Rotacef

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROTACEF (ROTACEF)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone (sotto forma di ceftriaxone sodico) 0,5 g oppure 1 g;

1 fiala di solvente contiene soluzione di lidocaina cloridrato all'1% (cloridrato di lidocaina, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili),

oppure

1 fiala di solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina, parzialmente igroscopica, di colore bianco o quasi bianco o giallastro.

Solvente (soluzione di cloridrato di lidocaina all'1%): soluzione incolore, limpida, inodora.

Solvente (acqua per preparazioni iniettabili): soluzione incolore e limpida.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza.

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o stabilmente inibiti in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità.

I valori limite per la concentrazione inibitoria minima (MIC), stabiliti dal Comitato Europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Efficacia clinica nei confronti di specifici microrganismi.

La diffusione della resistenza di singole specie può variare in base alla regione e al tempo. Nel trattamento di infezioni gravi, è auspicabile tenere conto delle informazioni locali sulla resistenza. Se necessario, si raccomanda di consultare specialisti qualora la diffusione locale della resistenza abbia raggiunto un livello tale da rendere dubbio il beneficio dell'uso.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare.

Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione massima media (Cmax) nel plasma di ceftriaxone è approssimativamente la metà di quella osservata dopo somministrazione endovenosa di una dose equivalente. La Cmax dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di ceftriaxone è di 81 mg/l e viene raggiunta 2–3 ore dopo l’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella osservata dopo somministrazione endovenosa di una dose equivalente.

Somministrazione endovenosa.

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, la Cmax media di ceftriaxone è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli di ceftriaxone nel plasma sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione di ceftriaxone è compreso tra 7 e 12 l. Concentrazioni superiori alla CMI per la maggior parte dei patogeni clinicamente rilevanti sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento della Cmax media dell’8–15% è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici.

Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La Cmax media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella nel plasma, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. La Cmax di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale viene raggiunta circa 4–6 ore dopo iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentaria e la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno è attesa (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico.

Ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l).

Metabolismo.

Ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformato in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione.

Il clearance plasmatico totale di ceftriaxone (legato e non legato) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% di ceftriaxone viene eliminato immodificato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40–50% immodificato attraverso la bile. L’emivita (T1/2) di ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale o epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è modificata in misura minima: si osserva solo un lieve aumento dell’T1/2 (meno del doppio), anche nei pazienti con grave insufficienza renale.

L’aumento moderato dell’T1/2 in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale di ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’T1/2 di ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Questo fenomeno è anche dovuto all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento paradossale del clearance totale di ceftriaxone con aumento del volume di distribuzione.

Pazienti anziani.

Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’T1/2 medio è generalmente 2–3 volte superiore rispetto agli adulti giovani.

Bambini.

L’T1/2 di ceftriaxone è prolungato nei neonati fino a 14 giorni. Il livello di ceftriaxone libero può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’T1/2 è inferiore rispetto ai neonati o agli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, lattanti e bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità.

La farmacocinetica di ceftriaxone è non lineare. Tutti i principali parametri farmacocinetici basati sulle concentrazioni totali di ceftriaxone, ad eccezione dell’T1/2, sono dipendenti dalla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche e pertanto si osserva per ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico.

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione non legata rimane superiore alla CMI di ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè percentuale T > CMI).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complesse delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complesse della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale può essere utilizzato per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento della borreliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a partire dai 15 giorni di età;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• la gestione di pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre sospetta di origine batterica;
• il trattamento di pazienti con batteriemia derivante da una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di tali infezioni.

Il medicinale deve essere utilizzato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro dei batteri potenzialmente coinvolti non rientra nell’attività del medicinale (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina.

Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotico beta-lattamico (penicilline, monobactam e carbapenemi).

L’uso del ceftriaxone è controindicato:

• nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane considerando l’età gestazionale (età gestazionale + età postnatale)*;

• nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in tali condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;

• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di preparati a base di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può spostare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Solventi contenenti calcio.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale nei flaconcini né per ulteriori diluizioni della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. I precipitati del sale di calcio del ceftriaxone possono formarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che tra le due infusioni il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e dosi», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Anticoagulanti orali.

L’associazione del ceftriaxone con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto di questi ultimi e aumentare il rischio di emorragia. In caso di somministrazione concomitante di questi farmaci si raccomanda un monitoraggio frequente del rapporto normalizzato internazionale (INR) e un’appropriata regolazione della dose degli anticoagulanti sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Aminoglicosidi.

I dati riguardo al potenziale potenziamento dell’effetto nefrotossico degli aminoglicosidi in associazione con cefalosporine sono contrastanti. In caso di somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Cloramfenicolo.

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando il cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con il ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Preparati contenenti calcio.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e preparati orali contenenti calcio, né tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e preparati contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Diuretici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

Probenecid.

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftriaxone.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Nei pazienti che assumono ceftriaxone, è possibile ottenere risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine eseguiti con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale, durante l'uso di ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire verso il sindromo di Koerner, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni gravi di ipersensibilità, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, va verificato se il paziente abbia in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri tipi di farmaci beta-lattamici. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Reazioni cutanee.

Durante l'uso di ceftriaxone sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)), potenzialmente letali o con esito fatale, anche se la frequenza di tali reazioni è sconosciuta (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

In alcuni pazienti affetti da infezioni causate da spirochete, può verificarsi una reazione di Jarisch-Herxheimer subito dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. Tale reazione è generalmente autolimitante o può essere trattata con terapia sintomatica. In caso di comparsa di questa reazione, il trattamento con il medicinale può essere proseguito.

Interazione con medicinali contenenti calcio.

Nei neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di precipitazione di sali di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, il ceftriaxone e il calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa differenti. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati segnalati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto nei neonati a cui erano stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri medicinali contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Il medicinale non deve essere miscelato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con soluzioni endovenose contenenti calcio, neppure utilizzando sistemi di infusione diversi o somministrando i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, a condizione che siano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi in siti diversi del corpo oppure che il sistema di infusione sia sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), si possono considerare antibiotici alternativi il cui uso non comporti un rischio simile di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone è ritenuto necessario nei pazienti che richiedono nutrizione continua, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente attraverso sistemi di infusione diversi e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Uso nei bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di ceftriaxone nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che il ceftriaxone, come altri cefalosporini, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Il medicinale è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Rischio di anemia emolitica immune-mediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immune-mediata in pazienti trattati con antibiotici della classe dei cefalosporini, inclusi il ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con ceftriaxone.

In caso di comparsa di anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporini e interrompere il trattamento con il medicinale fino all'accertamento dell'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato con il medicinale, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Rischio di colite/crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Sono stati segnalati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici durante il trattamento con quasi tutti gli agenti antibiotici, inclusi il ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l'interruzione del trattamento e l'uso di terapie appropriate contro Clostridium difficile. I medicinali che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al ceftriaxone.

Uso nei pazienti con grave insufficienza renale ed epatica.

Nei pazienti con grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del medicinale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

L'uso di ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nel test di Coombs. Inoltre, il ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine, possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il ceftriaxone può causare risultati falsi (ridotti) nei livelli di glucosio ematico quando misurati con alcuni sistemi di monitoraggio. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di ciascun sistema. Se necessario, si devono utilizzare metodi di test alternativi.

Spettro di attività antibatterica.

Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adeguato come monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina.

Se come solvente viene utilizzata soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima dell'uso del medicinale, è obbligatorio considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere la sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Rischio di calcolosi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di precipitazione di sali di calcio di ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche nel colecisto, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Il medicinale deve essere usato con particolare cautela nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione della terapia con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Rischio di stasi biliare.

Durante l'uso di ceftriaxone sono stati segnalati casi di pancreatite, probabilmente dovuti a ostruzione delle vie biliari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso di ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o concomitante di tale disturbo.

Rischio di nefrolitiasi.

Sono stati segnalati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del medicinale in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Rischio di encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetta encefalopatia legata al ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con il medicinale.

Avvertenze relative agli eccipienti.

1 grammo di medicinale contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Smaltimento del medicinale.

L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. È necessario evitare che il medicinale finisca nel sistema fognario o nei rifiuti domestici. Ogni medicinale non utilizzato alla fine del trattamento o dopo la scadenza del termine di validità deve essere restituito, nell'imballaggio originale, al fornitore (medico o farmacista) per lo smaltimento appropriato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Il medicinale può essere usato durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Il ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma non si prevede alcun effetto sui neonati allattati al seno quando somministrato alle dosi terapeutiche. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Durante l'allattamento, si deve decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con il medicinale, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante l'uso di ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per specifiche indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta di ceftriaxone nell'ambito del range raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata;

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitis media acuta.

Il medicinale può essere somministrato per via intramuscolare in una dose singola da 1–2 g.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente si è rivelata inefficace, il ceftriaxone può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico.

Il medicinale deve essere somministrato in una dose singola da 2 g prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea.

Il medicinale deve essere somministrato per via intramuscolare in una dose singola da 500 mg.

Sifilide.

La dose raccomandata del medicinale è di 0,5–1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le linee guida nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme [fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)].

Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 2 g una volta al giorno per un periodo di 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini.

Bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg).

Nei bambini con peso corporeo ≥ 50 kg devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'amministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei bambini da 15 giorni a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitide media acuta.

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, è possibile somministrare il medicinale per via intramuscolare in una dose di 50 mg/kg singola. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o la terapia precedente si è rivelata inefficace, la ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico.

Il medicinale deve essere somministrato in una dose di 50–80 mg/kg singola prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide.

La dose raccomandata del medicinale è di 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase precoce (fase II) e fase tardiva (fase III)].

Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di vita.

Rotacef è controindicato nei neonati prematuri di età inferiore a 41 settimane calcolate considerando lo sviluppo intrauterino (età gestazionale + età cronologica).

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose giornaliera massima di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari.

Otitide media acuta.

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, è possibile l'uso del medicinale per via intramuscolare in dose singola di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico.

Il medicinale deve essere somministrato in dose singola di 20–50 mg/kg prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide.

La dose raccomandata del medicinale è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento.

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve proseguire per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti anziani.

In presenza di funzionalità renale ed epatica adeguata, nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della posologia del medicinale.

Pazienti con insufficienza epatica.

I dati disponibili indicano che nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della posologia, purché la funzionalità renale sia conservata.

Non sono disponibili dati di studi nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessaria alcuna modifica della posologia del medicinale, purché la funzionalità epatica sia conservata. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min), la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Se il paziente è sottoposto a dialisi, non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva di ceftriaxone dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato con la dialisi peritoneale o con l'emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del medicinale.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale.

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del medicinale.

Modalità di somministrazione.

Somministrazione intramuscolare.

La ceftriaxone può essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata nel centro del muscolo gluteo. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene usata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa.

La ceftriaxone può essere somministrata mediante infusione endovenosa di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata di oltre 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti, preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore a 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in un periodo di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o per i quali si prevede che sarà necessario) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si devono usare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire la ceftriaxone in flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone può verificarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, la ceftriaxone deve essere somministrata da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Modalità di preparazione della soluzione.

Per iniezione intramuscolare, sciogliere:

• 0,5 g in 2 ml di soluzione di lidocaina all'1%;
• 1 g in 3,5 ml di soluzione di lidocaina all'1%.

Per iniezione endovenosa, sciogliere:

• 0,5 g in 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili;
• 1 g in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Si raccomanda di utilizzare una soluzione frescamente preparata. La soluzione ricostituita (con solvente di cloridrato di lidocaina all'1%) è stabile per 24 ore se conservata a 2–8 °C o per 6 ore se conservata a 15–25 °C.

Non si deve mescolare la soluzione di ceftriaxone nello stesso siringa con altri farmaci, eccetto la soluzione all'1% di cloridrato di lidocaina (solo per iniezioni intramuscolari).

È necessario sciacquare la linea di infusione dopo ogni somministrazione.

Bambini.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di ceftriaxone, possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea.

In caso di sovradosaggio, si deve effettuare una terapia sintomatica. L'emodialisi o la dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive di ceftriaxone nel plasma. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati da ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000), sconosciuto (la frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni:

non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); sconosciuto – superinfezioni (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sistema emolinfopoietico:

comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; sconosciuto – anemia emolitica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), agranulocitosi.

Sistema immunitario:

sconosciuto – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), reazione di Jarisch-Herxheimer (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sistema nervoso:

non comune – cefalea, capogiri; raro – encefalopatia; sconosciuto – convulsioni.

Organi dell'udito e dell'equilibrio:

sconosciuto – vertigini.

Sistema cardiaco:

sconosciuto – sindrome di Kounis.

Sistema respiratorio, torace e mediastino:

rado – broncospasmo.

Apparato digerente:

comune – evacuazioni molli, diarrea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); non comune – nausea, vomito; sconosciuto – pancreatite (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare:

comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; sconosciuto – precipitati nella colecisti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), ittero nucleare, epatite\textsuperscript{1}, epatite colestasica\textsuperscript{1,2}.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; sconosciuto – sindrome di Stevens-Johnson (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), necrolisi epidermica tossica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Renale e apparato urinario:

rado – ematuria, glucosuria; sconosciuto – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione:

non comune – flebite, dolore in corrispondenza del sito di iniezione, febbre; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio:

non comune – aumento del livello di creatinina nel plasma; sconosciuto – risultati falsamente positivi del test di Coombs (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), risultati falsamente positivi del test per galattosemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

\textsuperscript{1} Di solito di carattere reversibile alla sospensione del ceftriaxone.

\textsuperscript{2} Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si deve somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci a base di calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. Il rischio elevato di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al periodo di emivita del ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere di ceftriaxone (ad es. ≥ 80 mg/kg/die) o dosi totali superiori a 10 grammi, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto di liquidi o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e scompaiono dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa di ceftriaxone è risultata variabile: in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore con una somministrazione lenta di ceftriaxone (da 20 a 30 minuti). La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati scompaiono generalmente dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della conservazione.

Il medicinale Rotacef – 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura da 15 a 25 °C, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita è stabile per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C o per 6 ore a una temperatura di 15-25 °C.

Incompatibilità.

Secondo dati letterari, la soluzione di ceftriaxone è incompatibile con soluzioni di amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

La soluzione di ceftriaxone non deve essere mescolata con determinati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati.

La soluzione di ceftriaxone non deve essere mescolata né aggiunta ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

La soluzione di ceftriaxone non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i fluidi per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Quando si utilizza ceftriaxone in combinazione con un altro antibiotico, le soluzioni devono essere somministrate con siringhe separate o in soluzioni per infusione distinte.

Confezionamento.

Per la dose da 0,5 g:

0,5 g di polvere per soluzione iniettabile in flaconcino di vetro; 10 flaconcini in una scatola di cartone oppure 1 flaconcino in un kit con 1 fiala di solvente (acqua per preparazioni iniettabili – 5 ml) in una scatola di cartone, oppure 1 flaconcino in un kit con 1 fiala di solvente (soluzione di cloridrato di lidocaina 1% – 2 ml) in una scatola di cartone.

Per la dose da 1 g:

1 g di polvere per soluzione iniettabile in flaconcino di vetro; 10 flaconcini in una scatola di cartone oppure 1 flaconcino in un kit con 1 fiala di solvente (acqua per preparazioni iniettabili – 10 ml) in una scatola di cartone, oppure 1 flaconcino in un kit con 1 fiala di solvente (soluzione di cloridrato di lidocaina 1% – 3,5 ml) in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PharmaVision San. ve Tic. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Davutpasa Cad. No:145 Zeytinburnu Istanbul, Turkey.

Richiedente.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.