Symbia

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Symbia®

Composizione:

principio attivo: duloxetina;

1 capsula contiene cloridrato di duloxetina 33,7 mg o 67,3 mg, corrispondente a duloxetina 30 mg o 60 mg;

sostanze ausiliarie: saccarosio sferico, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, ftalato di ipromellosa (HP-55), citrato di trietile, talco;

involucro della capsula (dose da 30 mg): biossido di titanio (E 171), blu brillante FCF (E 133), ipromellosa (E 464), ossido di ferro nero (E 172);

involucro della capsula (dose da 60 mg): biossido di titanio (E 171), ipromellosa (E 464), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule rigide a rilascio gastroresistente.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 30 mg: capsule con corpo opaco di colore grigio e cappuccio opaco di colore blu, con stampigliatura «DLX 30»;

capsule da 60 mg: capsule con corpo opaco di colore grigio e cappuccio opaco di colore bianco, con stampigliatura «DLX 60».

Categoria farmacoterapeutica. Antidepressivi. Codice ATC N06A X21.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Duloxetina è un inibitore combinato del reuptake di serotonina e noradrenalina. Inibisce in misura minima il reuptake della dopamina e non presenta affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici. Il meccanismo d'azione della duloxetina nel trattamento della depressione è attribuibile all'inibizione del reuptake della serotonina e della noradrenalina, con conseguente potenziamento della trasmissione serotoninergica e noradrenergica nel sistema nervoso centrale. La duloxetina esercita anche un effetto analgesico, probabilmente dovuto al rallentamento della trasmissione degli impulsi dolorosi nel sistema nervoso centrale.

La duloxetina aumenta in modo dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in diverse aree cerebrali negli animali.

La duloxetina ha normalizzato le soglie del dolore in diversi modelli preclinici di dolore neuropatico e infiammatorio e ha ridotto i segni comportamentali del dolore in un modello di dolore cronico. Si ritiene che l'effetto antidolorifico della duloxetina sia il risultato del potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore nel sistema nervoso centrale.

Efficacia clinica e sicurezza

Disturbo depressivo maggiore. La duloxetina è stata studiata in un programma clinico che ha coinvolto 3.158 pazienti (1.285 paziente-anni di esposizione) che soddisfacevano i criteri DSM-IV per depressione maggiore. L'efficacia della duloxetina alla dose raccomandata di 60 mg una volta al giorno è stata dimostrata in tre su tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con dosi fisse, in adulti ambulatoriali con disturbo depressivo maggiore. In generale, l'efficacia della duloxetina è stata confermata a dosi giornaliere comprese tra 60 e 120 mg in cinque su sette studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con dosi fisse, in adulti ambulatoriali con disturbo depressivo maggiore.

La duloxetina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nella scala di Hamilton per la valutazione della depressione (HAM-D) a 17 voci (che include sia sintomi emotivi che somatici della depressione). Anche la valutazione della risposta e della remissione è risultata statisticamente significativamente migliore con la duloxetina rispetto al placebo. Solo una piccola parte dei pazienti inclusi negli studi clinici chiave presentava una depressione grave (livello basale di HAM-D > 25).

In uno studio sulla prevenzione delle ricadute, i pazienti che avevano risposto a un trattamento di 12 settimane con duloxetina 60 mg una volta al giorno sono stati randomizzati a continuare con duloxetina 60 mg una volta al giorno o con placebo per i successivi 6 mesi. La duloxetina alla dose di 60 mg una volta al giorno ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo (p = 0,004) nel principale parametro di efficacia, ovvero la prevenzione delle ricadute depressive, misurata come tempo alla ricaduta. La frequenza delle ricadute durante il periodo di osservazione in doppio cieco di 6 mesi è stata del 17% nel gruppo duloxetina e del 29% nel gruppo placebo.

Durante uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 52 settimane, i pazienti con disturbo bipolare in ricaduta che assumevano duloxetina hanno avuto un periodo significativamente più lungo senza sintomi rispetto ai pazienti randomizzati al gruppo placebo (p < 0,001). Tutti i pazienti avevano precedentemente risposto alla duloxetina durante un trattamento aperto (da 28 a 34 settimane) a dosi comprese tra 60 mg e 120 mg al giorno. Durante la fase di 52 settimane in doppio cieco controllata con placebo, il 14,4% dei pazienti trattati con duloxetina e il 33,1% dei pazienti trattati con placebo hanno sperimentato una ricaduta dei sintomi depressivi (p < 0,001).

L'effetto della duloxetina 60 mg una volta al giorno nei pazienti anziani con depressione (≥ 65 anni) è stato studiato specificamente in uno studio che ha mostrato una differenza statisticamente significativa nella riduzione del punteggio HAM-D17 nei pazienti trattati con duloxetina rispetto al placebo. La tollerabilità della duloxetina alla dose di 60 mg una volta al giorno nei pazienti anziani è risultata paragonabile a quella nei giovani. Tuttavia, i dati sui pazienti anziani che assumevano la dose massima (120 mg al giorno) sono limitati, pertanto si raccomanda cautela nel trattamento di questo gruppo di popolazione.

Disturbo d'ansia generalizzato. La duloxetina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in cinque su cinque studi, inclusi quattro studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo su episodi acuti e uno studio sulla prevenzione delle ricadute in adulti con disturbo d'ansia generalizzato.

La duloxetina ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo, misurato dal miglioramento del punteggio totale nella scala di ansia di Hamilton (HAM-A) e dalla valutazione generale del funzionamento nella scala di Sheehan (SDS). Anche i tassi di risposta e di remissione sono risultati più elevati con la duloxetina rispetto al placebo. La duloxetina ha dimostrato un miglioramento del punteggio totale HAM-A paragonabile a quello della venlafaxina.

In uno studio sulla prevenzione delle ricadute, i pazienti che avevano risposto a un trattamento aperto di 6 mesi con duloxetina sono stati randomizzati al gruppo duloxetina o placebo per ulteriori 6 mesi. La duloxetina a dosi da 60 mg a 120 mg una volta al giorno ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo (p < 0,001) nella prevenzione delle ricadute, misurata come tempo alla ricaduta. La frequenza delle ricadute durante il periodo di osservazione in doppio cieco di 6 mesi è stata del 14% nel gruppo duloxetina e del 42% nel gruppo placebo.

L'efficacia della duloxetina a dosi da 30 a 120 mg (dosaggio flessibile) una volta al giorno nei pazienti anziani (> 65 anni) con disturbo d'ansia generalizzato è stata valutata in uno studio che ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale HAM-A nei pazienti trattati con duloxetina rispetto a quelli trattati con placebo. L'efficacia e la sicurezza della duloxetina a dosi da 30 a 120 mg una volta al giorno negli anziani con disturbo d'ansia generalizzato sono risultate simili a quelle osservate negli studi con adulti giovani. Tuttavia, i dati sui pazienti anziani che assumevano la dose massima (120 mg al giorno) sono limitati, pertanto si raccomanda cautela nell'uso di questa dose negli anziani.

Dolore neuropatico periferico diabetico. L'efficacia della duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico diabetico è stata dimostrata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, con dosi fisse, in adulti (da 22 a 88 anni) affetti da dolore neuropatico diabetico da almeno 6 mesi. I pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore sono stati esclusi da questi studi. Il parametro principale di efficacia è stato il punteggio medio settimanale del dolore nelle 24 ore, valutato dai pazienti nel diario utilizzando una scala Likert a 11 punti.

In entrambi gli studi, la duloxetina a dosi di 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore rispetto al placebo. In alcuni pazienti, l'effetto è stato osservato già alla prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due gruppi di trattamento attivo è stata minima. Almeno il 30% di riduzione del dolore è stato riportato in circa il 65% dei pazienti trattati con duloxetina rispetto al 40% dei pazienti trattati con placebo. I tassi di riduzione del dolore di almeno il 50% sono stati rispettivamente del 50% e del 26%. I tassi di risposta clinica (riduzione del dolore ≥ 50%) sono stati analizzati in base alla presenza o assenza di sonnolenza durante il trattamento. Tra i pazienti senza sonnolenza, la risposta clinica si è verificata nel 47% dei pazienti trattati con duloxetina e nel 27% di quelli trattati con placebo. Nei pazienti con sonnolenza, i tassi di risposta clinica sono stati del 60% con duloxetina e del 30% con placebo. I pazienti che non hanno riscontrato una riduzione del dolore ≥ 30% entro 60 giorni di trattamento difficilmente avrebbero raggiunto questo livello con un trattamento ulteriore.

In uno studio aperto, a lungo termine e non controllato, la riduzione del dolore nei pazienti che avevano risposto a un trattamento aperto di 8 settimane con duloxetina 60 mg una volta al giorno si è mantenuta per i successivi 6 mesi, valutata mediante il Brief Pain Inventory (BPI) in base al punteggio medio del dolore nelle 24 ore.

Bambini. L'uso della duloxetina non è stato studiato nei pazienti di età inferiore a 7 anni. Due studi clinici randomizzati in doppio cieco paralleli sono stati condotti su 800 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore. Questi due studi comprendevano una fase acuta di 10 settimane controllata con placebo e fluoxetina, seguita da un periodo di 6 mesi di trattamento attivo controllato e prolungato. Né la duloxetina (30–120 mg) né il trattamento attivo di controllo con fluoxetina (20–40 mg) si sono distinti statisticamente rispetto al placebo per quanto riguarda la variazione del punteggio totale nella scala pediatrica di valutazione della depressione (CDRS-R) dal basale al termine dello studio. L'interruzione del trattamento per effetti indesiderati è stata più alta nei pazienti trattati con duloxetina rispetto a quelli trattati con fluoxetina, principalmente a causa della nausea. Durante il periodo di trattamento di 10 settimane, sono stati riportati comportamenti suicidari (duloxetina 0/333 [0%], fluoxetina 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Durante l'intero periodo di studio di 36 settimane, 6 su 333 pazienti inizialmente randomizzati alla duloxetina e 3 su 225 pazienti inizialmente randomizzati alla fluoxetina hanno manifestato comportamenti suicidari (frequenza aggiustata per esposizione: 0,039 eventi per paziente-anno nel gruppo duloxetina e 0,026 nel gruppo fluoxetina). Inoltre, un paziente che era passato dal placebo alla duloxetina ha manifestato comportamento suicidario durante il trattamento con duloxetina.

Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo è stato condotto su 272 pazienti di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo d'ansia generalizzato. Lo studio comprendeva una fase acuta controllata con placebo di 10 settimane, seguita da un prolungamento del trattamento di 18 settimane. In questo studio è stato utilizzato un regime di dosaggio flessibile che ha consentito un aumento graduale della dose da 30 mg una volta al giorno a dosi più elevate (massimo 120 mg una volta al giorno). Dopo 10 settimane di trattamento, la duloxetina ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzato (GAD), misurato con la scala PARS [Pediatric Anxiety Rating Scale]: la differenza media tra duloxetina e placebo è stata di 2,7 punti [IC 95% (intervallo di confidenza) 1,3–4,0]. Il mantenimento dell'effetto non è stato valutato. Durante la fase acuta di 10 settimane, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nell'interruzione del trattamento per effetti indesiderati tra i gruppi duloxetina e placebo. Due pazienti che erano passati dal placebo alla duloxetina dopo la fase acuta hanno manifestato comportamento suicidario durante la fase di trattamento di mantenimento con duloxetina. Non è stato possibile trarre conclusioni sul rapporto beneficio/rischio generale in questa fascia d'età.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con sindrome da fibromialgia primaria giovanile (JPFS), non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nei parametri primari di efficacia tra il gruppo trattato con duloxetina e il gruppo placebo. Pertanto, non esistono prove di efficacia nella popolazione pediatrica. Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo parallelo con duloxetina è stato condotto su 184 adolescenti di età compresa tra 13 e 18 anni (età media 15,53 anni) con JPFS. Lo studio prevedeva un periodo in doppio cieco di 13 settimane, durante il quale i pazienti sono stati randomizzati a ricevere duloxetina 30 mg / 60 mg o placebo una volta al giorno. La duloxetina non ha dimostrato efficacia nella riduzione del dolore, in base al parametro primario, ovvero la variazione media nella scala del Brief Pain Inventory (BPI): dopo 13 settimane, la riduzione media del punteggio del dolore (LS, least squares) è stata di –0,97 nel gruppo placebo rispetto a –1,62 nel gruppo duloxetina 30/60 mg (p = 0,052). I risultati sulla sicurezza ottenuti in questo studio erano coerenti con il noto profilo di sicurezza della duloxetina.

Farmacocinetica

La duloxetina è ampiamente metabolizzata da enzimi ossidativi (CYP1A2 e CYP2D6 polimorfico) con successiva coniugazione. La farmacocinetica della duloxetina è caratterizzata da una marcata variabilità intersoggetto (tipicamente 50–60%), parzialmente attribuibile al sesso, all'età, al fumo e all'attività del CYP2D6.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la duloxetina viene ben assorbita. La concentrazione massima viene raggiunta entro 6 ore dall'assunzione del farmaco. L'assunzione di cibo ritarda il tempo di assorbimento, aumentando il tempo per raggiungere la concentrazione massima da 6 a 10 ore, riducendo contemporaneamente l'assorbimento (di circa l'11%).

Distribuzione. La duloxetina si lega in modo efficace alle proteine plasmatiche (circa il 96%), sia all'albumina che all'α1-glicoproteina acida. L'insufficienza epatica o renale non influisce sul legame alle proteine.

Biotrasformazione. La duloxetina è ampiamente metabolizzata e i metaboliti vengono escreti principalmente con le urine. Entrambi i citocromi P450-2D6 e 1A2 catalizzano la formazione di due metaboliti principali: il coniugato glucuronidico della 4-idrossiduloxetina e il coniugato solfato della 5-idrossi-6-metossiduloxetina. Studi in vitro indicano che i metaboliti circolanti della duloxetina sono farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica della duloxetina in pazienti con ridotta attività del CYP2D6 non è stata specificamente studiata. Alcuni dati suggeriscono che i livelli plasmatici di duloxetina in questi pazienti siano più elevati.

Eliminazione. L'emivita di eliminazione della duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media 12 ore). Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico della duloxetina varia da 22 a 46 l/ora (in media 36 l/ora). Dopo somministrazione orale, il clearance plasmatico apparente della duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media 101 l/ora).

Gruppi particolari

Sesso. Sono state osservate differenze farmacocinetiche tra uomini e donne: il clearance plasmatico è circa il 50% più basso nelle donne. Tuttavia, considerata la similitudine nell'intervallo di clearance, le differenze farmacocinetiche in base al sesso non richiedono l'uso di dosi più basse nelle donne.

Età. Sono state osservate differenze farmacocinetiche tra donne giovani e anziane (≥ 65 anni): l'AUC è circa il 25% più elevato e l'emivita circa il 25% più lunga nelle donne anziane, sebbene l'entità di queste differenze non sia sufficiente a giustificare un aggiustamento della dose. Secondo le raccomandazioni generali, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in dialisi cronica, si è osservato un raddoppio della concentrazione di duloxetina e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) rispetto ai volontari sani. Pertanto, nei pazienti con insufficienza renale cronica è necessario utilizzare una dose iniziale più bassa. I dati sulla farmacocinetica della duloxetina nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono limitati.

Insufficienza epatica. L'insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza la farmacocinetica della duloxetina. Nei pazienti con compromissione epatica moderata rispetto ai volontari sani si è osservato una riduzione del 79% del clearance plasmatico apparente della duloxetina, un prolungamento dell'emivita di 2,3 volte e un aumento dell'AUC di 3,7 volte. La farmacocinetica della duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica lieve o grave.

Madri che allattano. L'effetto della duloxetina è stato studiato in 6 donne durante l'allattamento, almeno 12 settimane dopo il parto. La duloxetina penetra nel latte materno, dove le concentrazioni di equilibrio sono circa un quarto di quelle nel plasma. La quantità di duloxetina nel latte materno è di circa 7 µg/giorno con una dose di 40 mg due volte al giorno. L'allattamento non influenza la farmacocinetica della duloxetina.

Bambini. La farmacocinetica della duloxetina nei bambini di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore dopo somministrazione orale di dosi da 20 a 120 mg una volta al giorno è stata caratterizzata mediante analisi di modellizzazione della popolazione basata sui dati di tre studi. Le concentrazioni plasmatiche di duloxetina nei pazienti pediatrici erano prevalentemente entro l'intervallo delle concentrazioni osservate negli adulti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento del disturbo depressivo maggiore.

Trattamento del dolore neuropatico periferico di origine diabetica.

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.

Controindicazioni

La controindicazione all'uso del medicinale è l'elevata sensibilità alla duloxetina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

La duloxetina non deve essere somministrata contemporaneamente agli inibitori non selettivi e irreversibili della monoamminoossidasi (MAO) né almeno entro 14 giorni dal termine del trattamento con inibitori delle MAO. A causa del tempo di emivita della duloxetina, gli inibitori delle MAO non devono essere somministrati almeno entro 5 giorni dal termine del trattamento con duloxetina.

La duloxetina non deve essere somministrata ai pazienti con ipertensione instabile, poiché ciò potrebbe provocare una crisi ipertensiva.

Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti in stadio terminale di insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

La duloxetina non deve essere somministrata ai pazienti con malattie epatiche, poiché ciò potrebbe causare insufficienza epatica.

La duloxetina non è raccomandata per l'uso nei bambini a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia di età.

La duloxetina non deve essere somministrata in combinazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (forti inibitori del CYP1A2) a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica della duloxetina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Farmaci metabolizzati dal CYP1A2. In uno studio clinico, la somministrazione contemporanea di teofillina, substrato del CYP1A2, con duloxetina (60 mg due volte al giorno) non ha causato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica di entrambi i farmaci.

Inibitori del CYP1A2. Poiché il CYP1A2 partecipa al metabolismo della duloxetina, l'uso concomitante di duloxetina con forti inibitori del CYP1A2 probabilmente porterà a un aumento della concentrazione plasmatica della duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un forte inibitore del CYP1A2, riduce il clearance plasmatico della duloxetina di circa il 77% e aumenta l'AUC0–t di sei volte. Per questo motivo, Symbia® non deve essere somministrata contemporaneamente ad inibitori del CYP1A2, in particolare con fluvoxamina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2D6. La duloxetina è un moderato inibitore del CYP2D6. Quando la duloxetina è stata somministrata alla dose di 60 mg due volte al giorno insieme a una dose singola di desipramina, substrato del CYP2D6, l'AUC della desipramina è aumentata di tre volte. La somministrazione concomitante di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l'AUC stazionaria della tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71%, ma non influenza la farmacocinetica del metabolita 5-idrossilato; pertanto non è necessaria alcuna correzione posologica. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante del medicinale Symbia® con farmaci principalmente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici come nortriptilina, amitriptilina e imipramina), specialmente se questi hanno un indice terapeutico ristretto (ad esempio flecainide, propafenone e metoprololo).

Farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale. Quando la duloxetina viene somministrata in combinazione con altri medicinali o sostanze che agiscono sul sistema nervoso centrale, specialmente con meccanismi d'azione simili, inclusi alcol e farmaci sedativi (ad esempio benzodiazepine, farmaci morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbital, antistaminici sedativi), è necessario adottare opportune precauzioni.

Inibitori delle MAO. La duloxetina non deve essere somministrata contemporaneamente agli inibitori irreversibili e non selettivi delle MAO a causa del rischio di insorgenza del sindromo serotoninergico. L'assunzione di inibitori reversibili e selettivi delle MAO, come la moclobemide, comporta un rischio inferiore di sindrome serotoninergica, ma l'uso di tale combinazione non è raccomandato. L'antibiotico linezolid è un inibitore reversibile e non selettivo delle MAO e pertanto non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con duloxetina (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sindrome serotoninergica. È necessario somministrare Symbia® con cautela in combinazione con farmaci serotoninergici e antidepressivi triciclici, come clomipramina o amitriptilina, nonché con moclobemide o linezolid, con estratti di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), triptani, tramadolo, petidina, triptofano.

Contraccettivi orali e altri agenti steroidei. I risultati degli studi in vitro indicano che la duloxetina non stimola l'attività catalitica del CYP3A. Non sono stati condotti studi specifici di interazione in vivo.

Anticoagulanti e agenti antitrombotici. La duloxetina deve essere somministrata con cautela insieme ad anticoagulanti orali e agenti antitrombotici a causa dell'aumentato rischio di emorragia dovuto a interazioni farmacodinamiche. Inoltre, è stato osservato un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) nei pazienti che assumevano warfarin e a cui è stata somministrata duloxetina. Tuttavia, la somministrazione concomitante di duloxetina e warfarin in volontari sani, in uno studio di farmacologia clinica, non ha causato variazioni clinicamente significative dell'INR rispetto ai valori iniziali né della farmacocinetica della warfarina (R- e S-forma).

Farmaci contenenti duloxetina. È necessario evitare l'uso concomitante con altri medicinali contenenti duloxetina.

Farmaci contenenti erba di San Giovanni. L'uso concomitante può frequentemente causare reazioni avverse.

Antiacidi e antagonisti H2. La somministrazione contemporanea di duloxetina con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non ha influenzato la velocità o il grado di assorbimento della duloxetina dopo somministrazione orale di una dose da 40 mg.

Induttori del CYP1A2. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che i fumatori hanno una concentrazione plasmatica di duloxetina quasi del 50% inferiore rispetto ai non fumatori.

Caratteristiche particolari dell'uso

Crisi epilettiche e mania. Come per altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale, duloxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di crisi epilettiche, mania o disturbi bipolari.

Midriasi. Sono stati riportati casi di midriasi in seguito all'assunzione di duloxetina; pertanto, duloxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con pressione intraoculare elevata o a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Pressione arteriosa e palpitazioni. In alcuni pazienti, l'assunzione di duloxetina può causare aumento della pressione arteriosa e ipertensione arteriosa clinicamente significativa. Ciò può essere correlato all'effetto noradrenergico della duloxetina. Ai pazienti con ipertensione arteriosa e/o altre malattie cardiache si raccomanda un monitoraggio della pressione arteriosa, specialmente durante il primo mese di trattamento. Sono stati riportati casi di crisi ipertensiva associata alla duloxetina, soprattutto nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il medicinale Symbia® deve essere usato con cautela nei pazienti per i quali un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa potrebbe essere pericoloso. Duloxetina deve essere usata con cautela anche in associazione con medicinali che possono alterarne il metabolismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti che presentano un aumento persistente della pressione arteriosa durante il trattamento con Symbia®, si deve valutare la riduzione del dosaggio o la sospensione graduale del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il medicinale Symbia® non deve essere somministrato ai pazienti con ipertensione arteriosa non controllata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina sono state osservate in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sottoposti a emodialisi (clearance della creatinina <30 ml/min). Per i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, vedere sezione «Controindicazioni». Per i pazienti con disfunzione renale lieve o moderata, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sindrome serotoninergica / sindrome neurolettica maligna. Come per altri agenti serotoninergici, durante il trattamento con duloxetina può verificarsi la sindrome serotoninergica, potenzialmente pericolosa per la vita, specialmente in caso di assunzione concomitante di altri agenti serotoninergici (inclusi SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani), agenti che alterano il metabolismo della serotonina, come gli inibitori della MAO, antipsicotici o altri antagonisti della dopamina che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonoma (ad esempio tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (ad esempio iperreflessia, incoordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea).

Nella sua forma più grave, la sindrome serotoninergica può assomigliare alla sindrome neurolettica maligna, i cui sintomi includono ipertermia, rigidità muscolare, aumento dell'attività della creatinchinasi nel siero, instabilità autonoma con possibili rapide variazioni dei parametri vitali e alterazioni dello stato mentale.

Se il trattamento concomitante con duloxetina e altri agenti serotoninergici/neurolettici che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici e/o dopaminergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aumento del dosaggio.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento, a seconda della gravità dei sintomi.

Emorragie. Sono stati riportati episodi di sanguinamento anomalo, come ecchimosi, porpora, emorragie gastrointestinali e sanguinamenti, con l'uso di SSRI e inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI), in particolare duloxetina. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono anticoagulanti e farmaci che alterano la funzione piastrinica (ad esempio farmaci antiinfiammatori non steroidei o acido acetilsalicilico), nonché ai pazienti con tendenza al sanguinamento. Duloxetina aumenta il rischio di emorragia post-partum (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Iponatriemia. Sono stati riportati casi di iponatriemia con l'uso di duloxetina, inclusi casi con livelli di sodio nel siero inferiori a 110 mmol/l. L'iponatriemia può essere causata dal sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). La maggior parte dei casi di iponatriemia è stata osservata in pazienti anziani, specialmente in presenza di condizioni che alterano l'equilibrio idrico. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia (ad esempio pazienti anziani), ai pazienti con cirrosi epatica, ai pazienti disidratati e a quelli in trattamento con diuretici.

Medicinali contenenti erba di San Giovanni. Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti con l'assunzione concomitante del medicinale Symbia® e di medicinali contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sindrome da astinenza. I sintomi da astinenza si verificano frequentemente, specialmente in caso di interruzione improvvisa del trattamento. Negli studi clinici, gli eventi avversi osservati in seguito all'interruzione improvvisa del trattamento si sono verificati in circa il 45% dei pazienti trattati con duloxetina e nel 23% dei pazienti trattati con placebo.

Il rischio di sviluppare sintomi da astinenza con l'uso di SSRI e SNRI dipende da diversi fattori, tra cui la durata della terapia, il dosaggio e la velocità di riduzione del dosaggio. Le reazioni più comuni sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Solitamente questi sintomi sono lievi o moderati, ma in alcuni pazienti possono essere gravi. Si manifestano generalmente nei primi giorni successivi all'interruzione del trattamento. Molto raramente, tali sintomi sono stati osservati in pazienti che hanno accidentalmente saltato una dose. I sintomi da astinenza di solito si risolvono spontaneamente entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono persistere per periodi più lunghi (2-3 mesi o più). Pertanto, si raccomanda di ridurre gradualmente il dosaggio di duloxetina alla sospensione del trattamento per un periodo di almeno 2 settimane, in base alle esigenze del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Achisia / agitazione psicomotoria. L'achisia (caratterizzata da un'angoscia soggettiva spiacevole o ansiosa e da un bisogno di muoversi, spesso accompagnata dall'incapacità di stare seduti o in piedi fermi) può manifestarsi nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, un aumento del dosaggio può essere dannoso.

Aumento degli enzimi epatici. Durante l'uso di duloxetina sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica, inclusi aumenti significativi dei livelli degli enzimi epatici (oltre 10 volte il limite superiore della norma), epatite e ittero (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi eventi è stata riportata nei primi mesi di trattamento. Il danno epatico è solitamente di tipo epatocellulare. Duloxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che possono causare danno epatico.

Disfunzione sessuale. Gli SSRI/SNRI possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di disfunzione sessuale prolungata, con sintomi che persistono nonostante l'interruzione degli SSRI/SNRI.

Suicidio

Disturbo depressivo maggiore e disturbo d'ansia generalizzato. La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Il rischio persiste fino al raggiungimento di una remissione significativa. Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato fino al miglioramento significativo, poiché la remissione può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o più a lungo. L'esperienza clinica indica che il rischio di suicidio aumenta nelle fasi iniziali del trattamento.

Altri disturbi psichiatrici per i quali Symbia® è indicato sono anch'essi associati a un aumento del rischio di eventi suicidari. Inoltre, questi disturbi psichiatrici possono essere comorbidici quando accompagnano il disturbo depressivo maggiore. Pertanto, è necessario adottare precauzioni nel trattamento di pazienti sia con disturbo depressivo maggiore che con altri disturbi psichiatrici. Nei pazienti con anamnesi di eventi suicidari o con elevato livello di pensieri suicidi, il rischio di comportamento suicidario è maggiore e richiede un monitoraggio più attento durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo sull'uso di antidepressivi nei disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con l'uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidari durante la terapia con duloxetina o immediatamente dopo la sua interruzione. Durante il trattamento, specialmente nelle fasi iniziali, è necessario monitorare attentamente i pazienti, in particolare quelli a rischio, e apportare le opportune modifiche al dosaggio. I pazienti e coloro che se ne prendono cura devono essere informati della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidi, cambiamenti insoliti nel comportamento e di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Dolore neuropatico periferico diabetico. Sono stati riportati casi isolati di pensieri e comportamenti suicidari durante la terapia con duloxetina o immediatamente dopo la sua interruzione, come con altri medicinali con azione farmacologica simile (antidepressivi). I medici devono informare i pazienti della necessità di segnalare qualsiasi sensazione di ansia.

Pazienti anziani. I dati sull'uso del medicinale Symbia® alla dose di 120 mg nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore e disturbo d'ansia generalizzato sono limitati. Pertanto, si deve usare cautela nell'uso del medicinale alla dose massima nei pazienti anziani (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Proprietà farmacologiche»).

Reazioni cutanee gravi. Negli studi post-marketing sono stati riportati molto raramente eventi cutanei gravi: angioedema, ecchimosi, emorragie, sindrome di Stevens-Johnson, ecchimosi, orticaria.

Medicinali contenenti duloxetina. Duloxetina è disponibile sotto diversi nomi commerciali per diverse indicazioni (dolore neuropatico diabetico, disturbo depressivo maggiore, disturbo d'ansia generalizzato e incontinenza da sforzo). Si deve evitare l'uso contemporaneo di più di questi medicinali.

Presenza di saccarosio. Le capsule gastroresistenti di Symbia® non devono essere somministrate a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di saccarosio-isomaltosio o deficienza di saccarasi-isomaltasi.

Uso in gravidanza e allattamento

Fertilità

Negli studi sugli animali, duloxetina non ha influenzato la fertilità maschile, mentre negli animali femmina gli effetti si sono manifestati solo con dosi che causavano tossicità materna.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con AUC di duloxetina inferiore all'esposizione clinica massima (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Secondo i dati di due grandi studi osservazionali, non è stato riscontrato un aumento del rischio generale di malformazioni congenite gravi (uno studio condotto negli Stati Uniti che ha coinvolto 2.500 donne in gravidanza e uno condotto nell'UE che ha coinvolto 1.500 donne in gravidanza che hanno assunto duloxetina nel primo trimestre). L'analisi di malformazioni specifiche, come quelle cardiache, non ha mostrato risultati convincenti.

Nello studio condotto nell'UE, l'uso di duloxetina nel tardo periodo di gravidanza (in qualsiasi momento dal 20° settimana di gestazione fino al parto) ha aumentato il rischio di parto pretermine di quasi 2 volte (corrispondente a circa 6 parto pretermine aggiuntivi ogni 100 donne che hanno assunto duloxetina nel tardo periodo di gravidanza). La maggior parte dei parti si è verificata tra la 35a e la 36a settimana di gravidanza. Nello studio condotto negli Stati Uniti, questa associazione non è stata osservata.

I dati osservazionali statunitensi hanno confermato un rischio aumentato (quasi 2 volte) di emorragia post-partum dopo l'assunzione di duloxetina nel mese precedente il parto.

I dati epidemiologici indicano che l'uso di SSRI durante la gravidanza, specialmente nel tardo periodo, aumenta il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (IPP). Sebbene il legame tra IPP e il trattamento con SNRI non sia stato oggetto di studi specifici, il rischio potenziale con l'uso di duloxetina non può essere escluso a causa del suo meccanismo d'azione (inibizione della ricaptazione della serotonina). Come con altri medicinali serotoninergici, nei neonati possono manifestarsi sintomi da astinenza se la madre ha assunto duloxetina prima del parto. I sintomi da astinenza includono: ipotensione ortostatica, tremore, sindrome di ipereccitabilità neuropsichica, difficoltà di deglutizione, di suzione, disturbi respiratori, crisi epilettiche. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi si manifestano immediatamente dopo la nascita o nei primi giorni di vita. Le donne che assumono duloxetina devono essere incoraggiate a informare il medico se sono incinte o stanno pianificando una gravidanza. L'uso di duloxetina durante la gravidanza è possibile solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Duloxetina è escretata in misura limitata nel latte materno. La dose approssimativa ricevuta dal neonato (in base al peso corporeo) è dello 0,14% della dose materna. L'innocuità di duloxetina nei neonati non è nota; pertanto, l'allattamento al seno durante il trattamento con duloxetina non è raccomandato.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto di duloxetina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Il medicinale può causare effetti sedativi e capogiri. Durante il trattamento, i pazienti devono astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono particolare attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie.

Modalità e posologia

Disturbo depressivo maggiore. La dose iniziale e raccomandata di mantenimento è di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosi superiori a 60 mg una volta al giorno (dose massima: 120 mg al giorno) sono state valutate in termini di sicurezza. Tuttavia, non esistono dati clinici che dimostrino un’efficacia dell’aumento della dose nei pazienti che non rispondono alla dose iniziale raccomandata.

La risposta terapeutica si manifesta generalmente entro 2-4 settimane di trattamento.

Dopo aver ottenuto un effetto antidepressivo stabile, si raccomanda di continuare il trattamento per alcuni mesi al fine di prevenire le ricadute. Nei pazienti che rispondono alla duloxetina e che hanno anamnesi di episodi ricorrenti di depressione maggiore, si dovrà considerare un trattamento prolungato con dosi di 60-120 mg al giorno.

Dolore neuropatico periferico diabetico. La dose iniziale raccomandata è di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Ad alcuni pazienti può essere somministrata una dose giornaliera superiore a 60 mg, fino alla dose massima di 120 mg al giorno, suddivisa in due somministrazioni.

L’effetto terapeutico si manifesta entro 2 mesi. Nei pazienti con risposta iniziale inadeguata, ulteriori benefici dopo questo periodo sono improbabili. È necessario valutare regolarmente il beneficio terapeutico (almeno ogni 3 mesi).

Disturbo d’ansia generalizzato. La dose iniziale raccomandata è di 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. In caso di risposta insufficiente al trattamento, la dose deve essere aumentata a 60 mg al giorno. Se non si ottiene un’adeguata risposta con la dose di 60 mg, si potrà considerare un aumento della dose fino a 90 o 120 mg al giorno.

L’effetto terapeutico si manifesta entro 2-4 settimane. Dopo aver consolidato la risposta, si raccomanda di continuare il trattamento per alcuni mesi per prevenire le ricadute.

Pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min). Il medicinale Symbia® non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <30 ml/min).

Pazienti con insufficienza epatica. Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con malattie epatiche o insufficienza epatica.

Pazienti anziani. Non è raccomandata alcuna regolazione della dose nei pazienti anziani basata esclusivamente sull’età. Tuttavia, come per qualsiasi medicinale, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani, in particolare quando si utilizza Symbia® alla dose di 120 mg al giorno per il disturbo depressivo maggiore o per il disturbo d’ansia generalizzato.

Interruzione del trattamento. Si deve evitare l’interruzione improvvisa del trattamento. La dose deve essere ridotta gradualmente per un periodo di almeno una-due settimane, al fine di ridurre il rischio di reazioni da sospensione. Se compaiono sintomi intollerabili dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento, si potrà riprendere la somministrazione del farmaco alla dose precedentemente stabilita. Successivamente, il medico potrà continuare a ridurre la dose, ma in modo più graduale.

Bambini

Non sono stati condotti studi clinici sull’uso della duloxetina nei bambini (età inferiore a 18 anni); pertanto, non viene utilizzata nella pratica pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia della duloxetina nel trattamento del disturbo d’ansia generalizzato nei bambini di età compresa tra 7 e 17 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche».

La sicurezza e l’efficacia della duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio

I dati clinici sul sovradosaggio di duloxetina sono limitati. Sono stati riportati casi di sovradosaggio con somministrazione di duloxetina fino a 5 400 mg, sia come monoterapia che in combinazione con altri medicinali. Sono stati registrati casi letali, principalmente in seguito a sovradosaggio misto, ma anche con dosi di duloxetina pari a circa 1 000 mg.

I sintomi del sovradosaggio (principalmente in associazione con altri medicinali) comprendono: sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, crisi epilettiche, vomito e tachicardia.

Trattamento del sovradosaggio. Non esistono antidoti specifici. In caso di comparsa della sindrome serotoninergica, è necessario un trattamento specifico (ciproheptadina e/o controllo della temperatura). È necessario verificare la pervietà delle vie aeree. Si raccomanda il monitoraggio cardiaco e il controllo dei parametri vitali fondamentali, unitamente a misure sintomatiche e di supporto appropriate. Il lavaggio gastrico può essere utile se effettuato immediatamente dopo l’ingestione del medicinale o in presenza di sintomi da sovradosaggio. Il carbone attivo riduce l’assorbimento del farmaco. La duloxetina ha un ampio volume di distribuzione, pertanto diuresi forzata, emoperfusione ed emodialisi sono improbabili che siano utili.

Effetti indesiderati

Sono stati riportati capogiri, nausea e cefalea (>5%) come sintomi avversi in seguito all’interruzione del trattamento con duloxetina. Dopo la sospensione del medicinale sono stati osservati anche disturbi della sensibilità, alterazioni del sonno, eccitazione o ansia, tremore, irritabilità, diarrea e iperidrosi. Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante l’uso di duloxetina, in base ai dati ottenuti da studi clinici controllati con placebo e da segnalazioni spontanee.

Valutazione della frequenza: molto comune (≥10%), comune (≥1% e <10%), non comune (≥0,1% e <1%), raro (≥0,01% e <0,1%), molto raro (<0,01%).

• Sono stati segnalati casi di convulsioni e acufeni dopo l’interruzione del trattamento.
  • Sono stati osservati principalmente all’inizio del trattamento casi di ipotensione ortostatica e perdita di coscienza.
    • Nei pazienti in cui si verifica un aumento persistente della pressione arteriosa durante l’assunzione di duloxetina, è necessario ridurre il dosaggio o interrompere gradualmente il trattamento.
      • Sono stati segnalati casi di aggressività e ira all’inizio del trattamento e dopo l’interruzione dello stesso.
        • Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidari all’inizio del trattamento e immediatamente dopo l’interruzione dello stesso.
          • Frequenza delle reazioni avverse stabilita sulla base di studi post-marketing, non osservata negli studi clinici controllati con placebo.
            • Statisticamente non significativamente diversa rispetto al placebo.
              • I casi di cadute sono stati osservati più frequentemente negli anziani (≥ 65 anni).
                • Frequenza calcolata sulla base di tutti i dati degli studi clinici.
                  • Frequenza stimata sulla base di studi clinici controllati con placebo.

L’interruzione del trattamento (in particolare un’interruzione improvvisa) è spesso accompagnata dal cosiddetto sindrome da sospensione. Le reazioni avverse più comuni in questi casi sono vertigini, sonnolenza, disturbi della sensibilità (inclusa la parestesia), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), debolezza, ansia o aggressività, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini. Si raccomanda un’interruzione graduale del trattamento. Di norma, dopo la sospensione degli SSRI e degli SNRI, questi effetti sono lievi o moderati e si risolvono spontaneamente, tuttavia in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, si raccomanda un’interruzione graduale del trattamento mediante riduzione progressiva della dose, qualora il trattamento con duloxetina non sia più necessario (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Nella fase acuta di 12 settimane degli studi sulla duloxetina in pazienti con dolore neuropatico diabetico, nei pazienti che assumevano duloxetina è stato osservato un lieve ma statisticamente significativo aumento dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno. L’HbA1c è rimasto stabile sia nei pazienti che assumevano duloxetina sia in quelli che assumevano placebo. Nella fase di mantenimento di questi studi, che è durata fino a 52 settimane, è stato osservato un aumento dell’HbA1c sia nel gruppo duloxetina sia nel gruppo di cura standard, ma l’aumento medio nel gruppo in trattamento con duloxetina è stato dello 0,3%. È stato anche osservato un lieve aumento del glucosio nel sangue a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti che assumevano duloxetina, mentre in questi esami di laboratorio si è osservata una lieve riduzione dei fattori di rischio.

L’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca nei pazienti che assumevano duloxetina non differiva da quello dei pazienti che assumevano placebo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misurazioni di QT, PR, QRS o QTcB tra i pazienti che assumevano duloxetina e quelli del gruppo placebo.

Il profilo delle reazioni avverse della duloxetina nei bambini e negli adolescenti è simile a quello osservato negli adulti. Nei bambini, durante l’assunzione di duloxetina, si è osservata una riduzione media del peso corporeo di 0,1 kg nel corso di 10 settimane di studio, rispetto a un aumento medio di 0,9 kg nei pazienti del gruppo placebo. Successivamente, nel periodo di 4–6 mesi, i valori medi del peso corporeo nei pazienti si sono avvicinati al livello basale atteso in base ai valori di riferimento per questa popolazione in base all’età e al sesso.

Negli studi della durata massima di 9 mesi nei pazienti pediatrici, il trattamento con duloxetina ha determinato una riduzione media complessiva dell’1% nella crescita: una riduzione del 2% nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni e un aumento dello 0,3% negli adolescenti (12–17 anni).

Insufficienza renale. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) sottoposti a emodialisi, si osserva un aumento dei livelli plasmatici di duloxetina.

Epatite / aumento degli enzimi epatici. Sono stati segnalati casi di danno epatico, inclusi aumenti significativi dei livelli degli enzimi epatici (fino a 10 volte il limite superiore della norma), epatite e ittero. La maggior parte di questi eventi si è verificata durante il primo mese di trattamento. Il tipo più comune di danno epatico è di tipo epatocellulare. La duloxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che possono causare danno epatico.

È stato segnalato un lieve aumento dei livelli di potassio nel sangue. Si sono osservati raramente transitori scostamenti dalla norma dei livelli di potassio nei pazienti trattati con duloxetina, rispetto al placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e/o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 7 capsule in un blister, 4 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Balkanpharma-Dupnitsa AD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Strada Samokovsko Shose 3, Dupnitsa 2600, Bulgaria.

Titolarità dell’autorizzazione all’immissione in commercio. PrJSC «Pharmaceutical company «Darnytsia».

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Ucraina, 02093, città di Kiev, via Borispiilska, 13.