Rozzor

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ROZZOR (ROZZOR)

Composizione:

Principi attivi: acido acetilsalicilico, rosuvastatina;

1 capsula rigida contiene:

1 compressa di acido acetilsalicilico 75 mg e 2 compresse di rosuvastatina da 2,5 mg ciascuna (come calcio rosuvastatina 2,60 mg ciascuna)

oppure 1 compressa di acido acetilsalicilico 75 mg e 2 compresse di rosuvastatina da 5 mg ciascuna (come calcio rosuvastatina 5,20 mg ciascuna),

oppure 1 compressa di acido acetilsalicilico 75 mg e 2 compresse di rosuvastatina da 10 mg ciascuna (come calcio rosuvastatina 10,40 mg ciascuna);

Eccipienti:

per le compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina, acido citrico anidro, talco, biossido di silicio colloidale anidro, croscarmellosa sodica, ipromellosa, polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), biossido di titanio (E 171);

per le compresse di rosuvastatina: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; fosfato di calcio idrogenato; croscarmellosa sodica; stearato di magnesio; talco; biossido di silicio colloidale anidro; ipromellosa; biossido di titanio (E 171); polietilenglicole 6000 (macrogol 6000); ossido di ferro (E 172);

capsula (corpo e cappuccio): gelatina, biossido di titanio (E 171), acqua.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide gelatinose opache di colore bianco o quasi bianco, contenenti una compressa di acido acetilsalicilico rivestita con film di colore bianco o quasi bianco e due compresse di rosuvastatina rivestite con film di colore giallo-bruno.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci ipolipemizzanti. Farmaci ipolipemizzanti, combinazioni. Inibitori della HMG-CoA-reduttasi, altre combinazioni. Rosuvastatina e acido acetilsalicilico.

Codice ATC C10B X05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Acido acetilsalicilico

L’acido acetilsalicilico inibisce l’aggregazione piastrinica. Sebbene il meccanismo d’azione non sia completamente chiaro, l’effetto è probabilmente dovuto principalmente all’acetilazione e all’irreversibile inattivazione dell’enzima cicloossigenasi (COX-1), coinvolto nella formazione del trombossano A2 nelle piastrine e della prostaciclina nell’endotelio vascolare. Ciò influisce in larga misura sull’aggregazione piastrinica e sulla vasodilatazione. L’effetto antiaggregante è particolarmente pronunciato nei confronti delle piastrine, poiché queste ultime non sono in grado di rigenerare la cicloossigenasi. Pertanto, l’effetto persiste per tutta la durata del ciclo vitale delle piastrine, che è di 7–10 giorni. L’uso profilattico e terapeutico nell’embolia trombotica arteriosa si basa su questo effetto.

L’acido acetilsalicilico inibisce la sintesi della prostaciclina nei reni. In pazienti con funzionalità renale normale, questo effetto non è rilevante. Tuttavia, in pazienti con insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca o insufficienza epatica, nonché con ridotto volume plasmatico, l’inibizione della sintesi della prostaciclina può portare allo sviluppo di insufficienza renale acuta, ritenzione idrica e grave insufficienza cardiaca (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può ridurre l’effetto inibitorio delle basse dosi di acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. In uno studio, ai pazienti è stato somministrato ibuprofene alla dose di 400 mg 8 ore prima o 30 minuti dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico alla dose di 81 mg. In tali condizioni si è osservata una riduzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione del trombossano e sull’aggregazione piastrinica. A causa della limitatezza e dell’incertezza nell’estrapolazione dei dati in vitro, non è possibile trarre conclusioni riguardo alla possibilità di un uso regolare dell’ibuprofene; tuttavia, per un uso occasionale di ibuprofene, l’efficacia e il significato clinico difficilmente saranno compromessi.

Rosuvastatina

Meccanismo d’azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione di trasformazione dell’idrossimetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi, e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (apoB), colesterolo non associato alle lipoproteine ad alta densità (non-HDL-C), colesterolo delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL-C), trigliceridi delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL-TG) e aumenta il livello di apolipoproteina A-I (apoA-I) (vedi Tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e il rapporto apoB/apoA-I.

Tabella 1 – Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb (modifica percentuale media corretta rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene dopo 2 settimane. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto dopo 4 settimane e prosegue successivamente.

Farmacocinetica.

Acido acetilsalicilico

Assorbimento

L'assorbimento dell'acido acetilsalicilico avviene principalmente nell'intestino tenue e in parte nello stomaco. La concentrazione massima di acido acetilsalicilico nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 40 minuti.

Distribuzione

L'acido acetilsalicilico, con un'emivita di eliminazione di 30 minuti, viene idrolizzato in acido salicilico, che nelle dosi terapeutiche si lega all'albumina per circa l'80 %.

Eliminazione

L'eliminazione dell'acido salicilico dipende dalla dose. Con una dose giornaliera inferiore a 3 g, l'emivita di eliminazione è di 2–4 ore. L'acido salicilico e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni.

Rosuvastatina

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma sanguigno viene raggiunta circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina viene significativamente captata dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e della rimozione delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C). Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10 %). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, mentre un ruolo minore è svolto da 2C19, 3A4 e 2D6. I principali metaboliti identificati sono il metabolito N-desmetilato e il metabolito lattone. Il metabolito N-desmetilato ha un'attività approssimativamente pari al 50 % di quella della rosuvastatina, mentre il metabolito lattone è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminata inalterata con le feci (sia la frazione assorbita che quella non assorbita), il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5 % viene eliminato inalterato nelle urine. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumento della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione giornaliera ripetuta, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni speciali

Età e sesso

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso del paziente sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti.

Razza

Gli studi di farmacocinetica hanno evidenziato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto ai caucasici; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e afrodiscendenti.

Compromissione renale

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato nei soggetti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più elevate e i livelli del metabolita N-desmetilato erano 9 volte superiori rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina a stato stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi erano circa il 50 % più elevate rispetto ai volontari sani.

Compromissione epatica

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di maggiore esposizione alla rosuvastatina nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno doppia rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, incluso la rosuvastatina, avviene tramite le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico di SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per la prevenzione secondaria delle complicanze cardiovascolari negli adulti il cui stato è adeguatamente controllato con rosuvastatina e acido acetilsalicilico alle dosi corrispondenti a quelle presenti in questa combinazione.

Controindicazioni.

Associate alla combinazione di principi attivi

• Ipersensibilità alla rosuvastatina, ai salicilati, ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• periodo di gravidanza e allattamento; il medicinale è inoltre controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.

Associate all’acido acetilsalicilico

• asma, rinite, angioedema o orticaria indotti dall’acido acetilsalicilico o da altri FANS;
• emofilia;
• trombocitopenia;
• ulcera peptica attiva dello stomaco e del duodeno;
• cirrosi epatica;
• diatesi emorragica;
• insufficienza cardiaca congestizia grave;
• gotta;
• associazione con metotrexato a dosi pari o superiori a 15 mg/settimana (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associate alla rosuvastatina

• malattie epatiche attive, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
• miopatia. La dose di 40 mg di rosuvastatina è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio rientrano:
  • compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min);
  • ipotiroidismo;
  • anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
  • anamnesi di miotossicità durante il trattamento con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
  • abuso di alcol;
  • situazioni che possono portare a un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
  • appartenenza alla razza mongoloide;
  • trattamento concomitante con fibrati (vedere i paragrafi «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• trattamento concomitante con la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• trattamento concomitante con ciclosporina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione sulla combinazione acido acetilsalicilico/rosuvastatina con altri medicinali. Di seguito è riportata solo l’informazione disponibile sull’interazione con altri farmaci nota per ciascun componente singolo del medicinale.

Acido acetilsalicilico

Anticoagulanti, trombolitici/altre sostanze inibitrici dell’aggregazione piastrinica, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)

I salicilati inibiscono la funzione piastrinica e pertanto potenziano l’effetto di anticoagulanti/trombolitici, barbiturici, litio, sulfonamidi e triiodotironina. A causa del rischio aumentato di emorragia, si raccomanda cautela nel trattamento combinato con acido acetilsalicilico e anticoagulanti, trombolitici o altri inibitori dell’aggregazione piastrinica. Si raccomanda il monitoraggio della coagulazione. Possono verificarsi interazioni farmacodinamiche tra SSRI e acido acetilsalicilico: aumento del rischio di emorragia dovuto all’effetto sinergico.

Ciclosporina, tacrolimus

L’assunzione contemporanea di FANS con ciclosporina o tacrolimus può potenziare l’effetto nefrotossico di questi ultimi. Quando si somministrano FANS contemporaneamente a uno di questi farmaci, è necessario monitorare la funzionalità renale.

Diuretici e farmaci antipertensivi

I FANS possono ridurre l’effetto di diuretici e farmaci antipertensivi. Come con altri FANS, l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE con acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta.

Corticosteroidi e altri FANS

L’uso contemporaneo con FANS come ibuprofene o naprossene può ridurre l’inibizione irreversibile delle piastrine indotta dall’acido acetilsalicilico. L’importanza clinica di questa interazione non è nota. Il trattamento con FANS come ibuprofene o naprossene in pazienti a rischio cardiovascolare può limitare l’effetto cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

I corticosteroidi sistemici possono aumentare il rischio di ulcere gastrointestinali ed emorragie. Durante la terapia con corticosteroidi si riduce il livello ematico di salicilati, mentre dopo l’interruzione della terapia con glucocorticosteroidi esiste il rischio di sovradosaggio di salicilati.

Farmaci che aumentano l’escrezione dell’acido urico (probenecid)

I salicilati neutralizzano l’effetto del probenecid; pertanto, l’uso concomitante deve essere evitato.

Ibuprofene

Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può ridurre l’effetto inibitorio delle basse dosi di acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica quando somministrato contemporaneamente. A causa della limitatezza e incertezza dell’estrapolazione dei dati in vitro, non è possibile trarre conclusioni sulla possibilità di un uso regolare di ibuprofene; tuttavia, per un uso temporaneo, l’efficacia e il significato clinico sono probabilmente irrilevanti.

Metamizolo

L’uso concomitante di metamizolo può ridurre l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela nei pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico come cardioprotettore.

Metotrexato

L’uso concomitante di metotrexato e acido acetilsalicilico aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della riduzione del suo clearance renale indotta dall’acido acetilsalicilico (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Durante le prime settimane di terapia combinata, si raccomanda il controllo settimanale del sangue. È necessario un monitoraggio accurato nei pazienti anche con lieve disfunzione renale e nei pazienti anziani.

Digossina

L’acido acetilsalicilico inibisce l’escrezione renale della digossina, portando a un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco. Si raccomanda il controllo della concentrazione plasmatica di digossina. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose.

Acido valproico

È stato riportato che l’acido acetilsalicilico riduce il legame del valproato all’albumina plasmatica, aumentando così i livelli della sua concentrazione libera in stato stazionario. Ciò porta a un aumento della frequenza di reazioni avverse da intossicazione, come tremore, nistagmo, atassia e alterazioni della personalità.

Fenitoina

I salicilati riducono il legame della fenitoina all’albumina plasmatica. Ciò può portare a una riduzione del livello totale di fenitoina nel plasma e a un aumento della frazione libera. Tuttavia, l’aumento della concentrazione libera di fenitoina nel plasma non influenza significativamente l’effetto terapeutico.

Farmaci sulfonilurea

Si ritiene che l’acido salicilico possa potenziare l’effetto ipoglicemizzante dei farmaci sulfonilurea. Diversi rapporti documentano tale effetto. Il meccanismo non è chiaro, ma potrebbe essere dovuto a una riduzione del legame della sulfonilurea all’albumina sierica. Con l’uso concomitante di acido acetilsalicilico, si riduce la concentrazione totale di glibenclamide nel siero e aumenta il suo clearance.

Acido nicotinico

In uno studio, dopo la somministrazione di acido acetilsalicilico (1 g) si è osservato un brusco aumento della concentrazione plasmatica di acido nicotinico. Il meccanismo probabilmente coinvolge l’inibizione competitiva della coniugazione glicinica dell’acido nicotinico.

Alcol

L’alcol aumenta il rischio di ulcere gastrointestinali ed emorragie e prolunga il tempo di sanguinamento.

Penicilline

Viene prolungata la semivita plasmatica della penicillina.

Rosuvastatina

Effetto di farmaci concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è un substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L’uso concomitante di rosuvastatina con farmaci che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina e a un aumento del rischio di miopatia (vedere Tabella 2 e i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione»).

Ciclosporina

Nei pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono stati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli nei volontari sani (vedere Tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L’uso concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Anche se il meccanismo esatto dell’interazione non è noto, l’uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere Tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione contemporanea di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’uso concomitante di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori della proteasi è possibile dopo un’accurata correzione della dose di rosuvastatina in considerazione dell’aumento previsto dell’esposizione (vedere Tabella 2 e i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione»).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha portato a un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina di 2 volte (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sulla base di dati da studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati contemporaneamente agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose di 40 mg è controindicata con l’uso concomitante di fibrati (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Anche in questi pazienti la terapia deve iniziare con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha portato a un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (vedere Tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è stato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono la correzione della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 2)

Se necessario, quando si utilizza rosuvastatina con altri farmaci in grado di aumentarne l’esposizione, la dose del medicinale deve essere corretta. Se si prevede che l’esposizione al farmaco (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere corretta in modo che l’esposizione prevista non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno senza farmaci interagenti: ad esempio, con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atazanavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se l’aumento dell’AUC di rosuvastatina è inferiore a 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2 – Effetto di farmaci concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente) secondo dati pubblicati da studi clinici

*I dati espressi come variazione in rapporto alle volte rappresentano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in associazione e quella assunta singolarmente. I dati espressi in percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, la diminuzione dal simbolo ↓.

**Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella Tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sul parametro AUC della rosuvastatina in caso di assunzione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg tre volte al giorno per 7 giorni; fluconazolo 200 mg una volta al giorno per 11 giorni; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno per 8 giorni; ketoconazolo 200 mg due volte al giorno per 7 giorni; rifampicina 450 mg una volta al giorno per 7 giorni; silimarina 140 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o quando se ne aumenta il dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione del suo dosaggio possono portare a una diminuzione dell'INR. In questi casi è raccomandato un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26 % e del 34 %. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e terapia ormonale sostitutiva, pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati di studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con l'assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiarito. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti per i quali l'assunzione di acido fusidico sistemico è considerata necessaria, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo «Precauzioni per l'uso».

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Acido acetilsalicilico

L'acido acetilsalicilico deve essere usato con cautela nelle seguenti situazioni:

• alterazioni della funzione renale o alterazioni della circolazione cardiovascolare (ad esempio patologia vascolare renale, insufficienza cardiaca congestizia, ipovolemia, interventi chirurgici estesi, sepsi o gravi emorragie), poiché l'acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di compromissione della funzione renale e di insufficienza renale acuta;
• alterazioni della funzione epatica;
• uso concomitante di FANS come ibuprofene o naprossene, poiché i FANS possono ridurre l'effetto inibitorio dell'acido acetilsalicilico sull'aggregazione piastrinica. Se si utilizza l'acido acetilsalicilico per finalità cardioprotettive e si inizia un FANS come analgesico, il paziente deve consultare il medico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• sintomi di dispepsia cronica gastrica o duodenale o recidiva degli stessi;
• asma bronchiale o predisposizione generale a ipersensibilità, poiché l'acido acetilsalicilico può indurre broncospasmo, attacchi di asma bronchiale o altre reazioni di ipersensibilità. I fattori di rischio comprendono asma anamnestico, febbre da fieno, polipi nasali o malattie respiratorie croniche: reazioni allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito o orticaria) ad altre sostanze in anamnesi;
• polipi della cavità nasale;
• carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, poiché l'acido acetilsalicilico può causare emolisi o anemia emolitica. I fattori che possono aumentare il rischio di emolisi includono dosi elevate del farmaco, febbre o infezioni acute;
• uso concomitante di anticoagulanti;
• a causa dell'effetto inibitorio dell'acido acetilsalicilico sull'aggregazione piastrinica, che persiste per diversi giorni dopo l'assunzione, l'uso di medicinali contenenti acido acetilsalicilico può aumentare la probabilità o aggravare un'emorragia esistente durante interventi chirurgici (inclusi interventi minori, come l'estrazione dentaria).

Quando utilizzato in dosi basse, l'acido acetilsalicilico riduce l'escrezione dell'acido urico. Nei pazienti che normalmente presentano una ridotta escrezione di acido urico, ciò può portare allo sviluppo della gotta.

Anche se il medicinale non è indicato per l'uso pediatrico, uno dei componenti del medicinale ROZZOR, ovvero l'acido acetilsalicilico, quando somministrato a bambini e adolescenti con febbre e/o malattie virali, può aumentare il rischio di sviluppare la sindrome di Reye, una encefalopatia potenzialmente letale i cui sintomi principali includono vomito grave, perdita di coscienza e disfunzione epatica. La sindrome di Reye richiede un intervento medico urgente. Il rischio può aumentare se l'acido acetilsalicilico viene utilizzato come terapia concomitante, ma il legame causale in questo caso non è stato dimostrato. Se tali condizioni sono accompagnate da vomito persistente, ciò potrebbe essere un segno della sindrome di Reye.

Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di emorragia gastrointestinale o ulcera (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'ipersensibilità ad analgesici, farmaci antinfiammatori, antireumatici, nonché allergia ad altre sostanze richiedono un attento monitoraggio dei pazienti con anamnesi di reazioni allergiche.

Raramente, durante l'uso di acido acetilsalicilico, sono state segnalate reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

Rosuvastatina

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con test su strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi era temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di eventi gravi renali negli studi post-marketing è più alta con la dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, la funzione renale deve essere regolarmente monitorata.

Effetto sulla muscolatura scheletrica

Disturbi della muscolatura scheletrica, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), pertanto tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata più alta con la dose di 40 mg.

In singoli casi, è stato riportato che le statine possano indurre una miastenia grave de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con il medicinale ROZZOR deve essere interrotto. Sono stati riportati recidive con la ripetuta somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Livello di creatina chinasi

Il livello di creatina chinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il limite superiore della norma, LSN), è necessario ripetere l'analisi entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se i risultati ripetuti confermano che il valore basale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato.

Prima dell'inizio del trattamento

La rosuvastatina, come tutti gli altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

• alterazioni della funzione renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare ad aumentare i livelli del farmaco nel plasma (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato confrontandolo con il beneficio atteso; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a riferire immediatamente qualsiasi dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, i livelli di CK devono essere misurati. L'uso del medicinale deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, è possibile riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario monitorare regolarmente i livelli di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunocomplessi (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli di creatina chinasi nel siero anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

Negli studi clinici non sono emerse evidenze di un aumento dell'effetto sulla muscolatura scheletrica in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici con l'uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di 40 mg di rosuvastatina è controindicata con l'uso concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere usata concomitantemente con medicinali sistemici contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano la combinazione di acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se sperimentano sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare concomitantemente rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e tale terapia deve essere condotta sotto stretto monitoraggio medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici importanti, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o convulsioni non controllate).

Reazioni cutanee gravi

Durante l'uso di rosuvastatina sono state segnalate reazioni cutanee gravi, compresa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi e devono essere sottoposti a stretto monitoraggio medico. In caso di comparsa di segni o sintomi che indicano tali reazioni cutanee gravi, l'uso del medicinale ROZZOR deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo.

Se un paziente ha sviluppato una grave reazione cutanea come la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome DRESS durante l'uso del medicinale ROZZOR, questo farmaco non deve essere utilizzato in futuro.

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattie epatiche.

Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzione epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L'uso di rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza delle segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento dei livelli di transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati raramente casi di insufficienza epatica letali o non letali in pazienti che assumevano statine, inclusa la rosuvastatina. Se durante il trattamento con rosuvastatina si sviluppa un danno epatico grave con sintomatologia clinica e/o iperbilirubinemia o ittero, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta. Se non vengono identificate altre cause, il trattamento con rosuvastatina non deve essere ripreso.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide di circa il doppio rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'esposizione sistemica aumentata di rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio della riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che ricevono inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e quando si aumenta la dose di rosuvastatina in pazienti che ricevono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio di sviluppare diabete mellito possono indurre iperglicemia a un livello tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a controllo clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Sostanze ausiliarie

Livello di sodio

Il medicinale ROZZOR contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Acido acetilsalicilico

Gravidanza

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza. I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo e di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'assunzione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza.

Si ritiene che il rischio aumenti con l'aumentare della dose di acido acetilsalicilico e della durata del trattamento. Negli animali, l'amministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha portato ad un aumento dei casi di perdita pre e post-impianto e di morte dell'embrione/feto. Sono stati inoltre segnalati aumenti della frequenza di malformazioni multiple, comprese quelle cardiovascolari, negli animali esposti a un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo di formazione degli organi.

Tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono:

• influire sul feto:
  • tossicità cardiopolmonare (precoce chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
  • alterazione della funzione renale, che può portare a insufficienza renale e quindi a oligoidramnios;
• influire sulla madre e sul feto:
  • aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante piastrinico che può verificarsi anche a dosi molto basse;
  • inibizione delle contrazioni uterine, che può portare a un ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento

Piccole quantità di salicilati e dei loro metaboliti passano nel latte materno. Le concentrazioni nel latte materno sono equivalenti o addirittura superiori rispetto a quelle nel plasma materno.

Rosuvastatina

Gravidanza

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati degli studi sugli animali riguardo agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati.

Allattamento

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione del medicinale nel latte umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Acido acetilsalicilico

L'acido acetilsalicilico non influenza la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Rosuvastatina

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, considerando le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che la rosuvastatina influisca su tale capacità. Durante il trattamento, si deve tenere conto della possibile comparsa di capogiri.

Modalità e dosaggio.

La dose deve essere scelta individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei principi guida generalmente accettati.

Il medicinale può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Dosaggio

Prima di passare all'assunzione del medicinale, lo stato del paziente deve essere controllato con dosi inalterate dei singoli principi attivi che assume contemporaneamente. La dose del medicinale deve corrispondere alle dosi dei singoli componenti della combinazione in uso al momento del cambio di terapia.

La dose raccomandata iniziale del medicinale è di 75 mg/5 mg oppure 75 mg/10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine, sia per quelli che passano da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose del medicinale può essere aumentata fino a 75 mg/20 mg, ma solo dopo 4 settimane.

La dose massima raccomandata del medicinale è di 75 mg/20 mg.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 75 mg/5 mg (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 75 mg/5 mg.

L’uso del medicinale è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con compromissione renale grave (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina. Tuttavia, in soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedere la sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Non esiste esperienza sull’uso del medicinale in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata del medicinale (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine asiatica è di 75 mg/5 mg.

Polimorfismo genetico

Certi tipi di polimorfismo genetico possono causare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con noti tipi di polimorfismo si raccomanda un dosaggio giornaliero inferiore (75 mg/5 mg) del medicinale.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 75 mg/5 mg (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Uso concomitante

Uno dei componenti del medicinale ROZZOR, ovvero la rosuvastatina, è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali che possono aumentarne la concentrazione plasmatica attraverso interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina e certi inibitori della proteasi, inclusi ritonavir in combinazione con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti sull’uso»). Se possibile, si deve valutare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia con il medicinale ROZZOR. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi farmaci con il medicinale ROZZOR, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio e adeguatamente aggiustare la dose del medicinale ROZZOR (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio

Acido acetilsalicilico

Sintomi

Vertigini, acufene, perdita dell’udito, agitazione, irritabilità, allucinazioni, tremore, ronzio alle orecchie, iperventilazione, sensazione di sete, arrossamento della pelle, sudorazione. Nei casi gravi: perdita di coscienza, convulsioni, ipertermia, nausea, vomito, dolore addominale, alcalosi respiratoria negli adulti. Ipotassiemia, disidratazione, aumento del livello di ammoniaca, oliguria, alterazioni della coagulazione, alterazioni della funzione renale. Nei casi gravi esiste il rischio di edema polmonare di origine non cardiaca, nonché di rabdomiolisi e insufficienza renale; può svilupparsi la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), aritmie e insufficienza cardiaca.

Trattamento

Somministrazione di agenti per lo svuotamento gastrico. Il carbone attivo riduce significativamente il tempo di eliminazione. Reidratazione, correzione dell’acidosi metabolica e, se necessario, delle alterazioni elettrolitiche. Omeprazolo per proteggere la mucosa gastrica. Somministrazione di agenti antiemetici, alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio per favorire l’eliminazione dei salicilati, glucosio. È necessario monitorare i parametri della coagulazione. La vitamina K viene somministrata in caso di avvelenamento grave o alterazioni della coagulazione. In caso di emorragia, si somministra concentrato piastrinico e/o plasma fresco congelato. Se non si ottiene un effetto sufficiente, si possono somministrare inibitori della fibrinolisi. Assistenza in caso di perdita di coscienza. In caso di avvelenamento grave (concentrazione moderata o elevata di salicilati associata ad acidosi marcata e alterazioni del SNC) e in caso di insufficienza renale, si deve considerare anche la possibilità di emodialisi. Terapia sintomatica (ad esempio in caso di ipertermia, edema cerebrale, edema polmonare).

Rosuvastatina

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati per ciascun componente del medicinale ROZZOR.

Acido acetilsalicilico

All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Sono stati segnalati spontaneamente altri effetti indesiderati per tutte le forme farmaceutiche dell'acido acetilsalicilico, inclusa la terapia orale a breve e a lungo termine, pertanto non è possibile stabilire categorie di frequenza.

Nei pazienti con grave carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi sono stati osservati emolisi e anemia emolitica.

A causa dell'effetto antiaggregante, l'uso di acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di emorragia. Sono state osservate emorragie come emorragie perioperatorie, ematomi, epistassi, emorragie urinarie e gengivali.

Raramente o molto raramente nei pazienti si sono verificate emorragie gravi, come emorragie gastrointestinali o ictus emorragico, specialmente in caso di ipertensione arteriosa non controllata e/o di trattamento concomitante con anticoagulanti, che in alcuni casi possono potenzialmente mettere a rischio la vita.

Emorragia e sistema linfatico: prolungamento del tempo di sanguinamento; trombocitopenia (rara), agranulocitosi, pancitopenia, leucopenia, anemia aplastica, anemia da carenza di ferro (rare).

Sistema immunitario: asma (non comune); reazioni di ipersensibilità come reazioni cutanee eritematose/eczematose, orticaria, rinite, congestione nasale, broncospasmo, angioedema, calo della pressione arteriosa fino allo shock (rare).

Pelle e tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (rare); eritema multiforme esudativo (molto raro).

Metabolismo e nutrizione: ipoglicemia, alterazioni dell'equilibrio acido-base (molto raro).

Sistema nervoso: cefalea, vertigini, tinnito, disturbi visivi, disturbi dell'udito, confusione mentale (rari).

Apparato gastrointestinale: microemorragie (molto comune, 70%); sintomi gastrici (comuni); dispepsia, nausea, vomito, diarrea (non comuni); emorragie gastrointestinali, ulcere gastrointestinali che in casi molto rari possono portare a perforazione (rare).

Sistema epatobiliare: disfunzione epatica (rara); aumento dei livelli di transaminasi (molto raro).

Renale e delle vie urinarie: alterazioni della funzionalità renale (rare); è stata segnalata insorgenza di insufficienza renale acuta.

Altri: sindrome di Reye (molto raro) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Rosuvastatina

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso della rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati.

Di seguito è riportato il profilo degli effetti indesiderati osservati con la rosuvastatina, basato su dati di studi clinici e sull'ampia esperienza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati secondo il dizionario di terminologia medica standardizzata MedDRA per sistemi e organi, con le seguenti frequenze: comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Emorragia e sistema linfatico: trombocitopenia (rara).

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema (rare).

Sistema endocrino: diabete mellito* (comune).

Psichiatrici: depressione (frequenza non nota).

Sistema nervoso: cefalea, vertigini (comuni); polineuropatia, perdita di memoria (molto rari); neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave (frequenza non nota).

Organi della vista: miastenia oculare (frequenza non nota).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: tosse, dispnea (frequenza non nota).

Apparato gastrointestinale: stipsi, nausea, dolore addominale (comuni); pancreatite (rara); diarrea (frequenza non nota).

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (raro); ittero, epatite (molto rari).

Pelle e tessuto sottocutaneo: prurito, eruzioni cutanee, orticaria (non comuni); sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (frequenza non nota).

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: mialgia (comune); miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus, rottura muscolare (rari); artralgia (molto rara); alterazioni a carico dei tendini, talvolta complicate da rottura, miopatia necrotizzante mediata da immunologia (frequenza non nota).

Renale e delle vie urinarie: ematuria (molto raro).

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia (molto raro).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: astenia (comune); edema (frequenza non nota).

*La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

Effetti renali

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Cambiamenti nel contenuto urinario di proteine da assente o tracce a "++" o superiore sono stati osservati in < 1% dei pazienti in alcuni punti temporali durante il trattamento con dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% con dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza del passaggio da assente/tracce a "+" è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente proseguendo la terapia. Sulla base di studi clinici e osservazioni post-marketing, attualmente non esiste un rapporto causale tra questa reazione avversa e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati segnalati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Effetti sul fegato

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Con l'uso di rosuvastatina sono stati osservati anche aumenti dei livelli di HbA1c.

Disfunzione sessuale

Con l'uso di alcuni statini sono stati segnalati effetti indesiderati come disturbi della funzione sessuale; singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con la dose di 40 mg.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare tempestivamente qualsiasi reazione avversa sospetta durante l'uso post-commercializzazione del medicinale. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari hanno l'obbligo di segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

È possibile segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale al numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 capsule in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Oppure 28 capsule in un flacone, 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SRL NVF «MIKROKIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi controllo/test del lotto).

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

ROZZOR

(ROZZOR)

Composizione:

Principi attivi: acido acetilsalicilico, rosuvastatina;

1 capsula rigida contiene:

1 compressa di acido acetilsalicilico 75 mg e 2 compresse di rosuvastatina da 2,5 mg ciascuna (sotto forma di rosuvastatina calcica da 2,60 mg ciascuna)

oppure 1 compressa di acido acetilsalicilico 75 mg e 2 compresse di rosuvastatina da 5 mg ciascuna (sotto forma di rosuvastatina calcica da 5,20 mg ciascuna),

oppure 1 compressa di acido acetilsalicilico 75 mg e 2 compresse di rosuvastatina da 10 mg ciascuna (sotto forma di rosuvastatina calcica da 10,40 mg ciascuna);

Eccipienti:

per le compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina, acido citrico anidro, talco, biossido di silicio colloidale anidro, croscarmellosio sodico, ipromellosa, polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), biossido di titanio (E 171);

per le compresse di rosuvastatina: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; fosfato diidrogeno di calcio; croscarmellosio sodico; stearato di magnesio; talco; biossido di silicio colloidale anidro; ipromellosa; biossido di titanio (E 171); polietilenglicole 6000 (macrogol 6000); ossido di ferro (E 172);

capsula (corpo e cappuccio): gelatina, biossido di titanio (E 171), acqua.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide opache di gelatina di colore bianco o quasi bianco, contenenti una compressa di acido acetilsalicilico rivestita con film di colore bianco o quasi bianco e due compresse di rosuvastatina rivestite con film di colore giallo-bruno.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti ipolipemizzanti. Agenti ipolipemizzanti, combinazioni. Inibitori della HMG-CoA reduttasi, altre combinazioni. Rosuvastatina e acido acetilsalicilico.

Codice ATC C10B X05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Acido acetilsalicilico

L'acido acetilsalicilico inibisce l'aggregazione piastrinica. Sebbene il meccanismo d'azione non sia completamente chiaro, l'effetto è probabilmente principalmente dovuto all'acetilazione e all'inattivazione irreversibile dell'enzima cicloossigenasi (COX-1), coinvolto nella formazione del trombossano A2 nelle piastrine e del prostaciclina nell'endotelio vascolare. Questo influisce in larga misura sull'aggregazione piastrinica e sulla vasodilatazione. L'effetto antiaggregante è particolarmente pronunciato nei confronti delle piastrine, poiché queste ultime non sono in grado di ricostituire la cicloossigenasi. Di conseguenza, l'effetto persiste per tutta la durata del ciclo vitale delle piastrine, che è di circa 7-10 giorni. L'uso profilattico e terapeutico nell'ambito della tromboembolia arteriosa si basa su questo effetto sopra descritto.

L'acido acetilsalicilico inibisce la sintesi della prostaciclina nei reni. Nei pazienti con funzionalità renale normale, tale effetto non è rilevante. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca o epatica, nonché con ridotto volume plasmatico, l'inibizione della sintesi della prostaciclina può portare allo sviluppo di insufficienza renale acuta, ritenzione idrica e grave insufficienza cardiaca (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dati sperimentali indicano che l'ibuprofene può ridurre l'effetto inibitorio delle basse dosi di acido acetilsalicilico sull'aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. In uno studio, ai pazienti è stato somministrato ibuprofene alla dose di 400 mg 8 ore prima o 30 minuti dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico alla dose di 81 mg. In tali condizioni si è osservata una riduzione dell'effetto dell'acido acetilsalicilico sulla formazione del trombossano e sull'aggregazione piastrinica. Tuttavia, data la limitatezza e l'incertezza nell'estrapolazione dei dati in vitro, non è possibile trarre conclusioni definitive riguardo alla possibilità di un uso regolare dell'ibuprofene; per quanto riguarda l'uso occasionale, l'efficacia e il significato clinico difficilmente saranno rilevanti.

Rosuvastatina

Mecanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi, l'enzima che regola la velocità della reazione di trasformazione dell'acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d'azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando il captazione e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi, aumentando nel contempo i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (apoB), colesterolo non associato alle lipoproteine ad alta densità (colesterolo non-HDL), colesterolo delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL-C), trigliceridi delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL-TG) e aumenta i livelli di apolipoproteina AI (apoA-I) (vedi Tabella 1). La rosuvastatina riduce anche i rapporti colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, colesterolo totale/colesterolo-HDL, colesterolo-non-HDL/colesterolo-HDL e il rapporto apoB/apoA-I.

Tabella 1 – Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb (modifica percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene dopo 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente dopo 4 settimane e persiste successivamente.

Farmacocinetica.

Acido acetilsalicilico

Assorbimento

L'assorbimento dell'acido acetilsalicilico avviene principalmente nell'intestino tenue e in parte nello stomaco. La concentrazione massima nell'plasma sanguigno si raggiunge entro 40 minuti.

Distribuzione

L'acido acetilsalicilico viene idrolizzato, con un'emivita di 30 minuti, in acido salicilico, che nelle dosi terapeutiche si lega all'albumina per circa l'80 %.

Eliminazione

L'eliminazione dell'acido salicilico dipende dalla dose. Con una dose giornaliera inferiore a 3 g, l'emivita di eliminazione è di 2–4 ore. L'acido salicilico e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni.

Rosuvastatina

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nell'plasma sanguigno si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che rappresenta il principale sito di sintesi del colesterolo e di clearance del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10 %). Studi di metabolismo in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, mentre un ruolo minore è svolto da 2C19, 3A4 e 2D6. I principali metaboliti identificati sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lactonico. Il metabolita N-desmetilato ha un'attività di circa il 50 % inferiore rispetto alla rosuvastatina, mentre il metabolita lactonico è considerato clinicamente inattivo. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminata inalterata attraverso le feci (sia la frazione assorbita che quella non assorbita), il resto viene eliminato attraverso l'urina. Circa il 5 % viene eliminato in forma inalterata con le urine. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumento della dose. Il valore medio geometrico del clearance plasmatico del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in modo proporzionale alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso del paziente sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti.

Razza

Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto ai caucasici; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica popolazionale non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e afrodiscendente.

Alterazioni della funzionalità renale

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato nei soggetti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più elevate e i livelli del metabolita N-desmetilato 9 volte più elevati rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina a regime stazionario nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più elevate rispetto ai volontari sani.

Alterazioni della funzionalità epatica

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di un'esposizione aumentata alla rosuvastatina nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno il doppio rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza nell'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, incluso la rosuvastatina, avviene tramite le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico di SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina nei pazienti con tale polimorfismo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per la prevenzione secondaria delle complicanze cardiovascolari negli adulti il cui stato è adeguatamente controllato con l’uso di rosuvastatina e acido acetilsalicilico alle dosi corrispondenti a quelle presenti in questa combinazione.

Controindicazioni.

Associate alla combinazione di principi attivi

• Ipersensibilità alla rosuvastatina, ai salicilati, ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• periodo di gravidanza e allattamento; il medicinale è inoltre controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguate misure contraccettive.

Associate all’acido acetilsalicilico

• asma, rinite, angioedema o orticaria indotti dall’acido acetilsalicilico o da altri FANS;
• emofilia;
• trombocitopenia;
• ulcera peptica attiva dello stomaco e del duodeno;
• cirrosi epatica;
• diatesi emorragica;
• insufficienza cardiaca congestizia grave;
• gotta;
• associazione con metotrexato a dosi pari o superiori a 15 mg/settimana (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associate alla rosuvastatina

• malattie epatiche attive, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
• miopatia. La dose di 40 mg di rosuvastatina è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio includono:
  • compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
  • ipotiroidismo;
  • anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
  • anamnesi di miotossicità durante l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
  • abuso di alcol;
  • situazioni che possono portare a un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
  • appartenenza alla razza mongoloide;
  • co-somministrazione di fibrati (vedere i paragrafi «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• co-somministrazione con la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• co-somministrazione con ciclosporina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione sulla combinazione acido acetilsalicilico/rosuvastatina con altri medicinali. Di seguito è riportata solo l’informazione disponibile sull’interazione con altri farmaci nota per ciascun componente singolo del medicinale.

Acido acetilsalicilico

Anticoagulanti, trombolitici/ altri inibitori dell’aggregazione piastrinica, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)

I salicilati inibiscono la funzione piastrinica e pertanto potenziano l’effetto di anticoagulanti/trombolitici, barbiturici, litio, sulfonamidi e triiodotironina. A causa dell’aumentato rischio di emorragia, si raccomanda cautela quando si somministra in combinazione acido acetilsalicilico con anticoagulanti, trombolitici o altri inibitori dell’aggregazione piastrinica. Si raccomanda il monitoraggio della coagulazione. Possono verificarsi interazioni farmacodinamiche tra SSRI e acido acetilsalicilico: aumento del rischio di emorragia dovuto all’effetto sinergico.

Ciclosporina, tacrolimus

La somministrazione concomitante di FANS con ciclosporina o tacrolimus può potenziare l’effetto nefrotossico di questi ultimi. Quando si somministra un FANS contemporaneamente a uno di questi farmaci, è necessario monitorare la funzionalità renale.

Diuretici e farmaci antipertensivi

I FANS possono ridurre l’effetto diuretico e antipertensivo dei farmaci. Come con altri FANS, la co-somministrazione di inibitori dell’ACE con acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta.

Corticosteroidi e altri FANS

La co-somministrazione con FANS come ibuprofene o naprossene può attenuare l’inibizione irreversibile delle piastrine indotta dall’acido acetilsalicilico. L’importanza clinica di questa interazione non è nota. Il trattamento con FANS come ibuprofene o naprossene in pazienti a rischio cardiovascolare può limitare l’effetto cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

I corticosteroidi sistemici possono aumentare il rischio di ulcere gastrointestinali ed emorragie. Durante la terapia con corticosteroidi si riduce il livello ematico di salicilati, mentre alla sospensione della terapia con glucocorticosteroidi esiste un rischio di sovradosaggio di salicilati.

Farmaci che aumentano l’escrezione dell’acido urico (probenecid)

I salicilati neutralizzano l’effetto del probenecid, pertanto il loro uso concomitante deve essere evitato.

Ibuprofene

Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può ridurre l’effetto inibitorio delle basse dosi di acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica quando somministrati contemporaneamente. A causa della limitatezza e dell’incertezza nell’estrapolazione dei dati in vitro, non è possibile trarre conclusioni sulla possibilità di un uso regolare di ibuprofene; tuttavia, con un uso temporaneo di ibuprofene, l’efficacia e il significato clinico sono probabilmente trascurabili.

Metamizolo

La co-somministrazione di metamizolo può ridurre l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela nei pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico come cardioprotettore.

Metotrexato

La co-somministrazione di metotrexato e acido acetilsalicilico aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della riduzione del suo clearance renale indotta dall’acido acetilsalicilico (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Durante le prime settimane di terapia combinata, si raccomanda il monitoraggio settimanale del sangue. È necessario un attento monitoraggio anche nei pazienti con lieve disfunzione renale e nei pazienti anziani.

Digossina

L’acido acetilsalicilico inibisce l’escrezione renale della digossina, determinando un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica della digossina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Acido valproico

È stato riportato che l’acido acetilsalicilico riduce il legame del valproato all’albumina sierica, aumentando così i livelli della sua concentrazione libera nel plasma allo stato stazionario. Ciò può portare a un aumento della frequenza di reazioni avverse da intossicazione, come tremore, nistagmo, atassia e alterazioni della personalità.

Fenitoina

I salicilati riducono il legame della fenitoina all’albumina plasmatica. Ciò può portare a una riduzione del livello totale di fenitoina nel plasma e a un aumento della frazione libera. Tuttavia, l’aumento della concentrazione di fenitoina libera nel plasma non ha un impatto significativo sull’effetto terapeutico.

Farmaci sulfonilurea

Si ritiene che l’acido salicilico possa potenziare l’effetto ipoglicemizzante dei farmaci sulfonilurea. Diversi rapporti descrivono tale effetto. Il meccanismo non è chiaro, ma potrebbe essere dovuto a una riduzione del legame della sulfonilurea all’albumina sierica. Con la co-somministrazione di acido acetilsalicilico si riduce la concentrazione totale di glibenclamide nel siero e aumenta il suo clearance.

Acido nicotinico

In uno studio, dopo somministrazione di acido acetilsalicilico (1 g), si è osservato un brusco aumento della concentrazione plasmatica di acido nicotinico. Il meccanismo probabilmente coinvolge l’inibizione competitiva della coniugazione glicinica dell’acido nicotinico.

Alcol

L’alcol aumenta il rischio di ulcere gastrointestinali ed emorragie e prolunga il tempo di sanguinamento.

Penicilline

Viene prolungata la semivita di eliminazione della penicillina dal plasma.

Rosuvastatina

Effetto di farmaci concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La co-somministrazione di rosuvastatina con farmaci che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina e a un maggiore rischio di miopatia (vedere Tabella 2 e i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ciclosporina

Nei pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC della rosuvastatina sono stati mediamente circa 7 volte superiori rispetto ai volontari sani (vedere Tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che ricevono contemporaneamente ciclosporina (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). La co-somministrazione non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, la co-somministrazione di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere Tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina con un medicinale combinato contenente 2 inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. La co-somministrazione di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori della proteasi è possibile dopo un’adeguata correzione della dose di rosuvastatina, considerando l’aumento atteso dell’esposizione (vedere Tabella 2 e i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

La co-somministrazione di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina di 2 volte (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sulla base di dati da studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati contemporaneamente agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia quando somministrati singolarmente. La dose di 40 mg è controindicata con la co-somministrazione di fibrati (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Anche in questi pazienti si deve iniziare la terapia con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

La co-somministrazione di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (vedere Tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiacidi

La co-somministrazione di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è stato meno marcato quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore dopo la rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

La co-somministrazione di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 2)

Quando è necessario somministrare rosuvastatina con altri farmaci che possono aumentare la sua esposizione, la dose del medicinale deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione al farmaco (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno senza co-somministrazione di farmaci interagenti: ad esempio, con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atazanavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se l’aumento dell’AUC della rosuvastatina è inferiore a 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si raccomanda cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2 – Effetto di farmaci concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati da studi clinici

*I dati espressi come rapporto indicano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in associazione e l'assunzione separata. I dati espressi in % di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, la diminuzione dal simbolo ↓.

**Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella Tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sull'AUC della rosuvastatina in caso di assunzione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg tre volte al giorno per 7 giorni; fluconazolo 200 mg una volta al giorno per 11 giorni; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno per 8 giorni; ketoconazolo 200 mg due volte al giorno per 7 giorni; rifampicina 450 mg una volta al giorno per 7 giorni; silimarina 140 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o in seguito ad un aumento della dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della dose può portare a una diminuzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non si può escludere un effetto analogo. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compreso il rischio di rabdomiolisi, può aumentare con l'assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti per i quali l'assunzione di acido fusidico sistemico è considerata necessaria, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche la sezione «Precauzioni per l'uso».

Caratteristiche particolari di impiego.

Acido acetilsalicilico

L’acido acetilsalicilico deve essere usato con cautela nelle seguenti situazioni:

• alterazioni della funzione renale o alterazioni della circolazione cardiovascolare (ad esempio patologia vascolare renale, insufficienza cardiaca congestizia, ipovolemia, interventi chirurgici estesi, sepsi o gravi emorragie), poiché l’acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di alterazioni della funzione renale e di insufficienza renale acuta;
• alterazioni della funzione epatica;
• somministrazione concomitante di FANS, come ibuprofene o naprossene, poiché i FANS possono ridurre l’effetto inibitorio dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica. Nel caso in cui l’acido acetilsalicilico venga utilizzato per la cardioprotezione, prima di iniziare l’assunzione di un FANS come analgesico, il paziente deve consultare il medico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• sintomi di dispepsia cronica gastrica o duodenale o recidiva di tali sintomi;
• asma bronchiale o tendenza generale ad ipersensibilità, poiché l’acido acetilsalicilico può indurre broncospasmo o attacchi di asma bronchiale o altre reazioni di ipersensibilità. I fattori di rischio comprendono asma anamnestico, febbre da fieno, polipi nasali o malattia respiratoria cronica: reazioni allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito o orticaria) ad altre sostanze in anamnesi;
• polipi della cavità nasale;
• carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, poiché l’acido acetilsalicilico può causare emolisi o anemia emolitica. I fattori che possono aumentare il rischio di emolisi includono dosi elevate del farmaco, febbre o un processo infettivo acuto;
• somministrazione concomitante di anticoagulanti;
• a causa dell’effetto inibitorio dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica, che persiste per diversi giorni dopo l’assunzione, l’uso di medicinali contenenti acido acetilsalicilico può aumentare la probabilità o aggravare un’emorragia esistente durante interventi chirurgici (inclusi interventi minori, ad esempio estrazione dentale).

Quando utilizzato a basse dosi, l’acido acetilsalicilico riduce l’escrezione dell’acido urico. In pazienti solitamente caratterizzati da una ridotta escrezione dell’acido urico, ciò può portare allo sviluppo della gotta.

Sebbene il medicinale non sia destinato all’uso pediatrico, uno dei componenti del medicinale ROZZOR, ovvero l’acido acetilsalicilico, se somministrato a bambini e adolescenti con febbre e/o infezioni virali, può aumentare il rischio di sviluppare la sindrome di Reye, una encefalopatia potenzialmente letale i cui sintomi principali includono vomito grave, perdita di coscienza e disfunzione epatica. La sindrome di Reye richiede un intervento medico urgente. Il rischio può essere aumentato se l’acido acetilsalicilico viene somministrato come terapia concomitante, ma in questo caso non è stato dimostrato un nesso causale. Se tali condizioni sono accompagnate da vomito persistente, ciò potrebbe essere un segno della sindrome di Reye.

Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di emorragia gastrointestinale o ulcera (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’ipersensibilità agli analgesici, ai farmaci antinfiammatori, ai farmaci antireumatici, così come l’allergia ad altre sostanze, richiede un attento monitoraggio dei pazienti con reazioni allergiche in anamnesi.

Raramente, durante l’uso di acido acetilsalicilico, sono state segnalate reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

Rosuvastatina

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi renali gravi nei dati post-marketing è più alta con la dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, la funzione renale deve essere monitorata regolarmente.

Effetto sul muscolo scheletrico

Disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati con l’uso di ezetimibe in combinazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all’uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata più alta con la dose da 40 mg.

In singoli casi sono stati riportati effetti indesiderati in cui le statine inducono una miastenia grave de novo o peggiorano una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’assunzione del medicinale ROZZOR deve essere interrotta. Sono stati riportati recidive con la riassunzione della stessa o di un’altra statina.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (> 5 volte il limite superiore della norma, LSN), è necessario ripetere il test entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il test ripetuto conferma che il valore iniziale di CK è superiore a 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell’inizio del trattamento

La rosuvastatina, come gli altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti predisposti a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

• alterazioni della funzione renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli del farmaco nel plasma (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• somministrazione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (> 5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, i livelli di CK devono essere misurati. L’uso del medicinale deve essere interrotto se i livelli di CK sono marcatamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, si può riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretta supervisione. Non è necessario monitorare regolarmente i livelli di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza dei muscoli prossimali e aumento persistente della creatinchinasi nel siero anche dopo l’interruzione della statina.

Negli studi clinici non sono emerite prove di un aumento dell’effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo ottenuto con la modifica dei livelli lipidici con rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg di rosuvastatina è controindicata con l’uso concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere usata in concomitanza con medicinali sistemici contenenti acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso sistemico di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di ricorrere immediatamente all’assistenza medica se manifestano sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio per trattare infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e la terapia deve essere condotta sotto stretta supervisione medica.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi convulsive non controllate).

Reazioni cutanee gravi

Durante l’uso di rosuvastatina sono state segnalate reazioni cutanee gravi, compresa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico. Alla comparsa di segni o sintomi che indicano tali reazioni cutanee gravi, l’uso del medicinale ROZZOR deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo.

Se un paziente ha manifestato una grave reazione cutanea come la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome DRESS durante l’uso del medicinale ROZZOR, questo farmaco non deve essere riutilizzato in futuro.

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di esaminare i parametri biochimici della funzione epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L’uso di rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-commercializzazione è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati raramente segnalati casi di insufficienza epatica letali o non letali in pazienti che assumevano statine, inclusa la rosuvastatina. Se durante il trattamento con rosuvastatina si sviluppa un danno epatico grave con sintomatologia clinica e/o iperbilirubinemia o ittero, l’assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta. Se non vengono identificate altre cause, il trattamento con rosuvastatina non deve essere ripreso.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell’esposizione nei pazienti di razza mongoloide di circa due volte rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento delle concentrazioni di rosuvastatina nel plasma all’inizio della terapia e all’aumento della dose di rosuvastatina in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l’uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l’uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l’uso delle statine e pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, IMC > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a controllo clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, l’incidenza generale di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Sostanze ausiliarie

Livello di sodio

Il medicinale ROZZOR contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è controindicato nelle donne durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati.

Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Acido acetilsalicilico

Gravidanza

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, nonché di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l’assunzione di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza.

Si ritiene che il rischio aumenti con l’aumentare della dose di acido acetilsalicilico e della durata del trattamento. Negli animali, l’amministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha portato ad un aumento degli eventi di perdita pre e post-impianto e di morte dell’embrione/feto. Sono state inoltre riportate un’incidenza aumentata di malformazioni multiple, comprese quelle cardiovascolari, negli animali esposti all’inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo di organogenesi.

Tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono:

• influire sul feto:
  • tossicità cardiopolmonare (precoce chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
  • alterazione della funzione renale, che può portare ad insufficienza renale e quindi a oligoidramnios;
• influire sulla madre e sul feto:
  • aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante piastrinico che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
  • inibizione delle contrazioni uterine, che può portare a un ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento

Piccole quantità di salicilati e dei loro metaboliti passano nel latte materno. Le concentrazioni nel latte materno sono equivalenti o addirittura superiori a quelle nel plasma materno.

Rosuvastatina

Gravidanza

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo fetale, il potenziale rischio derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell’uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità riproduttiva sono limitati.

Allattamento

La rosuvastatina passa nel latte dei ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione del medicinale nel latte umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Acido acetilsalicilico

L’acido acetilsalicilico non influenza la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Rosuvastatina

Non sono stati condotti studi sull’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che la rosuvastatina influisca su tale capacità. Tuttavia, nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento.

Modalità e dosaggio.

La dose deve essere scelta individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei principi guida attualmente accettati.

Il medicinale può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Dosaggio

Prima di passare all'assunzione del medicinale, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con dosi invariate dei singoli principi attivi assunti contemporaneamente. La dose del medicinale deve corrispondere alle dosi dei singoli componenti della combinazione in uso al momento del cambio di terapia.

La dose raccomandata iniziale del medicinale è di 75 mg/5 mg oppure 75 mg/10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto dei livelli di colesterolo di ciascun paziente, del rischio futuro di eventi cardiovascolari e della probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose del medicinale può essere aumentata fino a 75 mg/20 mg, ma solo dopo 4 settimane.

La dose massima raccomandata del medicinale è di 75 mg/20 mg.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 75 mg/5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non è necessaria alcun'altra correzione della dose in base all'età.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 75 mg/5 mg.

L'uso del medicinale è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore, non è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina. Tuttavia, in soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l'esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non esiste esperienza nell'uso del medicinale in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un'esposizione sistemica aumentata del medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine asiatica è di 75 mg/5 mg.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono portare a un'aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo, si raccomanda l'uso di una dose giornaliera inferiore (75 mg/5 mg) del medicinale.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 75 mg/5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Uso concomitante

Uno dei componenti del medicinale ROZZOR, ovvero la rosuvastatina, è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l'uso concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali che possono aumentarne la concentrazione plasmatica a causa di interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se possibile, si deve considerare l'uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con il medicinale ROZZOR. Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci con il medicinale ROZZOR, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio e adeguatamente aggiustare la dose del medicinale ROZZOR (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Acido acetilsalicilico

Sintomi

Vertigini, acufene, perdita dell'udito, agitazione, irritabilità, allucinazioni, tremore, ronzio nelle orecchie, iperventilazione, sensazione di sete, arrossamento della cute, sudorazione. Nei casi gravi: perdita di coscienza, convulsioni, ipertermia, nausea, vomito, dolore addominale, alcalosi respiratoria negli adulti. Ipotassiemia, disidratazione, aumento dei livelli di ammoniaca, oliguria, alterazioni della coagulazione, disfunzione renale. Nei casi gravi, esiste il rischio di edema polmonare di natura non cardiaca, nonché rabdomiolisi e insufficienza renale; può svilupparsi la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), nonché aritmie e insufficienza cardiaca.

Trattamento

Utilizzo di agenti per lo svuotamento gastrico. Il carbone attivo riduce significativamente il tempo di eliminazione. Reidratazione, correzione dell'acidosi metabolica e, se necessario, delle alterazioni elettrolitiche. Omeprazolo per proteggere la mucosa gastrica. Utilizzo di agenti antiemetici, alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio per favorire l'eliminazione dei salicilati, glucosio. È necessario monitorare i parametri di coagulazione. La vitamina K viene somministrata in caso di avvelenamento grave o alterazioni della coagulazione. In caso di alterazioni emorragiche, si somministrano concentrato piastrinico e/o plasma fresco congelato. In assenza di un effetto sufficiente, si somministrano inibitori del fibrinolisi. Assistenza in caso di perdita di coscienza. In caso di avvelenamento grave (moderata o elevata concentrazione di salicilati in combinazione con marcato acidosi e alterazioni del SNC) e in caso di insufficienza renale, si deve considerare anche la possibilità di emodialisi. Terapia sintomatica (ad esempio, in caso di ipertermia, edema cerebrale, edema polmonare).

Rosuvastatina

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L'efficacia dell'emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati separatamente per ciascun componente del medicinale ROZZOR.

Acido acetilsalicilico

All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Sono stati segnalati spontaneamente altri effetti indesiderati relativi a tutte le forme farmaceutiche dell'acido acetilsalicilico, compresa la terapia orale a breve e a lungo termine, per cui non è possibile stabilire categorie di frequenza.

In pazienti con grave carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi sono stati osservati emolisi e anemia emolitica.

A causa dell'effetto antiaggregante, l'uso di acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di emorragia. Sono state osservate emorragie come emorragie perioperatorie, ematomi, epistassi, emorragie urinarie e genitali, emorragie gengivali.

Raramente o molto raramente nei pazienti si sono verificate emorragie gravi, come emorragie gastrointestinali, ictus emorragico, specialmente in caso di ipertensione arteriosa non controllata e/o contemporaneo uso di anticoagulanti, che in singoli casi possono potenzialmente mettere a rischio la vita.

Emorragia e tempo di sanguinamento prolungato; raro – trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, leucopenia, anemia aplastica, anemia da carenza di ferro.

Dal punto di vista del sistema immunitario: non comune – asma; raro – reazioni di ipersensibilità, come reazioni cutanee eritematose/eczematose, orticaria, rinite, congestione nasale, broncospasmo, angioedema, calo della pressione arteriosa fino allo stato di shock.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: raro – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS); molto raro – eritema multiforme essudativo.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: molto raro – ipoglicemia, alterazioni dell'equilibrio acido-base.

Dal punto di vista del sistema nervoso: raro – cefalea, capogiri, tinnito, disturbi visivi, disturbi dell'udito, confusione mentale.

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale: molto comune – microemorragie (70%); comune – sintomi gastrici; non comune – dispepsia, nausea, vomito, diarrea; raro – emorragie gastrointestinali, ulcere gastrointestinali, che in casi molto rari possono portare a perforazione.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: raro – disfunzione epatica; molto raro – aumento dei livelli di transaminasi.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: raro – alterazioni della funzionalità renale; sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta.

Altri: molto raro – sindrome di Reye (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Rosuvastatina

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso della rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Di seguito è riportato il profilo degli effetti indesiderati osservati con l'uso della rosuvastatina, basato su dati di studi clinici e sull'ampia esperienza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati secondo il dizionario standardizzato di terminologia medica MedDRA per sistemi e organi, con le seguenti frequenze: comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, compreso angioedema.

Dal punto di vista del sistema endocrino: comune – diabete mellito*.

Dal punto di vista psichico: frequenza non nota – depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; molto raro – polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Dal punto di vista degli organi della vista: frequenza non nota – miastenia oculare.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: frequenza non nota – tosse, dispnea.

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale: comune – stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzioni cutanee, orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus, rottura muscolare; molto raro – artralgia; frequenza non nota – alterazioni dei tendini, talvolta complicate da rottura, miopatia necrotizzante immune-mediata.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: molto raro – ematuria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – astenia; frequenza non nota – edema.

*La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

Effetti sui reni

Proteinuria, rilevata con test su strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nell'urina da 0 o tracce a "++" o superiore sono state osservate in < 1% dei pazienti in alcuni punti temporali durante il trattamento con dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da 0 o tracce a "+" è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente proseguendo il trattamento. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato identificato un rapporto di causalità tra questa reazione avversa e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati segnalati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, più raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetti sul fegato

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Con l'uso della rosuvastatina si è inoltre osservato un aumento dei livelli di HbA1c.

Disfunzione sessuale

Con l'uso di alcuni statini sono stati osservati effetti indesiderati come disturbi della funzione sessuale; singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette durante il periodo post-commercializzazione. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio associato all'uso del medicinale. I professionisti sanitari hanno l'obbligo di segnalare qualsiasi caso di reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

È possibile segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale al numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

7 capsule in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Oppure 28 capsule in un flacone, 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM» (unità produttiva (tutte le fasi del processo produttivo)).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 93400, Regione di Luhansk, citta di Severodonetsk, via Promyslova, 24-v.