Симбия®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Симбия®

Состав:

действующее вещество: дулоксетин;

1 капсула содержит дулоксетина гидрохлорид 33,7 мг или 67,3 мг, что эквивалентно дулоксетину 30 мг или 60 мг;

вспомогательные вещества: сахар сферический, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, фталат гипромеллозы (НР-55), триэтилцитрат, тальк;

оболочка капсулы (для дозировки 30 мг): диоксид титана (Е 171), бриллиантовый синий FCF (Е 133), гипромеллоза (Е 464), оксид железа черный (Е 172);

оболочка капсулы (для дозировки 60 мг): диоксид титана (Е 171), гипромеллоза (Е 464), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы кишечнорастворимые твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 30 мг: капсулы с непрозрачным корпусом серого цвета и непрозрачной крышечкой синего цвета, с маркировкой «DLX 30»;

капсулы 60 мг: капсулы с непрозрачным корпусом серого цвета и непрозрачной крышечкой белого цвета, с маркировкой «DLX 60».

Фармакотерапевтическая группа. Антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дулоксетин — комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Он слабо ингибирует захват допамина, не обладает значительным сродством к гистаминовым и допаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина и, как следствие, усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Дулоксетин также оказывает анальгезирующее действие, которое, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в центральной нервной системе.

Дулоксетин дозозависимо повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.

Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и уменьшал проявления болевого поведения в модели постоянной боли. Считается, что анальгезирующее действие дулоксетина является результатом потенцирования нисходящих ингибиторных путей боли в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство. Дулоксетин изучался в рамках клинической программы, в которой приняли участие 3 158 пациентов (1 285 пациенто-лет воздействия), соответствовавших критериям DSM-IV для тяжелой депрессии. Эффективность дулоксетина в рекомендованной дозе 60 мг 1 раз в сутки была продемонстрирована в трёх из трёх рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с применением фиксированных доз у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. В целом эффективность дулоксетина была подтверждена при суточных дозах от 60 до 120 мг в пяти из семи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством.

Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество над плацебо по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) из 17 пунктов (включая как эмоциональные, так и соматические симптомы депрессии). Оценка ответа и ремиссии также была статистически достоверно выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Лишь небольшая часть пациентов, включённых в ключевые клинические исследования, имела тяжёлую депрессию (исходный уровень HAM-D > 25).

В исследовании по предотвращению рецидива пациенты, отвечавшие на 12-недельное лечение дулоксетином 60 мг 1 раз в сутки, были рандомизированы для приёма дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки или плацебо в течение следующих 6 месяцев. Дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (p = 0,004) по основному показателю результата — предотвращению рецидива депрессии, измеряемому временем до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 17 % и 29 % в группах приёма дулоксетина и плацебо соответственно.

В течение 52 недель плацебо-контролируемого двойного слепого исследования пациенты с рецидивом биполярного расстройства, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период безсимптомного течения заболевания (p < 0,001) по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо. Все пациенты ранее отвечали на дулоксетин во время открытого лечения (от 28 до 34 недель) в дозе от 60 мг до 120 мг в сутки. В течение 52-недельной плацебо-контролируемой фазы двойного слепого лечения 14,4 % пациентов, получавших дулоксетин, и 33,1 % пациентов, получавших плацебо, испытывали возвращение симптомов депрессии (p < 0,001).

Эффект дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки у пожилых пациентов с депрессией (≥ 65 лет) был специально изучен в исследовании, которое показало статистически значимую разницу в снижении показателя HAM-D17 у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с плацебо. Переносимость дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в сутки у пожилых пациентов была сопоставима с переносимостью у молодых людей. Однако данные о пожилых пациентах, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, поэтому при лечении этой группы населения рекомендуется соблюдать осторожность.

Генерализованное тревожное расстройство. Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо в пяти из пяти исследований, включая четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования острого эпизода и исследование профилактики рецидивов у взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством.

Дулоксетин показал статистически значимое преимущество над плацебо, измеряемое улучшением общего балла по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) и общей оценки функциональных нарушений по шкале Шихана (SDS). Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Дулоксетин продемонстрировал улучшение общего балла HAM-A, сопоставимое с венлафаксином.

В исследовании по предотвращению рецидивов пациенты, отвечавшие на 6-месячную открытую терапию дулоксетином, были рандомизированы в группу дулоксетина или плацебо ещё на 6 месяцев. Дулоксетин в дозах от 60 мг до 120 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (p < 0,001) в предотвращении рецидива, измеряемого временем до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 14 % при приёме дулоксетина и 42 % в группе плацебо.

Эффективность дулоксетина 30–120 мг (гибкое дозирование) 1 раз в сутки у пожилых пациентов (> 65 лет) с генерализованным тревожным расстройством оценивали в исследовании, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение общего балла HAM-A у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффективность и безопасность дулоксетина в дозе 30–120 мг 1 раз в сутки у пожилых пациентов с генерализованным тревожным расстройством были подобны тем, что наблюдались в исследованиях с участием молодых взрослых пациентов. Однако данные о пожилых пациентах, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этой дозы у пожилых людей.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Эффективность дулоксетина для лечения диабетической нейропатической боли была установлена в двух рандомизированных 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой у взрослых (от 22 до 88 лет), страдавших диабетической нейропатической болью не менее 6 месяцев. Пациенты, соответствовавшие диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, были исключены из этих исследований. Основным показателем результата была средняя ежедневная оценка боли в течение 24 часов, которую пациенты оценивали в дневнике по 11-балльной шкале Лайкерта.

В обоих исследованиях дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 60 мг 2 раза в сутки значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. У некоторых пациентов эффект был заметен уже на первой неделе лечения. Разница в среднем улучшении между двумя группами активного лечения была незначительной. По крайней мере, 30 % уменьшение боли сообщалось примерно у 65 % пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 40 % пациентов, получавших плацебо. Аналогичные показатели уменьшения боли по крайней мере на 50 % составили 50 % и 26 % соответственно. Показатели клинического ответа (уменьшение боли на 50 % или более) анализировались в зависимости от того, испытывал ли пациент сонливость во время лечения. Среди пациентов, не испытывавших сонливости, клинический ответ наблюдался у 47 % пациентов, получавших дулоксетин, и у 27 % пациентов, получавших плацебо. Частота клинических реакций у пациентов, испытывавших сонливость, составила 60 % при приёме дулоксетина и 30 % при приёме плацебо. Пациенты, не почувствовавшие уменьшения боли на 30 % в течение 60 дней лечения, вряд ли достигли бы этого уровня при дальнейшем лечении.

В открытом длительном неконтролируемом исследовании уменьшение боли у пациентов, отвечавших на 8-недельную открытую терапию дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в день, сохранялось в течение последующих 6 месяцев, что определялось с помощью краткого опросника оценки боли (BPI — Brief Pain Inventory) по 24-часовому среднему показателю боли.

Дети. Применение дулоксетина не изучалось у пациентов младше 7 лет. Два рандомизированных двойных слепых параллельных клинических исследования были проведены с участием 800 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством. Эти два исследования включали острую 10-недельную контролируемую фазу с приёмом плацебо и флуоксетина с последующим шестимесячным периодом активного контролируемого расширенного лечения. Ни дулоксетин (30–120 мг), ни активная контрольная терапия флуоксетином (20–40 мг) не отличались статистически от плацебо по изменению общего показателя детской шкалы оценки депрессии (CDRS-R) от исходного уровня до конечной точки. Отмена приёма из-за нежелательных явлений была выше у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими флуоксетин, преимущественно из-за тошноты. В течение 10-недельного периода лечения сообщалось о суицидальном поведении (дулоксетин 0/333 [0 %], флуоксетин 2/225 [0,9 %], плацебо 1/220 [0,5 %]). В течение всего 36-недельного курса исследования 6 из 333 пациентов, первоначально рандомизированных для получения дулоксетина, и 3 из 225 пациентов, первоначально рандомизированных для получения флуоксетина, имели суицидальное поведение (скорректированная по экспозиции частота составила 0,039 случая на пациенто-год в группе дулоксетина и 0,026 в группе флуоксетина). Кроме того, у одного пациента, перешедшего с плацебо на дулоксетин, наблюдалось суицидальное поведение во время приёма дулоксетина.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 272 пациентов в возрасте 7–17 лет с генерализованным тревожным расстройством. Исследование включало 10-недельную плацебо-контролируемую острую фазу с последующим продолжением лечения на 18 недель. В этом исследовании использовался гибкий режим дозирования, который позволял медленно повышать дозу от 30 мг 1 раз в сутки до более высоких доз (максимум 120 мг 1 раз в сутки). После 10 недель лечения дулоксетин обеспечивал статистически значимое улучшение симптомов генерализованного тревожного расстройства (ГТР), измеряемое по шкале PARS [Pediatric Anxiety Rating Scale — шкала оценки тревожности у детей]: средняя разница между дулоксетином и плацебо составила 2,7 балла [95 % ДИ (доверительный интервал) 1,3–4,0]. Сохранение эффекта не оценивалось. В течение 10-недельной острой фазы лечения не было статистически значимой разницы в прекращении лечения из-за побочных явлений между группами дулоксетина и плацебо. Два пациента, перешедших с плацебо на дулоксетин после острой фазы, имели суицидальное поведение во время фазы поддерживающего лечения дулоксетином. Вывод о общем соотношении пользы/риска в этой возрастной группе не был сделан.

В ходе одного исследования, проведённого среди педиатрических пациентов с синдромом ювенильной первичной фибромиалгии (JPFS), не было выявлено статистически значимой разницы в показателях первичной эффективности между группой, получавшей дулоксетин, и группой плацебо. Следовательно, нет доказательств эффективности у педиатрической популяции пациентов. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование дулоксетина проводилось у 184 подростков в возрасте от 13 до 18 лет (средний возраст 15,53 года) с JPFS. Исследование предусматривало 13-недельный двойной слепой период, когда пациенты были рандомизированы для ежедневного приёма дулоксетина 30 мг / 60 мг или плацебо. Дулоксетин не продемонстрировал эффективности в уменьшении боли, согласно первичному показателю — среднему изменению по шкале краткого опросника оценки боли (BPI): через 13 недель среднее снижение оценки боли (по методу наименьших квадратов, LS) составило –0,97 в группе плацебо, по сравнению с –1,62 в группе дулоксетина 30/60 мг (p = 0,052). Результаты по безопасности, полученные в этом исследовании, соответствовали известному профилю безопасности дулоксетина.

Фармакокинетика

Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина характеризуется значительной межсубъектной вариабельностью (обычно 50–60 %), что частично обусловлено полом, возрастом, курением и активностью фермента CYP2D6.

Абсорбция. При пероральном приёме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 часов после приёма лекарственного средства. Приём пищи замедляет время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %).

Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками плазмы крови (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с α1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание белков.

Биотрансформация. Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся в основном с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов — глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. По данным исследований in vitro, циркулирующие метаболиты дулоксетина фармакологически неактивны. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов со сниженной активностью CYP2D6 специально не изучалась. Некоторые данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приёма кажущийся плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).

Особые группы

Пол. У мужчин и женщин были выявлены фармакокинетические различия: плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин. В связи с схожестью диапазона клиренса фармакокинетические различия на основе пола не требуют применения более низкой дозы для женщин.

Возраст. Между молодыми и пожилыми женщинами (≥ 65 лет) были выявлены фармакокинетические различия: показатель AUC примерно на 25 % выше, а период полувыведения примерно на 25 % дольше у пожилых женщин, хотя величина этих различий недостаточна для обоснования коррекции дозы. Согласно общим рекомендациям, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов.

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Следовательно, для пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо применять более низкую начальную дозу. Данные о фармакокинетике дулоксетина у пациентов с лёгкой или средней степенью нарушения функции почек ограничены.

Печеночная недостаточность. Умеренная печеночная недостаточность (класс В по классификации Child-Pugh) влияла на фармакокинетику дулоксетина. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось снижение кажущегося плазменного клиренса дулоксетина на 79 %, удлинение периода полувыведения в 2,3 раза и повышение AUC в 3,7 раза. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с лёгкой или тяжёлой печеночной недостаточностью.

Кормящие матери. Действие дулоксетина изучали у 6 женщин во время лактации не менее 12 недель после родов. Дулоксетин проникает в грудное молоко, где его равновесные концентрации составляют примерно четверть от концентрации в плазме. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при дозировке 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Дети. Фармакокинетика дулоксетина у детей в возрасте от 7 до 17 лет с тяжёлым депрессивным расстройством после перорального приёма от 20 до 120 мг 1 раз в сутки была охарактеризована с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных трёх исследований. Концентрации дулоксетина в плазме у педиатрических пациентов в основном находились в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у взрослых пациентов.

Клинические характеристики

Показания

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Противопоказания

Противопоказанием к применению препарата является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Дулоксетин нельзя назначать одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или по крайней мере в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. В связи с периодом полувыведения дулоксетина ингибиторы МАО нельзя назначать не ранее чем через 5 дней после прекращения лечения дулоксетином.

Дулоксетин нельзя назначать пациентам с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз.

Препарат нельзя назначать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина — до 30 мл/мин).

Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, поскольку это может вызвать печеночную недостаточность.

Дулоксетин не рекомендуется назначать детям в связи с недостаточностью данных о его безопасности и эффективности у данной возрастной категории пациентов.

Дулоксетин не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. В ходе клинического исследования одновременное применение теофиллина, субстрата CYP1A2, с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки) не приводило к клинически значимым изменениям в фармакокинетике обоих препаратов.

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильным ингибитором CYP1A2, снижает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77 % и увеличивает AUC0–t в 6 раз. В связи с этим Симбию® нельзя назначать одновременно с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин — умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с однократной дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Совместное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксилметаболита, поэтому коррекция дозировки не требуется. С осторожностью рекомендуется применять лекарственный препарат Симбия® одновременно с препаратами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему. При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами и веществами, действующими на центральную нервную систему, особенно с аналогичным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотики, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты), необходимо соблюдать определенные меры предосторожности.

Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует назначать одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами МАО из-за риска развития серотонинового синдрома. При приеме обратимых селективных ингибиторов МАО, например моклобемида, риск развития серотонинового синдрома ниже, однако применение такой комбинации не рекомендуется. Антибиотик линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому его не следует назначать пациентам, получающим дулоксетин (см. раздел «Особенности применения»).

Серотониновый синдром. Необходимо с осторожностью назначать Симбию® в комбинации с серотонинергическими и трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, а также с моклобемидом или линезолидом, препаратами зверобоя (Hypericum perforatum) или триптанами, трамадолом, пептидином, триптофаном.

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью назначают одновременно с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с повышенным риском возникновения кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, отмечалось увеличение международного нормализованного отношения (МНО), когда пациентам, получавшим варфарин, вводили дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в условиях стационара у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО от исходного уровня или фармакокинетики R- и S-варфарина.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Необходимо избегать одновременного применения с другими лекарственными средствами, содержащими дулоксетин.

Лекарственные средства, содержащие зверобой. При совместном применении часто возникают побочные реакции.

Антациды и антагонисты Н2. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не влияло на скорость или степень всасывания дулоксетина после перорального введения дозы 40 мг.

Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков концентрация дулоксетина в плазме крови почти на 50 % ниже по сравнению с некурящими.

Особенности применения

Эпилептические припадки и мания. Как и при применении других лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, дулоксетин следует назначать с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками, манией или биполярными расстройствами в анамнезе.

Мидриаз. Сообщалось о случаях развития мидриаза при приеме дулоксетина, поэтому применять дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой закрытоугольной глаукомы следует с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензии. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Пациентам с артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Сообщалось о случаях гипертонического криза, связанного с дулоксетином, преимущественно у пациентов с гипертонической болезнью. Лекарственное средство Симбия® следует с осторожностью применять пациентам, у которых увеличение пульса или повышение артериального давления может быть опасным. Также следует с осторожностью применять дулоксетин вместе с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема Симбии®, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенной отмене препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией применение лекарственного средства Симбия® не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). О пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек см. в разделе «Противопоказания». О пациентах с легкой или умеренной дисфункцией почек см. в разделе «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром / злокачественный нейролептический синдром. Как и при применении других серотонинергических агентов, при лечении дулоксетином серотониновый синдром может быть опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая СИОЗС, СИОЗСН, трициклические антидепрессанты или триптаны), агентов, нарушающих метаболизм серотонина, таких как ингибиторы МАО, антипсихотических средств или других антагонистов дофамина, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), неврологические и мышечные нарушения (например, гиперрефлексия, некоординированность) и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея).

В своей наиболее тяжелой форме серотониновый синдром может напоминать злокачественный нейролептический синдром, симптомами которого являются, в частности, гипертермия, мышечная ригидность, повышение активности креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативная нестабильность с возможными быстрыми изменениями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния.

Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими/нейролептическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, является клинически обоснованным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно при начале лечения и увеличении дозы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения в зависимости от тяжести симптомов.

Кровотечения. Отмечены аномальные кровотечения, такие как экхимозы, пурпура, желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния при применении СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН), в частности дулоксетина. С осторожностью следует назначать препарат пациентам, принимающим антикоагулянты и препараты, влияющие на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты или ацетилсалициловая кислота), а также пациентам со склонностью к кровотечениям. Дулоксетин увеличивает риск послеродового кровотечения (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Гипонатриемия. При применении дулоксетина отмечались случаи гипонатриемии, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зарегистрировано у пожилых пациентов, особенно в сочетании с состояниями, приводящими к изменению водно-солевого баланса. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пожилым пациентам), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики.

Препараты, содержащие зверобой. Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении лекарственного средства Симбия® и препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены возникают часто, особенно при резкой отмене лечения. В клинических исследованиях нежелательные явления, наблюдавшиеся при резкой отмене лечения, возникали примерно у 45 % пациентов, принимавших дулоксетин, и у 23 % пациентов, принимавших плацебо.

Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и СИОЗСН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность терапии, дозу и скорость снижения дозы. Наиболее частые реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Чаще всего они возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Очень редко такие симптомы наблюдались у пациентов, случайно пропустивших прием дозы. Симптомы отмены обычно проходят самостоятельно в течение 2 недель, хотя у некоторых лиц они могут быть продолжительными (2–3 месяца или более). Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Акитазия / психомоторное беспокойство. Проявления акитазии (характеризуется субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождается невозможностью сидеть или стоять на месте) возникают в течение первых нескольких недель лечения. Пациентам, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

Повышение уровня ферментов печени. При применении дулоксетина были зарегистрированы случаи нарушения функции печени, включая значительное повышение уровня ферментов печени (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы), гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Чаще всего о таких явлениях сообщалось в течение первых месяцев лечения. Повреждение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, которые принимают лекарственные средства, способные вызвать повреждение печени.

Сексуальная дисфункция. СИОЗС/СИОЗСН могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной сексуальной дисфункции, когда симптомы сохранялись, несмотря на прекращение приема СИОЗС/СИОЗСН.

Суицид

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (явления, связанные с суицидом). Риск сохраняется до достижения значительной ремиссии. Состояние пациента необходимо строго контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или более. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения.

Другие психические состояния, при которых назначается Симбия®, также ассоциированы с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидальных мыслей, риск возникновения суицидального поведения выше, поэтому требуется более тщательный контроль во время лечения. Метаанализ данных плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее прекращения. В течение терапии, особенно на ранних этапах, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, в первую очередь за теми, которые находятся в группе риска, а также осуществлять соответствующую коррекцию дозировки. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы о необходимости контроля любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычных изменений в поведении и немедленно обращаться к врачу при их возникновении.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Отмечались отдельные случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с аналогичным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях тревоги.

Пожилые пациенты. Данные о применении лекарственного средства Симбия® в дозировке 120 мг у пожилых пациентов с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата в максимальной дозировке у пожилых пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Серьезные реакции со стороны кожи. В постмаркетинговых исследованиях очень редко сообщалось о таких реакциях со стороны кожи: ангионевротический отек, экхимозы, кровоизлияния, синдром Стивенса — Джонсона, петехии, крапивница.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин под различными торговыми марками применяется по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать применения нескольких таких лекарственных средств одновременно.

Наличие сахарозы. Не следует назначать кишечнорастворимые капсулы Симбия® пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Применение в период беременности или лактации

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на мужскую фертильность, а у животных женского пола эффекты проявлялись только при применении доз, вызывающих материнскую токсичность.

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при AUC дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, не выявлено повышения общего риска возникновения крупных врожденных пороков развития (одно из исследований проводилось в США и включало 2 500 беременных, а другое было проведено в ЕС и включало 1 500 беременных, получавших дулоксетин в I триместре). Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, не показал убедительных результатов.

В исследовании, проведенном в ЕС, воздействие дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любой момент с 20 недели гестационного возраста и до родов) повышало риск преждевременных родов почти в 2 раза (что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, принимавших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство родов происходило в период с 35 до 36 недели беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не отслеживалась.

Данные наблюдений в США подтвердили повышенный риск (почти в 2 раза) послеродового кровотечения после приема дулоксетина в течение месяца до родов.

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно на поздних сроках, увеличивает риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных (СЛГН). Хотя связь СЛГН с лечением СИОЗСН не была предметом отдельного исследования, потенциальный риск при применении дулоксетина не может быть исключен с учетом его механизма действия (ингибирование обратного захвата серотонина). Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать принимала дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают: ортостатическую гипотензию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднения глотания, сосания, дыхательные расстройства, эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни. Женщинам, принимающим дулоксетин, необходимо рекомендовать сообщать врачу о наступлении беременности или о планах забеременеть. Применение дулоксетина в период беременности возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Дулоксетин слабо экскретируется в грудное молоко. Приблизительная доза, которую получает ребенок (в пересчете на массу тела), составляет 0,14 % от материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами

Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не проводились. Лекарственное средство может вызывать седативный эффект и головокружение. Во время лечения пациентам следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Большое депрессивное расстройство. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Дозы выше 60 мг 1 раз в сутки (максимальная доза — 120 мг в сутки) оценивались с точки зрения безопасности. Однако клинические данные о том, что увеличение дозы будет эффективным у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендованную дозу, отсутствуют.

Терапевтический эффект обычно наблюдается через 2–4 недели лечения.

После достижения стойкого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидива. Пациентам, отвечающим на дулоксетин и имеющим в анамнезе повторные эпизоды большой депрессии, следует рассмотреть возможность дальнейшего длительного лечения в дозе 60–120 мг в сутки.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Некоторым пациентам можно назначать суточную дозу выше 60 мг, до максимальной дозы 120 мг в сутки, разделенной на 2 приема.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2 месяцев. У пациентов с неадекватной начальной реакцией дополнительный эффект после этого периода вряд ли возможен. Необходимо регулярно оценивать терапевтическую пользу (по крайней мере, каждые 3 месяца).

Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. При недостаточной эффективности лечения дозу следует увеличить до 60 мг в сутки. При недостаточном эффекте на дозе 60 мг можно рассмотреть повышение дозы до 90 или 120 мг в сутки.

Терапевтический эффект проявляется в течение 2–4 недель. После закрепления ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидива.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Препарат Симбия® не применяется для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат не следует назначать пациентам с заболеваниями печени или печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется только на основании возраста. Как и при применении любых лекарственных средств, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей, особенно при применении препарата Симбия® в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве.

Прекращение лечения. Следует избегать резкого прекращения лечения. Дозу необходимо постепенно снижать в течение периода не менее одной–двух недель, чтобы уменьшить риск возникновения синдрома отмены. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно возобновить применение препарата в ранее установленной дозе. В дальнейшем врач может продолжить постепенное снижение дозы, но более медленно.

Дети

Клинические исследования применения дулоксетина у детей (в возрасте до 18 лет) не проводились, поэтому он не применяется в педиатрической практике.

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей в возрасте 7–17 лет не установлены. Доступные данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения диабетической периферической нейропатической боли не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Клинические данные о передозировке дулоксетина ограничены. Сообщалось о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5 400 мг как монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Отмечались летальные исходы, преимущественно при комбинированной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе около 1 000 мг.

Симптомы передозировки (в основном при комбинации с другими лекарственными средствами) включали: сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, эпилептические припадки, рвоту и тахикардию.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. При развитии серотонинового синдрома требуется специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приема препарата или при наличии симптомов передозировки. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут эффективны.

Побочные реакции

Сообщалось о головокружении, тошноте и головной боли (>5 %) как о неблагоприятных симптомах при прекращении приема дулоксетина. После прекращения приема препарата также наблюдались нарушения чувствительности, нарушения сна, возбуждение или тревожность, тремор, раздражитель游戏副本, диарея и гипергидроз. В таблице приведены побочные реакции, возникавшие при применении дулоксетина, в соответствии с данными, полученными из спонтанных отчетов и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто (≥10 %), часто (≥1 % и <10 %), нечасто (≥0,1 % и <1 %), редко (≥0,01 % и <0,1 %), очень редко (<0,01 %).

Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Со стороны органов зрения
	Расплывчатость зрения	Мидриаз, нарушения зрения	Глаукома
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
	Шум в ушах1	Головокружение, боль в ушах
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
	Зевота	Ларингоспазм, носовое кровотечение	Интерстициальное заболевание легких10, эозинофильная пневмония6
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота (24,3 %), сухость во рту (12,8 %)	Запор, диарея, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе	Желудочно-кишечные кровотечения7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия	Стоматит, неприятный запах изо рта, наличие крови в стуле, микроскопический колит
Со стороны печени и желчевыводящих путей
		Повышение уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза), гепатит3, острое поражение печени	Желтуха6, печеночная недостаточность6
Со стороны почек и мочевыделительной системы
	Дизурия, полиурия	Задержка мочи, затруднённое начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение потока мочи	Аномальный запах мочи
Со стороны эндокринной системы
			Гипотиреоз
Со стороны обмена веществ, метаболизма
	Снижение аппетита	Гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом)	Дегидратация, гипонатриемия, СНСАДГ
Со стороны нервной системы
Головная боль (14,3 %), сонливость (10,7 %), головокружение (10,2 %)	Тремор, парестезия, головокружение, летаргия, вялость	Миоклония, акатизия7, нервозность, нарушения внимания, дискенезия, нарушение вкуса, синдром беспокойных ног, плохой сон	Серотониновый синдром6, судороги1, психомоторное возбуждение6, экстрапирамидные расстройства6
Со стороны психики
	Бессонница, возбуждение, снижение либидо, тревожность, аномальные сновидения и аномальные оргазмы	Нарушения сна, бруксизм, дезориентация, апатия, суицидальные мысли5,7	Мания, галлюцинации, агрессия и злобность4, суицидальное поведение5,7
Со стороны сердечно-сосудистой системы
	Ощущение сердцебиения, приливы	Тахикардия, наджелудочковая аритмия, фибрилляция, чаще всего предсердная, артериальная гипертензия3,7, ортостатическая гипотензия2, потеря сознания2, ощущение холода в конечностях	Гипертонический криз3,6	Стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо)
Со стороны иммунной системы
			Анафилактические реакции, повышенная чувствительность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
	Повышенное потоотделение, сыпь	Ночные поты, контактный дерматит, крапивница, холодный пот, фотосенсибилизация, повышенная склонность к образованию синяков	Ангионевротический отёк6, синдром Стивенса — Джонсона6	Кожный васкулит
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
	Боль в костях и мышцах, мышечный спазм	Подергивания мышц, ощущение скованности мышц	Тризм
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
	Эректильная дисфункция, нарушение или задержка эякуляции	Менструальные нарушения, половые расстройства, гинекологические кровотечения, боль в яичках	Симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение6
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
	Утомляемость, падения8	Боль в груди7, плохое самочувствие, ощущение холода, жажда, озноб, недомогание, ощущение жара, нарушение походки
Инфекции и инвазии
		Ларингит
Лабораторные показатели
	Снижение массы тела	Увеличение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение содержания калия в крови	Повышение уровня холестерина в крови

• Случаи судорог и шума в ушах наблюдались после прекращения лечения.
  • Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.
    • Пациентам, у которых наблюдается постоянное повышение артериального давления при приёме дулоксетина, необходимо снижать дозу или постепенно прекращать терапию препаратом.
      • О случаях агрессии и раздражительности сообщалось в начале лечения и после прекращения лечения.
        • О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось в начале лечения и сразу после прекращения лечения.
          • Установленная частота побочных реакций по данным постмаркетинговых исследований, не наблюдавшихся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
            • Статистически значимо не отличаются от плацебо.
              • Случаи падений наблюдались чаще у пожилых людей (≥ 65 лет).
                • Расчётная частота на основе всех данных клинических исследований.
                  • Оценка частоты на основе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Прекращение терапии (особенно резкое прекращение) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются головокружение, сонливость, нарушения чувствительности (включая парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и сильные сновидения), слабость, тревожность или агрессивность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, раздражительность, диарея, гипергидроз и вертиго. Рекомендуется постепенное прекращение терапии. Обычно при прекращении терапии СИОЗС и СИОЗСН эти явления являются лёгкими или умеренными и проходят самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могут быть серьёзными и/или продолжительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии путём снижения дозы, если лечение дулоксетином более не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

В 12-недельной острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью, принимавших дулоксетин, наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак. Уровень HbA1c оставался стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и у пациентов, получавших плацебо. В фазе продолжения этих исследований, которая продолжалась до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3 %. Также наблюдалось незначительное повышение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, получавших дулоксетин, тогда как в этих лабораторных показателях наблюдалось незначительное снижение количества групп риска.

Интервал QT с коррекцией сердечного ритма у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от такового у пациентов, принимавших плацебо. Не наблюдалось никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин, и пациентами группы плацебо.

Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков схож с наблюдаемым у взрослых. У детей при приёме дулоксетина наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 недель исследований по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов группы плацебо. В дальнейшем в течение 4–6 месяцев средние показатели массы тела у пациентов приближались к ожидаемому базовому уровню в соответствии с нормативными значениями для данной популяции по возрасту и полу.

В исследованиях продолжительностью до 9 месяцев у педиатрических пациентов при лечении дулоксетином наблюдалось общее среднее снижение роста на 1 %: снижение на 2 % у детей в возрасте 7–11 лет и увеличение на 0,3 % у подростков (12–17 лет).

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), находящихся на гемодиализе, наблюдается повышение уровня дулоксетина в плазме крови.

Гепатит / повышение уровня печеночных ферментов. Сообщалось о случаях поражения печени, включая значительное повышение уровня печеночных ферментов (до 10-кратного превышения верхней границы нормы), гепатит и желтуху. Большинство этих явлений возникали в течение первого месяца лечения. Наиболее распространённый тип поражения печени — гепатоцеллюлярный. Дулоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают лекарственные средства, способные вызвать поражение печени.

Сообщалось о незначительном повышении уровня калия в крови. Нечасто наблюдались транзиторные отклонения от нормы уровня калия у пациентов, получавших лечение дулоксетином, по сравнению с плацебо.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Балканфарма-Дупница АД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Самоковско Шосе 3, Дупница 2600, Болгария.

Заявитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение заявителя. Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.