Il test diretto di Coombs può risultare positivo.

I risultati positivi dei suddetti esami di laboratorio in pazienti in trattamento con Tazpen 2.25 o Tazpen 4.5 devono essere confermati con altri metodi diagnostici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nella scelta di questo medicinale per il trattamento di un paziente specifico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare una penicillina semisintetica a largo spettro d'azione basandosi su fattori quali la gravità dell'infezione e la diffusione della resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati.

Prima di iniziare la terapia con questo medicinale, è necessario raccogliere accuratamente l'anamnesi riguardo a reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, monobactami o carbapenemi) e ad altri allergeni. Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock) in pazienti sottoposti a terapia con penicilline, inclusi piperacillina/tazobactam. La probabilità di una reazione di ipersensibilità aumenta nei soggetti che in passato hanno manifestato sensibilità a diversi allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono l'interruzione dell'antibiotico e possono rendersi necessari l'uso di adrenalina e altre misure di emergenza.

Il medicinale può causare gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, le reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la dermatite esantematica pustolosa acuta generalizzata (AGEP). Se nei pazienti si sviluppa un'eruzione cutanea, devono essere attentamente monitorati; in caso di peggioramento, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

In caso di comparsa di diarrea grave e persistente, si deve considerare la possibile insorgenza di colite pseudomembranosa indotta da antibiotici, una condizione potenzialmente letale. I sintomi possono manifestarsi durante o dopo il trattamento antibiotico. In tali casi, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Il rischio di sviluppo di organismi resistenti durante la terapia con questo medicinale può portare all'insorgenza di superinfezioni.

In alcuni pazienti che hanno assunto antibiotici beta-lattamici sono stati osservati sintomi di emorragia. In alcuni casi tali reazioni sono state associate a disturbi della coagulazione, in particolare tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina. Tali alterazioni si sono verificate più frequentemente in pazienti con insufficienza renale. In caso di emorragia, la somministrazione dell'antibiotico deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento adeguato.

Poiché durante una terapia prolungata possono svilupparsi leucopenia e neutropenia, si raccomanda un monitoraggio periodico degli esami ematici.

Come per altri farmaci del gruppo delle penicilline, l'uso di dosi elevate può causare complicanze neurologiche come convulsioni, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Questo medicinale contiene sodio e ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata per il contenuto di sodio.

Nei pazienti con bassi livelli di potassio corporeo o in quelli che assumono farmaci che riducono il potassio, può svilupparsi ipokaliemia. In questi pazienti si raccomanda un controllo periodico dell'equilibrio elettrolitico.

Alterazioni della funzionalità renale.

A causa della potenziale nefrotossicità, piperacillina/tazobactam deve essere somministrata con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale e a quelli sottoposti a emodialisi. Le dosi endovenose e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione renale.

L'uso concomitante di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato a un aumento della frequenza di danno renale acuto.

Sindrome da emofagocitosi linfogistiocitaria (HLH).

Sono stati riportati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam (piperacillin/tazobactam) o piperacillina, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L'HLH è una sindrome potenzialmente letale caratterizzata da un'eccessiva attivazione immunitaria, con segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad esempio febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano segni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere immediatamente valutati. Se la diagnosi di HLH viene confermata, il trattamento con piperacillina/tazobactam (piperacillin/tazobactam) o piperacillina deve essere interrotto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Attualmente non esistono o sono disponibili solo dati limitati sull'uso di piperacillina/tazobactam in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità fetale, ma non teratogenicità alle dosi tossiche per l'organismo materno. Piperacillina e tazobactam attraversano la placenta. Il medicinale può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per la madre e il feto.

Allattamento. Piperacillina penetra nel latte materno in concentrazioni trascurabili. La concentrazione di tazobactam nel latte materno non è stata studiata. Il trattamento delle donne in allattamento con questo medicinale è indicato solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per la madre e il neonato.

Fertilità. Studi su ratti hanno dimostrato che la somministrazione intraperitoneale di tazobactam o della combinazione piperacillina/tazobactam non influisce sulla funzione riproduttiva o sulla capacità fecondante.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato stabilito.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose e la frequenza di somministrazione del medicinale dipendono dalla gravità e dalla localizzazione dell'infezione, nonché dai patogeni presumibilmente coinvolti.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni di età

Infezioni

La dose abituale del medicinale è di 4,5 g (4 g di pipercillina/0,5 g di tazobactam) ogni 8 ore.

Nella polmonite nosocomiale e nelle infezioni batteriche in pazienti con neutropenia, la dose raccomandata è di 4 g di pipercillina/0,5 g di tazobactam ogni 6 ore. Questo schema di somministrazione può essere utilizzato anche per il trattamento di pazienti con forme gravi di altre infezioni documentate.

Nella tabella sottostante è riportata la frequenza raccomandata di somministrazione per pazienti adulti e bambini a partire dai 12 anni di età, con indicazione delle relative indicazioni o condizioni:

Frequenza di somministrazione	Indicazioni per l'uso del medicinale alla dose di 4,5 g
Ogni 6 ore	Polmonite grave
	Febbre in adulti con neutropenia, probabilmente associata a infezione batterica
Ogni 8 ore	Infezioni complicate delle vie urinarie (incluso pielonefrite)
	Infezioni intra-addominali complicate
	Infezioni della cute e dei tessuti molli (inclusi complicanze infettive nel piede diabetico)

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale, come indicato di seguito (è necessario monitorare ogni paziente per rilevare segni di tossicità dei principi attivi; la dose e l'intervallo di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente aggiustati):

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosaggio raccomandato di pipercillina/tazobactam
> 40	Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio
20-40	Dosaggio massimo raccomandato: 4 g/0,5 g ogni 8 ore
< 20	Dosaggio massimo raccomandato: 4 g/0,5 g ogni 12 ore

Poiché l'emodialisi elimina dal 30 al 50% di piperacillina nell'arco di 4 ore, è necessario somministrare una dose aggiuntiva di piperacillina/tazobactam di 2 g/0,25 g dopo ogni seduta di dialisi.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesta alcuna correzione posologica.

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani con funzionalità renale normale o con un valore di clearance della creatinina superiore a 40 ml/min non è richiesta alcuna correzione posologica.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni.

Infezioni

Nella tabella seguente sono riportate la frequenza d'uso e la posologia raccomandate in base al peso corporeo per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni, con indicazione delle indicazioni o delle condizioni cliniche:

Dosaggio in base al peso corporeo e frequenza di somministrazione	Indicazioni o condizioni
80 mg di pipercillina/10 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore	Febbre in bambini con neutropenia, probabilmente causata da infezione batterica*
100 mg di pipercillina/12,5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore	Infezioni intra-addominali complicate*

* Non superare la dose massima di 4,5 g somministrata entro 30 minuti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale, come indicato di seguito (è necessario monitorare attentamente ogni paziente per rilevare segni di tossicità dei principi attivi; la dose e l'intervallo di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente aggiustati):

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose raccomandata di pipercillina/tazobactam
> 50	Non è necessaria alcuna correzione della dose
≤ 50	70 mg di pipercillina/8,75 mg di tazobactam per kg di peso corporeo ogni 8 ore.

Per i bambini in emodialisi è necessaria una dose aggiuntiva di 40 mg di piperacillina/5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo dopo ogni sessione di dialisi.

Bambini di età inferiore a 2 anni.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nel trattamento dei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

Dati da studi clinici controllati non sono disponibili.

Durata del trattamento.

La durata del trattamento è generalmente di 5-14 giorni per la maggior parte delle indicazioni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere determinata in base alle condizioni del paziente, alla gravità dell'infezione e ai risultati degli esami clinici e batteriologici.

Istruzioni per la preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa.

La preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima dell'uso, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di inclusioni meccaniche e di alterazioni del colore. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida e priva di inclusioni meccaniche.

Il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con il solvente nella quantità indicata nella tabella sottostante. Agitare il flaconcino fino a completo scioglimento della polvere. Con un'agitazione costante, la ricostituzione della soluzione avviene entro 5-10 minuti.

Contenuto del flacone	Volume del solvente* da aggiungere al flacone
Piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g	10 ml
Piperacillina/tazobactam 4 g/0,5 g	20 ml

* Solventi compatibili per la ricostituzione:

• Soluzione di cloruro di sodio 0,9 %
• Acqua per preparazioni iniettabili sterile1
• Soluzione di glucosio 5 %

1 Volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili sterile per dose: 50 ml.

Le soluzioni ricostituite devono essere prelevate dal flaconcino mediante siringa. Se la ricostituzione viene effettuata secondo le raccomandazioni, il prelievo del contenuto del flaconcino mediante siringa garantirà la disponibilità della quantità dichiarata di pipercillina/tazobactam. Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume richiesto (da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili:

• Soluzione di cloruro di sodio 0,9 %
• Soluzione di glucosio 5 %.

Associazione con aminoglicosidi

A causa dell'inattivazione in vitro degli aminoglicosidi da parte degli antibiotici beta-lattamici, Tazpen 2,25 o Tazpen 4,5 e gli aminoglicosidi devono essere somministrati separatamente. Se è indicata una terapia concomitante con aminoglicosidi, Tazpen 2,25 o Tazpen 4,5 e gli aminoglicosidi devono essere ricostituiti, diluiti e somministrati separatamente. Per la somministrazione deve essere utilizzato esclusivamente un catetere a Y. Quando si somministrano contemporaneamente tramite catetere a Y, seguire le seguenti istruzioni:

Aminoglicoside	Dosaggio pipercillina/ tazobactam	Volume del solvente Tazpen (ml)	Intervallo di concentrazione dell'amminoglicoside* (mg/ml)	Soluzioni compatibili
Amikacina	2 g/0,25 g 4 g/0,5 g	50, 100, 150	1,75-7,5	soluzione 0,9 % di cloruro di sodio oppure soluzione al 5 % di glucosio
Gentamicina	2 g/0,25 g 4 g/0,5 g	50, 100, 150	0,7-3,32	soluzione 0,9 % di cloruro di sodio oppure soluzione al 5 % di glucosio

*La dose di aminoglicoside dipende dal peso corporeo, dalla gravità dell'infezione (grave o potenzialmente letale) e dalla funzionalità renale (clearance della creatinina).

La compatibilità di Tazpen 2.25 o Tazpen 4.5 con altri aminoglicosidi non è stata stabilita. Solo le concentrazioni e i solventi per amikacina e gentamicina con dose di piperacillina/tazobactam riportati nella tabella sopra sono stati verificati come compatibili per l'uso congiunto tramite catetere a Y. La somministrazione concomitante attraverso un catetere a Y in modo diverso da quanto indicato sopra potrebbe portare all'inattivazione dell'aminoglicoside da parte di Tazpen 2.25 o Tazpen 4.5.

Pazienti pediatrici.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 2 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio del medicinale. La maggior parte di questi casi, inclusi nausea, vomito e diarrea, si sono verificati dopo la somministrazione delle dosi raccomandate abituali. Nei pazienti può manifestarsi eccitazione neuromuscolare o convulsioni in caso di superamento delle dosi raccomandate per somministrazione endovenosa (soprattutto nei pazienti con insufficienza renale).

Trattamento. In caso di sovradosaggio, la somministrazione di piperacillina/tazobactam deve essere interrotta. Non esiste un antidoto specifico.

Il trattamento è di tipo di supporto e sintomatico, in base alle condizioni del paziente.

È possibile ridurre la concentrazione eccessiva di piperacillina o tazobactam nel siero sanguigno mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

L'effetto indesiderato più comunemente riportato con questo medicinale è la diarrea (osservata in 1 su 10 pazienti). Le reazioni avverse più gravi sono il colite pseudomembranosa e la necrolisi epidermica tossica, che si sono verificate da 1 a 10 casi su 10.000 pazienti.

L'incidenza di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per organo e sistema e per frequenza di comparsa. Viene applicata la seguente classificazione della frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classi di sistemi e organi	Effetti indesiderati e frequenza di insorgenza
Infezioni e infestazioni	Comune: superinfezione da candida* Raro: colite pseudomembranosa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune: trombocitopenia, anemia* Non comune: leucopenia Raro: agranulocitosi Frequenza non nota: pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia*
Patologie del sistema immunitario	Frequenza non nota: shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, reazioni di ipersensibilità*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non comune: ipokaliemia
Patologie del sistema nervoso	Comune: insonnia Frequenza non nota: delirio*
Patologie del sistema nervoso	Comune: cefalea Non comune: convulsioni*
Patologie vascolari	Non comune: ipotensione arteriosa, flebite, tromboflebite, sensazione di calore
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico	Raro: epistassi Frequenza non nota: polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali	Molto comune: diarrea Comune: dolore addominale, vomito, costipazione, nausea, dispepsia Raro: stomatite
Patologie epatobiliari	Frequenza non nota: epatite*, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: eruzione cutanea, prurito Non comune: eritema multiforme*, orticaria, eruzione maculopapulare* Raro: necrolisi epidermica tossica* Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson*, dermatite esfoliativa, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*, dermatite bollosa, porpora
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune: artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie	Frequenza non nota: insufficienza renale, nefrite tubulo-interstiziale*
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune: aumento della temperatura, reazioni in sede di somministrazione Non comune: brividi
Esami diagnostici di laboratorio e altri esami	Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), riduzione della concentrazione totale di proteine e albumina nel sangue, test di Coombs diretto positivo, aumento dei livelli di creatinina, fosfatasi alcalina, urea nel sangue, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata Non comune: riduzione della glicemia, aumento della bilirubina nel sangue, allungamento del tempo di protrombina Frequenza non nota: allungamento del tempo di sanguinamento, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi nel sangue

* Reazioni avverse identificate nel periodo post-marketing.

La terapia con piperacillina è stata associata a un aumento di casi di febbre e rash nei pazienti affetti da fibrosi cistica.

Effetti della classe degli antibiotici beta-lattamici

Gli antibiotici beta-lattamici, inclusi piperacillina/tazobactam, possono causare manifestazioni di encefalopatia e convulsioni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La durata di conservazione della soluzione ricostituita è di non oltre 12 ore se conservata in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se il medicinale ricostituito non viene utilizzato immediatamente, il periodo di conservazione per l'uso è di non oltre 12 ore se conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

Non mescolare il medicinale Tazpen 2,25 o Tazpen 4,5 con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Se il medicinale deve essere somministrato contemporaneamente a un altro antibiotico (ad esempio, con aminoglicosidi), i medicinali devono essere somministrati separatamente. La miscelazione in vitro di antibiotici beta-lattamici con aminoglicosidi può causare una significativa inattivazione dell'aminoglicoside.

Il medicinale non deve essere mescolato con altre sostanze nella siringa o nella flebo, poiché la compatibilità non è stata stabilita.

A causa dell'instabilità chimica, il medicinale non deve essere utilizzato in soluzioni contenenti solo bicarbonato di sodio.

Tazpen 2,25 o Tazpen 4,5 non devono essere aggiunti a preparati ematici o idrolizzati di albumina.

Confezionamento.

2 g/0,25 g o 4 g/0,5 g in flaconi; 1 flacone di polvere in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Cooper Pharmaceuticals S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

64 Aristovoulou Str. 11853 Athens, Greece

Richiedente.

M.BIOTECH LIMITED

Sede del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom