Роззор

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РОЗЗОР (ROZZOR)

Состав:

действующие вещества: acetylsalicylic acid, rosuvastatin;

1 твёрдая капсула содержит:

1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 75 мг и 2 таблетки розувастатина по 2,5 мг каждая (в виде кальция розувастатина по 2,60 мг каждая)

или 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 75 мг и 2 таблетки розувастатина по 5 мг каждая (в виде кальция розувастатина по 5,20 мг каждая),

или 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 75 мг и 2 таблетки розувастатина по 10 мг каждая (в виде кальция розувастатина по 10,40 мг каждая);

вспомогательные вещества:

для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая, кислота лимонная безводная, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), диоксид титана (Е 171);

для таблеток розувастатина: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидрофосфат кальция; натрия кроскармеллоза; стеарат магния; тальк; диоксид кремния коллоидный безводный; гипромеллоза; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000); оксид железа (Е 172);

капсула (корпус и крышечка): желатин, диоксид титана (Е 171), вода.

Лекарственная форма. Твёрдые капсулы.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твёрдые желатиновые капсулы белого или почти белого цвета, содержащие одну таблетку ацетилсалициловой кислоты, покрытую пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, и две таблетки розувастатина, покрытые пленочной оболочкой, жёлто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполипидемические средства. Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Розувастатин и ацетилсалициловая кислота.

Код АТХ С10B Х05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов. Хотя механизм её действия изучен не полностью, эффект, вероятно, проявляется в основном путём ацетилирования и необратимой инактивации фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1), участвующего в образовании тромбоксана А2 в тромбоцитах и простациклина в эндотелии сосудов. Это в значительной степени влияет на агрегацию тромбоцитов и вазодилатацию. Антиагрегационный эффект особенно выражен в отношении тромбоцитов, поскольку они не способны повторно синтезировать циклооксигеназу. Таким образом, эффект сохраняется на протяжении всего жизненного цикла тромбоцита, который составляет 7–10 дней. Профилактическое и терапевтическое применение при артериальной тромбоэмболии основано на вышеуказанном эффекте.

Ацетилсалициловая кислота подавляет синтез простациклина в почках. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект не имеет значения. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью или печеночной недостаточностью, а также с уменьшенным объемом плазмы крови ингибирование синтеза простациклина может привести к развитию острой почечной недостаточности, задержке жидкости и тяжелой сердечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»).

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может ослаблять ингибирующее действие низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном применении. В исследовании пациентам назначали ибупрофен в дозе 400 мг за 8 часов до или через 30 минут после применения ацетилсалициловой кислоты в дозе 81 мг. При этом наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана и агрегацию тромбоцитов. Из-за ограниченности и неопределённости экстраполяции данных in vitro невозможно сделать выводы о возможности регулярного применения ибупрофена; при кратковременном приёме ибупрофена эффективность и клиническое значение вряд ли будут учитываться.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат — предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает уровни аполипопротеина В (апоВ), холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности (ХС-не-ЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и повышает уровень аполипопротеина АI (апоА-I) (см. Таблицу 1). Розувастатин также снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение апоВ/апоА-I.

Таблица 1 – Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-неЛПВП	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 мг	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 мг	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 мг	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 мг	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота

Абсорбция

Абсорбция ацетилсалициловой кислоты происходит главным образом в тонком кишечнике, частично — в желудке. Максимальная концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 40 минут.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота с периодом полувыведения 30 минут гидролизуется до салициловой кислоты, которая в терапевтической дозе связывается с альбумином примерно на 80 %.

Выведение

Выведение салициловой кислоты зависит от дозы. При суточной дозе < 3 г период полувыведения составляет 2–4 часа. Салициловая кислота и её метаболиты в основном выводятся почками.

Розувастатин

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП-ХС. Объём распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными установленными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе всосавшаяся и не всосавшаяся действующая субстанция), остальное — с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизменённой форме. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых.

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной почечной недостаточностью не отмечалось. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании с участием пациентов с различными степенями нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у лиц, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда – Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство предназначено для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется при применении розувастатина и ацетилсалициловой кислоты в дозах, равных дозам данной комбинации.

Противопоказания.

Связанные с комбинацией действующих веществ

• Повышенная чувствительность к розувастатину, салицилатам, другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) или любой из вспомогательных веществ лекарственного средства;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• период беременности и лактации; препарат также противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции.

Связанные с ацетилсалициловой кислотой

• астма, ринит, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или НПВС;
• гемофилия;
• тромбоцитопения;
• активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
• цирроз печени;
• геморрагический диатез;
• застойная сердечная недостаточность тяжелой степени;
• подагра;
• комбинация с метотрексатом в дозировке 15 мг/неделю или более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Связанные с розувастатином

• активные заболевания печени, включая стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза;
• миопатия. Доза 40 мг розувастатина противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:
  • умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
  • гипотиреоз;
  • наличие в анамнезе пациента или в семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
  • наличие в анамнезе миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
  • злоупотребление алкоголем;
  • ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови;
  • принадлежность к монголоидной расе;
  • одновременное применение фибратов (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• одновременное применение с комбинацией софосбувир/велтапасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение с циклоспорином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия комбинации ацетилсалициловая кислота/розувастатин с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже представлена только информация о взаимодействии с другими препаратами, известная для каждого отдельного компонента лекарственного средства.

Ацетилсалициловая кислота

Антикоагулянты, тромболитики/другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Салицилаты ингибируют функцию тромбоцитов и, следовательно, усиливают действие антикоагулянтов/тромболитических средств, барбитуратов, лития, сульфаниламидов и трийодтиронина. В связи с повышенным риском кровотечения следует соблюдать осторожность при комбинированной терапии ацетилсалициловой кислотой с антикоагулянтами, тромболитиками или другими ингибиторами агрегации тромбоцитов. Рекомендуется мониторинг коагуляции. Могут развиваться фармакодинамические взаимодействия между СИОЗС и ацетилсалициловой кислотой: повышение риска развития кровотечения вследствие синергического эффекта.

Циклоспорин, такролимус

Одновременный прием НПВС с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксическое действие последних. При одновременном применении НПВС с одним из этих препаратов необходимо контролировать функцию почек.

Диуретики и гипотензивные препараты

НПВС могут снижать действие мочегонных и гипотензивных лекарственных средств. Как и при применении с другими НПВС, одновременное применение ингибиторов АПФ с ацетилсалициловой кислотой может повышать риск развития острой почечной недостаточности.

Кортикостероиды и другие НПВС

Одновременное применение с НПВС, такими как ибупрофен или напроксен, может ослаблять необратимое ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна. Лечение НПВС, такими как ибупрофен или напроксен, пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие ацетилсалициловой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Системные глюкокортикостероиды могут повышать риск желудочно-кишечных язв и кровотечений. В ходе терапии кортикостероидами снижается уровень салицилатов в крови, а после прекращения терапии глюкокортикостероидами существует риск передозировки салицилатами.

Лекарственные средства, увеличивающие экскрецию мочевой кислоты (пробенецид)

Салицилаты нейтрализуют действие пробенецида, поэтому их одновременного применения следует избегать.

Ибупрофен

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может уменьшать ингибиторный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном их применении. Из-за ограниченности и неопределенности экстраполяции данных in vitro невозможно сделать выводы о возможности регулярного применения ибупрофена, а при временном приеме ибупрофена эффективность и клиническая значимость вряд ли будут учитываться.

Метамизол

При одновременном применении метамизол может снизить влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкую дозу ацетилсалициловой кислоты как кардиопротектор.

Метотрексат

Совместное применение метотрексата и ацетилсалициловой кислоты повышает гематологическую токсичность метотрексата за счет уменьшения почечного клиренса метотрексата ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Противопоказания»). В течение первых недель применения комбинированной терапии следует контролировать еженедельный анализ крови. Необходим тщательный мониторинг у пациентов даже с легкой почечной дисфункцией, а также у пациентов пожилого возраста.

Дигоксин

Ацетилсалициловая кислота подавляет почечную экскрецию дигоксина, что, в свою очередь, приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови. Рекомендуется контроль концентрации дигоксина в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы.

Вальпроевая кислота

Сообщалось, что ацетилсалициловая кислота уменьшает связывание вальпроата с сывороточным альбумином, тем самым повышая уровни его свободной концентрации в плазме крови в стабильном состоянии. Это приводит к увеличению частоты развития побочных реакций с признаками интоксикации, таких как тремор, нистагм, атаксия и изменения личности.

Фенитоин

Салицилаты уменьшают связывание фенитоина с альбумином плазмы крови. Это может привести к снижению уровня общего фенитоина в плазме крови и к увеличению свободной фракции фенитоина. Однако повышенная концентрация несвязанного фенитоина в плазме крови на терапевтический эффект существенно не влияет.

Препараты сульфонилмочевины

Считается, что салициловая кислота способна усиливать гипогликемический эффект препаратов сульфонилмочевины. Ряд сообщений свидетельствуют о таком эффекте. Этот механизм неясен, но может провоцировать снижение связывания сульфонилмочевины с сывороточным альбумином. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты снижается общая концентрация глибенкламида в сыворотке крови и, соответственно, увеличивается его клиренс.

Никотиновая кислота

В исследовании при введении ацетилсалициловой кислоты (1 г) наблюдалось резкое повышение концентрации никотиновой кислоты в плазме крови. Механизм, вероятно, включает конкурентное ингибирование глициновой конъюгации никотиновой кислоты.

Алкоголь

Алкоголь повышает риск желудочно-кишечных язв и кровотечений, удлиняет время кровотечения.

Пенициллины

Период полувыведения пенициллина из плазмы крови удлиняется.

Розувастатин

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с препаратами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций первого в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. Таблицу 2 и разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин

У пациентов, одновременно применяющих розувастатин и циклоспорин, значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. Таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего 2 ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого роста его экспозиции (см. Таблицу 2 и разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при совместном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза 40 мг противопоказана при совместном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. Таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также Таблицу 2)

В случае необходимости применения розувастатина с другими препаратами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу лекарственного средства необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом: например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

В случае повышения AUC розувастатина менее чем в 2 раза начальную дозу снижать не нужно, но необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы розувастатина до более 20 мг.

Таблица 2 – Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтапревир 100 мг 1 раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Глекапревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пивбентрсвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрел 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза**
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза**
Снижение AUC розувастатина
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

*Данные, представленные в виде изменения в х раз, отражают отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено символом ↑, уменьшение – ↓.

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при совместном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при начале применения розувастатина или увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Совместное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

Согласно данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при совместном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе летальных) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Пациентам, которым необходимо системное применение фузидовой кислоты, лечение розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. См. также раздел «Особые указания».

Особенности применения.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловую кислоту применяют с осторожностью в следующих ситуациях:

• нарушение функции почек или нарушение сердечно-сосудистого кровообращения (например, патология сосудов почек, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, обширные операции, сепсис или массивные кровотечения), поскольку ацетилсалициловая кислота может также увеличить риск нарушения функции почек и острой почечной недостаточности;
• нарушение функции печени;
• одновременное применение НПВС, таких как ибупрофен или напроксен, поскольку НПВС могут уменьшить ингибирующее действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. При необходимости применения ацетилсалициловой кислоты в целях кардиопротекции перед началом приема НПВС в качестве обезболивающего средства пациент должен проконсультироваться с врачом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• симптомы хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидив;
• бронхиальная астма или общая склонность к гиперчувствительности, поскольку ацетилсалициловая кислота может вызывать развитие бронхоспазма или приступа бронхиальной астмы, а также другие реакции повышенной чувствительности. Факторы риска включают астму в анамнезе, сенную лихорадку, полипы носа или хроническое респираторное заболевание: аллергические реакции (например, сыпь, зуд или крапивница) на другие вещества в анамнезе;
• полипы носовой полости;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, поскольку ацетилсалициловая кислота может вызвать гемолиз или гемолитическую анемию. Факторы, которые могут увеличить риск гемолиза, включают высокие дозы препарата, лихорадку или острый инфекционный процесс;
• одновременное применение антикоагулянтов;
• из-за ингибирующего действия ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, которое сохраняется в течение нескольких дней после приема, применение препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, может повысить вероятность или усилить имеющееся кровотечение при хирургических вмешательствах (включая незначительные хирургические вмешательства, например удаление зуба).

При применении в низких дозах ацетилсалициловая кислота снижает выведение мочевой кислоты. У пациентов, у которых обычно наблюдается снижение выведения мочевой кислоты, это может привести к развитию подагры.

Хотя лекарственное средство не предназначено для применения детям, один из компонентов лекарственного средства РОЗЗОР — ацетилсалициловая кислота — при применении у детей и подростков с лихорадкой и/или вирусными заболеваниями может способствовать риску развития синдрома Рея — угрожающего жизни состояния, характеризующегося энцефалопатией, основными симптомами которой являются тяжелая рвота, потеря сознания, печеночная дисфункция. Синдром Рея требует неотложного медицинского вмешательства. Риск может быть повышен, если ацетилсалициловая кислота применяется в качестве сопутствующего лекарственного средства, однако причинно-следственная связь в данном случае не доказана. Если указанные состояния сопровождаются постоянной рвотой, это может быть проявлением синдрома Рея.

Лечение препаратом следует прекратить при появлении первых признаков желудочно-кишечного кровотечения или язвы (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с гиперчувствительностью к анальгетикам, противовоспалительным, противоревматическим средствам, а также аллергией на другие вещества требуют тщательного наблюдения за состоянием при аллергических реакциях в анамнезе.

При применении ацетилсалициловой кислоты редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом следует прекратить при появлении первых признаков сыпи, поражения слизистых оболочек или других признаков гиперчувствительности.

Розувастатин

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных нежелательных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при применении дозы 40 мг.

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием лекарственного средства РОЗЗОР. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать применение лекарственного средства не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует.

Во время лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о боли в мышцах, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у бессимптомных пациентов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако отмечалось увеличение частоты миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азолы противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применение розувастатина в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг розувастатина противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы слабости, боли или болезненной чувствительности мышц. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае, и такую терапию следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Тяжелые кожные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах проявления тяжелых кожных реакций и находиться под тщательным наблюдением врача. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на такие тяжелые кожные реакции, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства РОЗЗОР и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента была выявлена такая тяжелая кожная реакция, как синдром Стивенса – Джонсона или синдром DRESS, при применении лекарственного средства РОЗЗОР, этот препарат в будущем применять нельзя.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после его начала. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем втрое превышает ВГН. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

В пострегистрационный период редко сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо немедленно прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, возобновлять лечение розувастатином не следует.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающих ингибиторы протеазы, так и возможное повышение концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о редких случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такой степени, при которой требуется соответствующее лечение сахарного диабета. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Вспомогательные вещества

Уровень натрия

Лекарственное средство РОЗЗОР содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство противопоказано применять женщинам в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Если пациентка забеременела в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота

Беременность

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск выкидыша, а также риск пороков развития сердца и гастрошизиса после приема ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности.

Считается, что риск увеличивается с увеличением дозы ацетилсалициловой кислоты и продолжительности лечения. У животных было показано, что введение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к увеличению случаев пре- и постимплантационных потерь и гибели эмбриона/плода. Также сообщалось о повышении частоты множественных пороков развития, в том числе сердечно-сосудистых, у животных, подвергавшихся воздействию ингибитора синтеза простагландинов в период формирования органов.

Все ингибиторы синтеза простагландинов могут:

• влиять на плод:
  • сердечно-легочная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия);
  • нарушение функции почек, которое может привести к почечной недостаточности и, следовательно, к уменьшению количества околоплодных вод;
• влиять на мать и плод:
  • увеличение времени кровотечения, антиагрегационный эффект тромбоцитов, который может возникнуть при очень низких дозах;
  • угнетение сокращений матки, которое может привести к задержке/продолжительным родам.

Кормление грудью

Небольшие количества салицилатов и их метаболитов попадают в грудное молоко. Концентрации в грудном молоке эквивалентны или даже выше, чем концентрации в плазме крови матери.

Розувастатин

Беременность

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют важную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены.

Кормление грудью

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота не влияет на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Розувастатин

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, с учетом фармакодинамических свойств лекарственного средства, маловероятно, что розувастатин будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств.

Лекарственное средство можно принимать в любое время суток независимо от приёма пищи.

Дозирование

Перед переходом на применение лекарственного средства состояние пациента должно контролироваться при неизменённых дозах монопрепаратов, которые принимаются одновременно. Доза лекарственного средства должна соответствовать дозам отдельных компонентов комбинации, применяемых на момент смены препарата.

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 75 мг/5 мг или 75 мг/10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для переведённых на лекарственное средство с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого конкретного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости дозу лекарственного средства можно повысить до 75 мг/20 мг, но только через 4 недели.

Максимальная рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 75 мг/20 мг.

Специфические группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 75 мг/5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Иная коррекция дозы с учётом возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 75 мг/5 мг.

Применение лекарственного средства пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени, оценивавшимися в 7 или менее баллов по шкале Чайлда – Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда – Пью системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения лекарственного средства пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, отсутствует. Лекарственное средство противопоказано пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция лекарственного средства (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 75 мг/5 мг.

Генетический полиморфизм

Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу (75 мг/5 мг) лекарственного средства.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 75 мг/5 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение

Один из компонентов лекарственного средства РОЗЗОР, а именно розувастатин, является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Если возможно, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и при необходимости временно прервать терапию лекарственным средством РОЗЗОР. Если избежать сопутствующего применения этих препаратов с лекарственным средством РОЗЗОР невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от совместного применения и соответствующим образом скорректировать дозу лекарственного средства РОЗЗОР (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Лекарственное средство не предназначено для применения у детей.

Передозировка

Ацетилсалициловая кислота

Симптомы

Головокружение, шум в ушах, потеря слуха, тревожность, раздражительность, галлюцинации, тремор, звон в ушах, гипервентиляция, ощущение жажды, покраснение кожи, потливость. В тяжёлых случаях — потеря сознания, судороги, гипертермия, тошнота, рвота, боль в животе, респираторный алкалоз у взрослых. Гипокалиемия, обезвоживание, повышение уровня аммиака, олигурия, нарушения свёртывания крови, нарушения функции почек. В тяжёлых случаях существует риск отёка лёгких некардиальной природы, а также рабдомиолиза и почечной недостаточности, возможен развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), а также аритмий и сердечной недостаточности.

Лечение

Применение средств для опорожнения желудка. Активированный уголь значительно сокращает время выведения. Регидратация, коррекция метаболического ацидоза и, возможно, электролитных нарушений. Омепразол для защиты слизистой оболочки желудка. Применение противорвотных средств, щелочение мочи бикарбонатом натрия для выведения салицилатов из организма, глюкоза. Необходимо контролировать показатели коагуляции. Витамин К назначается при тяжёлых отравлениях или нарушениях свёртывания крови. При нарушениях кровотечения назначают концентрат тромбоцитов и/или свежезамороженную плазму. При отсутствии достаточного эффекта назначают ингибиторы фибринолиза. Оказание помощи при бессознательном состоянии. При тяжёлом отравлении (умеренная или высокая концентрация салицилатов в сочетании с выраженным ацидозом и нарушениями со стороны ЦНС) и при почечной недостаточности следует также рассмотреть возможность гемодиализа. Симптоматическая терапия (например, при гипертермии, отёке мозга, отёке лёгких).

Розувастатин

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применить поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции отдельно для каждого компонента лекарственного средства РОЗЗОР.

Ацетилсалициловая кислота

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

В спонтанных сообщениях поступала информация о других побочных реакциях в отношении всех лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты, включая пероральную краткосрочную и длительную терапию, поэтому определение категорий частоты невозможно.

У пациентов с тяжелыми формами недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наблюдались гемолиз и гемолитическая анемия.

Из-за антиагрегантного действия применение ацетилсалициловой кислоты может повысить риск кровотечений. Наблюдались кровотечения, такие как периоперационные кровотечения, гематомы, носовые кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровотечения из десен.

Редко или очень редко у пациентов наблюдались серьезные кровотечения, такие как желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический инсульт, особенно при неконтролируемой артериальной гипертензии и/или одновременном применении антикоагулянтов, что в отдельных случаях потенциально может угрожать жизни.

Со стороны крови и лимфатической системы: удлинение времени кровотечения; редко — тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, апластическая анемия, железодефицитная анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — астма; редко — реакции гиперчувствительности, такие как эритематозные/экзематозные кожные реакции, крапивница, ринит, заложенность носа, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления до состояния шока.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS); очень редко — экссудативная мультиформная эритема.

Со стороны метаболизма и питания: очень редко — гипогликемия, нарушение кислотно-щелочного равновесия.

Со стороны нервной системы: редко — головная боль, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, нарушение слуха, спутанность сознания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — микрокровотечения (70 %); часто — желудочные симптомы; нечасто — диспепсия, тошнота, рвота, диарея; редко — желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы, которые в очень редких случаях могут привести к перфорации.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — печеночная дисфункция; очень редко — повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — нарушение функции почек; сообщалось о развитии острой почечной недостаточности.

Другие: очень редко — синдром Рея (см. раздел «Особенности применения»).

Розувастатин

Нежелательные явления, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.

Ниже представлен профиль нежелательных реакций, наблюдавшихся при применении розувастатина, по данным клинических исследований и большого опыта после регистрации. Нежелательные реакции классифицированы согласно словарю стандартизованной медицинской терминологии MedDRA по системам органов с такой частотой возникновения: часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет*.

Со стороны психики: частота неизвестна — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна — глазная миастения.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор, тошнота, боли в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко — артралгия; частота неизвестна — нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — астения; частота неизвестна — отек.

*Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от 0 или следов до значения «++» или более наблюдались у < 1 % пациентов в отдельных временных точках при применении препарата в дозах 10 мг и 20 мг и у приблизительно 3 % — при дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты изменения содержания от 0 или следов до значения «+» наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между данной побочной реакцией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее низкая.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровней HbA1c.

Сексуальная дисфункция

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в после регистрации период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска, связанных с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему уведомлений.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете по телефону +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в пачке из картона.

Или по 28 капсул в банке, по 1 банке в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МИКРОХИМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрії, 5.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

РОЗЗОР

(ROZZOR)

Состав:

Действующие вещества: acetylsalicylic acid, rosuvastatin;

1 твердая капсула содержит:

1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 75 мг и 2 таблетки розувастатина по 2,5 мг каждая (в виде розувастатина кальция по 2,60 мг каждая)

или 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 75 мг и 2 таблетки розувастатина по 5 мг каждая (в виде розувастатина кальция по 5,20 мг каждая),

или 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 75 мг и 2 таблетки розувастатина по 10 мг каждая (в виде розувастатина кальция по 10,40 мг каждая);

Вспомогательные вещества:

Для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая, кислота лимонная безводная, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), диоксид титана (Е 171);

Для таблеток розувастатина: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидрофосфат кальция; натрия кроскармеллоза; стеарат магния; тальк; диоксид кремния коллоидный безводный; гипромеллоза; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000); оксид железа (Е 172);

Капсула (корпус и крышечка): желатин, диоксид титана (Е 171), вода.

Лекарственная форма. Твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы белого или почти белого цвета, содержащие одну таблетку ацетилсалициловой кислоты, покрытую пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, и две таблетки розувастатина, покрытые пленочной оболочкой, жёлто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполипидемические средства. Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Розувастатин и ацетилсалициловая кислота.

Код АТХ С10B Х05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов. Хотя механизм её действия изучен не полностью, эффект, вероятно, проявляется в основном путём ацетилирования и необратимой инактивации фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1), участвующего в образовании тромбоксана А2 в тромбоцитах и простациклина в эндотелии сосудов. Это в значительной степени влияет на агрегацию тромбоцитов и вазодилатацию. Антиагрегационный эффект особенно выражен для тромбоцитов, поскольку они не способны повторно синтезировать циклооксигеназу. Таким образом, эффект сохраняется в течение всего жизненного цикла тромбоцита, который составляет 7–10 дней. Профилактическое и терапевтическое применение при артериальной тромбоэмболии основано на вышеуказанном эффекте.

Ацетилсалициловая кислота подавляет синтез простациклина в почках. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект не имеет значения. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью или печеночной недостаточностью, а также при сниженном объеме плазмы крови подавление синтеза простациклина может привести к развитию острой почечной недостаточности, задержке жидкости и тяжелой сердечной недостаточности (см. раздел «Протипоказания»).

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может уменьшить ингибирующее действие низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном применении. В исследовании пациентам применяли ибупрофен в дозе 400 мг за 8 часов до или через 30 минут после применения ацетилсалициловой кислоты в дозе 81 мг. При этом наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана и агрегацию тромбоцитов. Из-за ограниченности и неопределённости экстраполяции данных in vitro невозможно сделать выводы относительно возможности регулярного применения ибупрофена; при кратковременном приёме ибупрофена эффективность и клиническое значение вряд ли будут учитываться.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат — предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает уровни аполипопротеина В (апоВ), холестерина, не связанного с липопротеидами высокой плотности (ХС-неЛПВП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов липопротеидов очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и повышает уровень аполипопротеина АI (апоА-I) (см. Таблицу 1). Розувастатин также снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение апоВ/апоА-I.

Таблица 1 – Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-не-ЛПВП	апоВ	апоА-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 мг	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 мг	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 мг	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 мг	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота

Абсорбция

Абсорбция ацетилсалициловой кислоты происходит главным образом в тонком кишечнике, частично — в желудке. Максимальная концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 40 минут.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота с периодом полураспада 30 минут гидролизуется до салициловой кислоты, которая в терапевтической дозе связывается с альбумином примерно на 80 %.

Выведение

Выведение салициловой кислоты зависит от дозы. При суточной дозе < 3 г период полувыведения составляет 2–4 часа. Салициловая кислота и её метаболиты в основном выводятся почками.

Розувастатин

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП-ХС. Объём распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека показывают, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6. Основными определёнными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе всосавшееся и не всосавшееся активное вещество), остальная часть выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизменённой форме. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых не наблюдалось.

Раса

Исследования фармакокинетики показали, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно в два раза выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения A0C и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной почечной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании с участием пациентов с различными степенями нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у лиц, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда–Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство предназначено для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется при применении розувастатина и ацетилсалициловой кислоты в дозах, соответствующих дозам данной комбинации.

Противопоказания.

Связанные с комбинацией действующих веществ

• Повышенная чувствительность к розувастатину, салицилатам, другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) или любой из вспомогательных веществ лекарственного средства;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• период беременности и лактации; препарат также противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие методы контрацепции.

Связанные с ацетилсалициловой кислотой

• астма, ринит, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или НПВС;
• гемофилия;
• тромбоцитопения;
• активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
• цирроз печени;
• геморрагический диатез;
• застойная сердечная недостаточность тяжелой степени;
• подагра;
• комбинация с метотрексатом в дозировке 15 мг/неделю или более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Связанные с розувастатином

• активные заболевания печени, включая стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза;
• миопатия. Доза 40 мг розувастатина противопоказана пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:
  • умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
  • гипотиреоз;
  • наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
  • наличие в анамнезе миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
  • злоупотребление алкоголем;
  • ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови;
  • принадлежность к монголоидной расе;
  • одновременное применение фибратов (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• одновременное применение с комбинацией софосбувир/велтапревир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение с циклоспорином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия комбинации ацетилсалициловая кислота/розувастатин с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже представлена только информация о взаимодействии с другими препаратами, известная для каждого отдельного компонента лекарственного средства.

Ацетилсалициловая кислота

Антикоагулянты, тромболитики/другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Салицилаты ингибируют функцию тромбоцитов и, следовательно, усиливают действие антикоагулянтов/тромболитических средств, барбитуратов, лития, сульфаниламидов и трийодтиронина. В связи с повышенным риском кровотечений следует соблюдать осторожность при комбинированной терапии ацетилсалициловой кислотой с антикоагулянтами, тромболитиками или другими ингибиторами агрегации тромбоцитов. Рекомендуется мониторинг коагуляции. Возможны фармакодинамические взаимодействия между СИОЗС и ацетилсалициловой кислотой: повышение риска развития кровотечений вследствие синергического эффекта.

Циклоспорин, такролимус

Одновременный прием НПВС с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксическое действие последних. При одновременном применении НПВС с одним из этих препаратов необходимо контролировать функцию почек.

Диуретики и гипотензивные препараты

НПВС могут снижать действие диуретических и гипотензивных лекарственных средств. Как и при применении с другими НПВС, одновременное применение ингибиторов АПФ с ацетилсалициловой кислотой может повышать риск развития острой почечной недостаточности.

Кортикостероиды и другие НПВС

Одновременное применение с НПВС, такими как ибупрофен или напроксен, может ослаблять необратимое ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна. Лечение НПВС, такими как ибупрофен или напроксен, пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие ацетилсалициловой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Системные глюкокортикостероиды могут повышать риск желудочно-кишечных язв и кровотечений. При терапии кортикостероидами снижается уровень салицилатов в крови, а после прекращения терапии глюкокортикостероидами существует риск передозировки салицилатами.

Лекарственные средства, увеличивающие экскрецию мочевой кислоты (пробенецид)

Салицилаты нейтрализуют действие пробенецида, поэтому их одновременное применение следует избегать.

Ибупрофен

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может уменьшать ингибирующий эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном их применении. Из-за ограниченности и неопределенности экстраполяции данных in vitro невозможно сделать выводы о возможности регулярного применения ибупрофена, а при временном приеме ибупрофена эффективность и клиническое значение вряд ли будут учитываться.

Метамизол

При одновременном применении метамизол может снизить влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкую дозу ацетилсалициловой кислоты как кардиопротектор.

Метотрексат

Сопутствующее применение метотрексата и ацетилсалициловой кислоты повышает гематологическую токсичность метотрексата за счет уменьшения почечного клиренса метотрексата ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Противопоказания»). В течение первых недель применения комбинированной терапии следует контролировать анализ крови еженедельно. Необходим тщательный мониторинг у пациентов даже с легкой почечной дисфункцией, а также у пациентов пожилого возраста.

Дигоксин

Ацетилсалициловая кислота подавляет почечную экскрецию дигоксина, что, в свою очередь, приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови. Рекомендуется контроль концентрации дигоксина в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы.

Вальпроевая кислота

Сообщалось, что ацетилсалициловая кислота уменьшает связывание вальпроата с сывороточным альбумином, тем самым повышая уровни его свободной концентрации в плазме крови в стабильном состоянии. Это приводит к увеличению частоты развития побочных реакций с признаками интоксикации, таких как тремор, нистагм, атаксия и изменения личности.

Фенитоин

Салицилаты уменьшают связывание фенитоина с альбумином плазмы крови. Это может привести к снижению уровня общего фенитоина в плазме крови и к увеличению свободной фракции фенитоина. Однако повышенная концентрация несвязанного фенитоина в плазме крови на терапевтический эффект существенно не влияет.

Препараты сульфонилмочевины

Считается, что салициловая кислота способна усиливать гипогликемический эффект препаратов сульфонилмочевины. Ряд сообщений свидетельствуют о таком эффекте. Механизм неясен, но может провоцировать снижение связывания сульфонилмочевины с сывороточным альбумином. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты снижается общая концентрация глибенкламида в сыворотке крови и, соответственно, увеличивается его клиренс.

Никотиновая кислота

В исследовании при введении ацетилсалициловой кислоты (1 г) наблюдалось резкое повышение концентрации никотиновой кислоты в плазме крови. Механизм, вероятно, включает конкурентное ингибирование глициновой конъюгации никотиновой кислоты.

Алкоголь

Алкоголь повышает риск желудочно-кишечных язв и кровотечений, удлиняет время кровотечения.

Пенициллины

Период полувыведения пенициллина из плазмы крови удлиняется.

Розувастатин

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с препаратами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций первого в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. Таблицу 2 и разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин

У пациентов, одновременно принимающих розувастатин и циклоспорин, значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. Таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего 2 ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения его экспозиции (см. Таблицу 2 и разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. Таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также Таблицу 2)

В случае необходимости применения розувастатина с другими препаратами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу лекарственного средства необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом: например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

В случае повышения AUC розувастатина менее чем в 2 раза начальную дозу снижать не нужно, но необходимо соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина более 20 мг.

Таблица 2 – Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования лекарственного средства, вызывающего взаимодействие	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтапревир 100 мг 1 раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Глекапревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пивбрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза**
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза**
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза**
Снижение AUC розувастатина
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено символом ↑, уменьшение — ↓.

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в Таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при начале применения розувастатина или увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому подобный эффект нельзя исключить. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

Согласно данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая отдельные летальные случаи) у пациентов, получавших данную комбинацию.

Пациентам, которым необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить лечение розувастатином на весь период терапии фузидовой кислотой. См. также раздел «Особые указания».

Особенности применения.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловую кислоту применяют с осторожностью в следующих ситуациях:

• нарушение функции почек или нарушение сердечно-сосудистого кровообращения (например, патология сосудов почек, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, обширные операции, сепсис или массивные кровотечения), поскольку ацетилсалициловая кислота может также увеличить риск нарушения функции почек и острой почечной недостаточности;
• нарушение функции печени;
• одновременное применение НПВС, таких как ибупрофен или напроксен, поскольку НПВС могут ослабить ингибирующее действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. При необходимости применения ацетилсалициловой кислоты в целях кардиопротекции перед началом приема НПВС в качестве анальгетика пациент должен проконсультироваться с врачом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• симптомы хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидив;
• бронхиальная астма или общая склонность к гиперчувствительности, поскольку ацетилсалициловая кислота может вызывать развитие бронхоспазма или приступа бронхиальной астмы, а также другие реакции повышенной чувствительности. Факторы риска включают астму в анамнезе, сенную лихорадку, полипы носа или хроническое респираторное заболевание: аллергические реакции (например, сыпь, зуд или крапивница) на другие вещества в анамнезе;
• полипы носовой полости;
• недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, поскольку ацетилсалициловая кислота может вызвать гемолиз или гемолитическую анемию. Факторы, которые могут увеличить риск гемолиза, включают высокие дозы препарата, лихорадку или острый инфекционный процесс;
• одновременное применение антикоагулянтов;
• из-за ингибирующего действия ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, которое сохраняется в течение нескольких дней после приема, применение препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, может повысить вероятность или усилить имеющееся кровотечение при хирургических операциях (включая незначительные хирургические вмешательства, например удаление зуба).

При применении в низких дозах ацетилсалициловая кислота снижает выведение мочевой кислоты. У пациентов, у которых обычно наблюдается сниженный уровень выведения мочевой кислоты, это может привести к развитию подагры.

Хотя лекарственное средство не предназначено для применения детям, один из компонентов лекарственного средства РОЗЗОР, а именно ацетилсалициловая кислота, при применении детям и подросткам с лихорадкой и/или вирусными заболеваниями может способствовать риску развития синдрома Рея — угрожающего жизни состояния, характеризующегося энцефалопатией, основными симптомами которого являются тяжелая рвота, потеря сознания, печеночная дисфункция. Синдром Рея требует неотложного медицинского вмешательства. Риск может увеличиваться, если ацетилсалициловая кислота применяется в качестве сопутствующего лекарственного средства, однако причинно-следственная связь в этом случае не доказана. Если указанные состояния сопровождаются постоянной рвотой, это может быть проявлением синдрома Рея.

Лечение препаратом следует прекратить при появлении первых признаков желудочно-кишечного кровотечения или язвы (см. раздел «Противопоказания»).

Гиперчувствительность к анальгетикам, противовоспалительным, противоревматическим средствам, а также аллергия на другие вещества требуют тщательного наблюдения за пациентами с аллергическими реакциями в анамнезе.

При применении ацетилсалициловой кислоты редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом следует прекратить при появлении первых признаков сыпи, поражения слизистой оболочки или других признаков гиперчувствительности.

Розувастатин

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных нежелательных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при применении дозы 40 мг.

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже существующую миастению, включая офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов следует прекратить прием лекарственного средства РОЗЗОР. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднить интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать применение лекарственного средства не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует.

Во время лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно измерять уровни КК у бессимптомных пациентов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако отмечалось увеличение частоты миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азолы, противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применение розувастатина в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего снижения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг розувастатина противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять одновременно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных исходов) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае, и такую терапию следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, тяжелыми состояниями, указывающими на миопатию или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Тяжелые кожные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах проявления тяжелых кожных реакций и находиться под тщательным наблюдением врача. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на такие тяжелые кожные реакции, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства РОЗЗОР и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента была выявлена такая тяжелая кожная реакция, как синдром Стивенса – Джонсона или синдром DRESS, при применении лекарственного средства РОЗЗОР, этот препарат нельзя применять в будущем.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем втрое превышает ВГН. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

В пострегистрационный период редко сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается тяжелое поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо немедленно прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, лечение розувастатином возобновлять не следует.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европеоидами (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о редких случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания относятся одышка, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такой степени, при которой требуется соответствующее лечение сахарного диабета. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых осложнений при применении статинов и поэтому не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами из группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Вспомогательные вещества

Уровень натрия

Лекарственное средство РОЗЗОР содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство противопоказано к применению женщинам в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Если пациентка забеременела в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота

Беременность

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск выкидыша, а также риск пороков развития сердца и гастрошизиса после приема ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности.

Считается, что риск увеличивается с увеличением дозы ацетилсалициловой кислоты и продолжительности лечения. У животных было показано, что введение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к увеличению случаев пре- и постимплантационных потерь и гибели эмбриона/плода. Также сообщалось о повышении частоты множественных пороков развития, в том числе сердечно-сосудистых, у животных, подвергшихся воздействию ингибитора синтеза простагландинов в период органогенеза.

Все ингибиторы синтеза простагландинов могут:

• влиять на плод:
  • сердечно-легочная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия);
  • нарушение функции почек, которое может привести к почечной недостаточности и, следовательно, к уменьшению количества околоплодных вод;
• влиять на мать и плод:
  • увеличение времени кровотечения, антиагрегационный эффект тромбоцитов, который может возникнуть при очень низких дозах;
  • подавление сокращений матки, которое может привести к задержке/удлинению родов.

Кормление грудью

Небольшие количества салицилатов и их метаболитов попадают в грудное молоко. Концентрации в грудном молоке эквивалентны или даже выше, чем концентрации в плазме крови матери.

Розувастатин

Беременность

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют важную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены.

Кормление грудью

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота не влияет на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Розувастатин

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, с учетом фармакодинамических свойств лекарственного средства, маловероятно, что розувастатин будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств.

Лекарственное средство можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.

Дозирование

Перед переходом на применение лекарственного средства состояние пациента должно контролироваться неизмененными дозами монопрепаратов, которые принимают одновременно. Доза лекарственного средства должна зависеть от доз отдельных компонентов комбинации, применяемых на момент смены препарата.

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 75 мг/5 мг или 75 мг/10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для переведённых на лекарственное средство с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости дозу лекарственного средства можно повысить до 75 мг/20 мг, но только через 4 недели.

Максимальная рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 75 мг/20 мг.

Специфические группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 75 мг/5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учётом возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 75 мг/5 мг.

Применение лекарственного средства пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано при любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени, оцениваемыми в 7 или менее баллов по шкале Чайлда – Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда – Пью системная экспозиция возрастала (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения лекарственного средства пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, отсутствует. Лекарственное средство противопоказано пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция лекарственного средства (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 75 мг/5 мг.

Генетический полиморфизм

Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу (75 мг/5 мг) лекарственного средства.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 75 мг/5 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение

Один из компонентов лекарственного средства РОЗЗОР, а именно розувастатин, является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и определёнными ингибиторами протеаз, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Если возможно, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и при необходимости временно прервать терапию лекарственным средством РОЗЗОР. Если избежать сопутствующего применения этих препаратов с лекарственным средством РОЗЗОР невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом скорректировать дозу лекарственного средства РОЗЗОР (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка

Ацетилсалициловая кислота

Симптомы

Головокружение, шум в ушах, потеря слуха, тревожность, раздражительность, галлюцинации, тремор, звон в ушах, гипервентиляция, ощущение жажды, покраснение кожи, потливость. В тяжёлых случаях — потеря сознания, судороги, гипертермия, тошнота, рвота, боль в животе, респираторный алкалоз у взрослых. Гипокалиемия, обезвоживание, повышение уровня аммиака, олигурия, нарушения свёртывания крови, нарушения функции почек. В тяжёлых случаях существует риск отёка лёгких некардиальной природы, а также рабдомиолиза и почечной недостаточности, возможен развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), а также аритмий и сердечной недостаточности.

Лечение

Применение средств для опорожнения желудка. Активированный уголь значительно сокращает время выведения. Регидратация, коррекция метаболического ацидоза и, возможно, электролитных нарушений. Омепразол для защиты слизистой оболочки желудка. Применение противорвотных средств, щелочение мочи бикарбонатом натрия для выведения салицилатов из организма, глюкоза. Необходимо контролировать показатели коагуляции. Витамин К назначается при тяжёлых отравлениях или нарушениях свёртывания крови. При нарушениях кровотечения назначают концентрат тромбоцитов и/или свежезамороженную плазму. При отсутствии достаточного эффекта назначают ингибиторы фибринолиза. Оказание помощи при бессознательном состоянии. При тяжёлом отравлении (умеренная или высокая концентрация салицилатов в сочетании с выраженным ацидозом и нарушениями со стороны ЦНС) и при почечной недостаточности следует также рассмотреть возможность гемодиализа. Симптоматическая терапия (например, при гипертермии, отёке мозга, отёке лёгких).

Розувастатин

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применить поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции отдельно для каждого компонента лекарственного средства РОЗЗОР.

Ацетилсалициловая кислота

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

В спонтанных сообщениях поступала информация о других побочных реакциях в отношении всех лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты, включая пероральную краткосрочную и длительную терапию, поэтому определение категорий частоты невозможно.

У пациентов с тяжелыми формами недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наблюдались гемолиз и гемолитическая анемия.

Из-за антиагрегантного действия применение ацетилсалициловой кислоты может повысить риск кровотечений. Наблюдались кровотечения, такие как периперационные кровотечения, гематомы, носовые кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровотечения из десен.

Редко или очень редко у пациентов наблюдались серьезные кровотечения, такие как желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический инсульт, особенно при неконтролируемой артериальной гипертензии и/или одновременном применении антикоагулянтов, что в отдельных случаях может потенциально угрожать жизни.

Со стороны крови и лимфатической системы: удлинение времени кровотечения; редко — тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, апластическая анемия, железодефицитная анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — астма; редко — реакции гиперчувствительности, такие как эритематозные/экзематозные кожные реакции, крапивница, ринит, заложенность носа, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления до состояния шока.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS); очень редко — экссудативная мультиформная эритема.

Со стороны метаболизма и питания: очень редко — гипогликемия, нарушение кислотно-щелочного равновесия.

Со стороны нервной системы: редко — головная боль, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, нарушение слуха, спутанность сознания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — микрокровотечения (70 %); часто — желудочные симптомы; нечасто — диспепсия, тошнота, рвота, диарея; редко — желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы, которые в очень редких случаях могут привести к перфорации.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — печеночная дисфункция; очень редко — повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — нарушение функции почек; сообщалось о развитии острой почечной недостаточности.

Другие: очень редко — синдром Рея (см. раздел «Особенности применения»).

Розувастатин

Нежелательные явления, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.

Ниже представлен профиль нежелательных реакций, наблюдавшихся при применении розувастатина, по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы согласно словарю стандартизованной медицинской терминологии MedDRA по системам органов с такой частотой возникновения: часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет*.

Со стороны психики: частота неизвестна — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна — офтальмомиастения.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор, тошнота, боли в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко — артралгия; частота неизвестна — нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами, иммунноопосредствованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — астения; частота неизвестна — отек.

*Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от 0 или следов до значения «++» или выше наблюдались у < 1 % пациентов в отдельных временных точках при применении препарата в дозах 10 мг и 20 мг и у приблизительно 3 % — при дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты изменения содержания от 0 или следов до значения «+» наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и пострегистрационных наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между этой побочной реакцией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее низкая.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровней HbA1c.

Сексуальная дисфункция

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска, связанных с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему уведомлений.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете по телефону +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в пачке из картона.

Или по 28 капсул в банке, по 1 банке в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МИКРОХИМ» (производственная единица (все стадии производственного процесса)).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в.