Rotacef

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ROTACEF (ROTACEF)

Composición:

Principio activo: ceftriaxona;

1 frasco contiene ceftriaxona (en forma de ceftriaxona sódica) 0,5 g o 1 g;

1 ampolla de disolvente contiene solución de clorhidrato de lidocaína al 1 % (clorhidrato de lidocaína, hidróxido de sodio, agua para inyección),

o

1 ampolla de disolvente contiene agua para inyección.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo cristalino, parcialmente higroscópico, de color blanco o ligeramente amarillento.

Disolvente (solución de clorhidrato de lidocaína al 1 %): solución incolora, transparente, inodora.

Disolvente (agua para inyección): solución incolora y transparente.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antibacterianos para uso sistémico. Otros antibióticos beta-lactámicos. Cefalosporinas de tercera generación. Ceftriaxona. Código ATC J01D D04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La ceftriaxona inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana tras unirse a las proteínas fijadoras de penicilina. Como resultado, se interrumpe la biosíntesis de la pared celular (peptidoglicano), lo que a su vez provoca la lisis de la célula bacteriana y su muerte.

Resistencia.

La resistencia bacteriana a la ceftriaxona puede desarrollarse como consecuencia de uno o varios mecanismos:

• hidrólisis por betalactamasas, incluyendo betalactamasas de espectro extendido, carbapenemasas y enzimas Amp C, que pueden ser inducidas o suprimidas de forma estable en algunas bacterias gramnegativas aerobias;
• disminución de la afinidad de las proteínas fijadoras de penicilina por la ceftriaxona;
• impermeabilidad de la membrana externa en bacterias gramnegativas;
• bomba de eflujo bacteriano.

Valores umbral para la determinación de sensibilidad.

Los valores umbral para la concentración inhibitoria mínima (CIM), definidos por el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST):

Patógeno	Método de diluciones (concentración inhibitoria mínima, mg/l)
	Sensible	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	˃ 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (grupos A, B, C y G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	˃ 2
Streptococcus grupo Viridans	≤ 0,5	˃ 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	˃ 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	˃ 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	˃ 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12c.	˃ 0,12
No asociado a especie	≤ 1d.	˃ 2
a. La interpretación de la sensibilidad se basa en la sensibilidad al cefoxitino. b. La interpretación de la sensibilidad se basa en la sensibilidad a la penicilina. c. Rara vez se encuentran aislados con CMI que superan los valores de corte de sensibilidad. Si se observa, se debe repetir la prueba y, en caso de confirmación, enviar la cepa al laboratorio de referencia. d. Los valores de corte se refieren a una dosis intravenosa diaria de 1 g x 1 y a una dosis alta de al menos 2 g x 1

Eficacia clínica frente a microorganismos específicos.

La prevalencia de resistencia de ciertas especies puede variar según la región y el tiempo. En el tratamiento de infecciones graves, se recomienda tener en cuenta la información local sobre resistencias. Si es necesario, se debe consultar con especialistas cuando la prevalencia local de resistencia alcance niveles tales que la utilidad del tratamiento resulte dudosa.

Generalmente sensibles

Grampositivos aerobios Staphylococcus aureus (meticilino-sensible)£ estafilococos coagulasa-negativos (meticilino-sensible)£ Streptococcus pyogenes (grupo A) Streptococcus agalactiae (grupo B) Streptococcus pneumoniae, Streptococcus grupo Viridans Gramnegativos aerobios Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia spp. Treponema pallidum

Microorganismos que pueden desarrollar resistencia

Grampositivos aerobios Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+ Gramnegativos aerobios Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Anaerobios Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens

Microorganismos resistentes

Grampositivos aerobios Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Gramnegativos aerobios Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobios Clostridium difficile Otros Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticum

£ Todos los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a la ceftriaxona. + Frecuencia de resistencia ≥ 50 % en al menos una región. % Las cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido son siempre resistentes.

Farmacocinética.

Absorción.

Administración intramuscular.

Después de la inyección intramuscular, la concentración máxima media (Cmax) en plasma de ceftriaxona es aproximadamente la mitad de la observada tras la administración intravenosa de una dosis equivalente. La Cmax tras la administración intramuscular única de 1 g de ceftriaxona es de 81 mg/l y se alcanza entre 2 y 3 horas tras la administración. El área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma tras la administración intramuscular es igual a la observada tras la administración intravenosa de una dosis equivalente.

Administración intravenosa.

Tras la administración intravenosa en bolo de ceftriaxona en dosis de 500 mg y 1 g, la Cmax media de ceftriaxona es aproximadamente de 120 y 200 mg/l, respectivamente. Tras infusiones intravenosas de ceftriaxona en dosis de 500 mg, 1 g y 2 g, los niveles en plasma son aproximadamente de 80, 150 y 250 mg/l, respectivamente.

Distribución.

El volumen de distribución de ceftriaxona es de 7–12 l. Se alcanzan concentraciones en tejidos que superan ampliamente la CMI para la mayoría de los microorganismos infecciosos relevantes, incluyendo pulmón, corazón, vías biliares, hígado, amígdalas, oído medio y mucosa nasal, hueso, así como líquido cefalorraquídeo, pleural y sinovial, y secreción prostática. Se observó un aumento del 8–15 % en la Cmax media tras administraciones repetidas; el estado de equilibrio se alcanza en la mayoría de los casos dentro de las 48–72 horas, dependiendo de la vía de administración.

Penetración en tejidos específicos.

Ceftriaxona penetra en las meninges. La penetración es más pronunciada en caso de inflamación de las meninges. La Cmax media de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meningitis bacteriana alcanza hasta el 25 % de la concentración plasmática, en comparación con el 2 % en pacientes sin inflamación meníngea. La Cmax de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo se alcanza aproximadamente entre 4 y 6 horas tras la inyección intravenosa. Ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria y se espera su presencia en concentraciones bajas en la leche materna (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Fijación a proteínas.

Ceftriaxona se une reversiblemente al albúmina. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 95 % a concentraciones plasmáticas inferiores a 100 mg/l. La unión es saturable, y el grado de unión disminuye con el aumento de la concentración (hasta el 85 % a una concentración plasmática de 300 mg/l).

Metabolismo.

Ceftriaxona no sufre metabolismo sistémico, sino que se transforma en metabolitos inactivos por la flora intestinal.

Eliminación.

La depuración plasmática total de ceftriaxona (unida y no unida) es de 10–22 ml/min. La depuración renal es de 5–12 ml/min. Entre el 50 y el 60 % de ceftriaxona se excreta sin cambios por vía renal, principalmente mediante filtración glomerular, y entre el 40 y el 50 % sin cambios por vía biliar. El período de semieliminación (T1/2) de ceftriaxona en adultos es de aproximadamente 8 horas.

Pacientes de categorías especiales.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática.

En pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, la farmacocinética de ceftriaxona cambia ligeramente: únicamente se observa un ligero aumento del T1/2 (menos del doble), incluso en pacientes con insuficiencia renal grave.

El ligero aumento del T1/2 en caso de alteración renal se explica por el aumento compensador de la depuración extrarrenal, como resultado de la disminución de la unión a proteínas y del correspondiente aumento de la depuración extrarrenal total de ceftriaxona.

En pacientes con alteración de la función hepática, el T1/2 de ceftriaxona no aumenta debido al aumento compensador de la depuración renal. Esto ocurre también como resultado del aumento de la fracción libre de ceftriaxona en plasma, lo que favorece un aumento paradójico de la depuración total de ceftriaxona junto con un aumento del volumen de distribución.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de 75 años o más, el T1/2 medio es generalmente 2–3 veces mayor que en adultos jóvenes.

Pacientes pediátricos.

El T1/2 de ceftriaxona está prolongado en recién nacidos hasta los 14 días de vida. La concentración libre de ceftriaxona puede aumentar aún más debido a factores como la disminución de la filtración glomerular y alteraciones en la unión a proteínas. En niños, el T1/2 es menor que en recién nacidos o adultos.

La depuración plasmática y el volumen de distribución total de ceftriaxona son más altos en recién nacidos, lactantes y niños que en adultos.

Linealidad/no linealidad.

La farmacocinética de ceftriaxona es no lineal. Todos los parámetros farmacocinéticos principales basados en concentraciones totales de ceftriaxona, excepto el T1/2, dependen de la dosis. La no linealidad es consecuencia de la saturación de la unión a proteínas plasmáticas, por lo que se observa para ceftriaxona total en plasma, pero no para la fracción libre (no unida).

Relación farmacocinética/farmacodinámica.

Como en otros betalactámicos, el índice farmacocinético/farmacodinámico que muestra la mejor correlación con la eficacia in vivo es el porcentaje del intervalo de dosificación durante el cual la concentración no unida permanece por encima de la CMI de ceftriaxona para cada especie diana específica (es decir, porcentaje de T > CMI).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños, incluidos recién nacidos a término (desde el nacimiento):

• meningitis bacteriana;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• neumonía nosocomial;
• otitis media aguda;
• infecciones intraabdominales;
• infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis);
• infecciones óseas y articulares;
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos;
• gonorrea;
• sífilis;
• endocarditis bacteriana.

El medicamento puede utilizarse también para:

• tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en adultos;
• tratamiento del borrelia diseminada de Lyme (fase temprana (fase II) y fase tardía (fase III)) en adultos y niños, incluidos recién nacidos desde los 15 días de edad;
• profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico;
• manejo de pacientes con neutropenia que desarrollan fiebre con sospecha de infección bacteriana;
• tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente o cuando exista sospecha de alguna de estas infecciones.

El medicamento debe administrarse junto con otros agentes antibacterianos cuando el espectro posible de microorganismos bacterianos no esté cubierto por su acción (ver sección «Precauciones de uso»).

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ceftriaxona o a cualquier otra cefalosporina.

Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas) a cualquier otro tipo de antibióticos beta-lactámicos (penicilinas, monobactamas y carbapenems).

La administración de ceftriaxona está contraindicada:

• en recién nacidos prematuros con una edad gestacional corregida ≤ 41 semanas (edad gestacional + edad posnatal)*;

• en recién nacidos a término (edad ≤ 28 días):

  • con hiperbilirrubinemia, ictericia, hipoproteinemia o acidosis, ya que en estas condiciones es probable que la unión de la bilirrubina esté alterada*;
  • que requieran (o se espere que requieran) administración intravenosa de preparaciones de calcio o infusiones de soluciones que contengan calcio, debido al riesgo de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (ver secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Incompatibilidad»).

* En estudios in vitro se ha demostrado que la ceftriaxona puede desplazar a la bilirrubina de su unión con la albúmina plasmática, lo que podría suponer un riesgo potencial de encefalopatía por bilirrubina en estos pacientes.

Antes de la administración intramuscular de ceftriaxona, deben descartarse contraindicaciones para el uso de lidocaína si se emplea como disolvente (ver sección «Precauciones de uso»). Consulte la ficha técnica de la lidocaína, especialmente las contraindicaciones.

Las soluciones de ceftriaxona que contienen lidocaína nunca deben administrarse por vía intravenosa.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Disolventes que contienen calcio.

Los disolventes que contienen calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, no deben utilizarse para la reconstitución del medicamento en los frascos ni para la posterior dilución de la solución reconstituida destinada a administración intravenosa, ya que podría formarse un precipitado. También pueden formarse precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona al mezclar ceftriaxona con soluciones que contienen calcio en el mismo sistema de infusión. No debe administrarse ceftriaxona simultáneamente con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluidas soluciones con calcio para infusión prolongada, como las soluciones para nutrición parenteral, mediante un sistema en Y. Sin embargo, en pacientes distintos de los recién nacidos, ceftriaxona y soluciones que contienen calcio pueden administrarse secuencialmente, una tras otra, siempre que el sistema se lave cuidadosamente con un líquido compatible entre las infusiones. Estudios in vitro realizados con plasma sanguíneo umbilical de adultos y recién nacidos han demostrado que los recién nacidos tienen un riesgo aumentado de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis», «Reacciones adversas» y «Incompatibilidad»).

Anticoagulantes orales.

La administración concomitante de ceftriaxona con anticoagulantes orales puede potenciar su efecto y aumentar el riesgo de hemorragia. Cuando se administren conjuntamente estos medicamentos, se recomienda realizar un seguimiento frecuente de la razón normalizada internacional (INR) y ajustar adecuadamente la dosis de anticoagulantes tanto durante como después del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»).

Aminoglucósidos.

Existen datos contradictorios sobre el posible aumento de la toxicidad renal de los aminoglucósidos cuando se administran conjuntamente con cefalosporinas. Cuando se administren conjuntamente estos medicamentos, debe seguirse cuidadosamente las recomendaciones clínicas sobre el monitoreo de los niveles de aminoglucósidos (y la función renal).

Cloranfenicol.

En un estudio in vitro, la combinación de cloranfenicol con ceftriaxona mostró efectos antagónicos. La relevancia clínica de estos datos es desconocida.

Preparaciones que contienen calcio.

No se han registrado casos de interacción entre ceftriaxona y preparaciones orales que contienen calcio, ni entre ceftriaxona para administración intramuscular y preparaciones que contienen calcio (para administración intravenosa u oral).

Diuréticos.

No se han observado alteraciones en la función renal tras la administración concomitante de altas dosis de ceftriaxona y diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida).

Probenecid.

La administración concomitante de probenecid no disminuye la eliminación de ceftriaxona.

Efecto sobre los resultados de los análisis de laboratorio.

En pacientes que reciben ceftriaxona pueden obtenerse resultados falsos positivos en la prueba de Coombs.

Ceftriaxona, como otros antibióticos, puede provocar resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia.

De manera similar, al determinar la glucosa en orina mediante métodos no enzimáticos, los resultados pueden ser falsos positivos. Por esta razón, durante el tratamiento con ceftriaxona, el nivel de glucosa en orina debe determinarse mediante métodos enzimáticos.

Características de uso.

Reacciones de hipersensibilidad.

Como con todos los antibióticos betalactámicos, se han notificado casos de reacciones graves de hipersensibilidad, a veces con desenlace fatal, durante el uso de ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). Las reacciones de hipersensibilidad también pueden progresar al síndrome de Coombs, una reacción alérgica grave que puede provocar infarto de miocardio (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente el uso del medicamento y tomar las medidas de emergencia adecuadas. Antes de iniciar el tratamiento, se debe verificar si el paciente tiene antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a la ceftriaxona, a otras cefalosporinas o a otros tipos de medicamentos betalactámicos. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad leve a otros medicamentos betalactámicos.

Reacciones cutáneas.

Durante el uso de ceftriaxona se han registrado casos de reacciones adversas graves en la piel (síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Lyell/necrólisis epidérmica tóxica y reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos [síndrome DRESS]), que pueden ser potencialmente mortales o fatales, aunque la frecuencia de estas reacciones es desconocida (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacción de Jarisch-Herxheimer.

En algunos pacientes con infección causada por espiroquetas, puede presentarse la reacción de Jarisch-Herxheimer inmediatamente después del inicio del tratamiento con ceftriaxona. Esta reacción generalmente es autolimitada o puede tratarse con terapia sintomática. Si se produce esta reacción, no es necesario interrumpir el uso del medicamento.

Interacción con medicamentos que contienen calcio.

Se han descrito casos de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en los pulmones y los riñones, con desenlace fatal, en recién nacidos prematuros y a término menores de 1 mes de edad. En al menos uno de estos pacientes, la ceftriaxona y el calcio se administraron en momentos diferentes y mediante sistemas de infusión intravenosa distintos. Según los datos científicos disponibles, no se han registrado casos confirmados de formación de precipitados intravasculares, excepto en recién nacidos a los que se administraron soluciones que contienen ceftriaxona y calcio o cualquier otro medicamento que contenga calcio. En estudios in vitro se ha demostrado que los recién nacidos tienen un riesgo aumentado de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en comparación con pacientes de otros grupos de edad.

El medicamento no debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con ninguna solución para administración intravenosa que contenga calcio, incluso si se usan sistemas de infusión diferentes o se administra en diferentes sitios, en pacientes de cualquier edad. Sin embargo, en pacientes a partir de los 28 días de edad, la ceftriaxona y las soluciones que contienen calcio pueden administrarse secuencialmente, siempre que se administren mediante sistemas de infusión diferentes en distintas zonas del cuerpo o que se cambie o se lave cuidadosamente el sistema de infusión con solución salina fisiológica entre las administraciones, para prevenir la formación de precipitados. A los pacientes que requieran infusión continua de soluciones que contengan calcio para nutrición parenteral total (NPT), se les pueden administrar antibióticos alternativos cuyo uso no esté asociado con este riesgo de formación de precipitados. Si se considera necesario el uso de ceftriaxona en pacientes que requieran nutrición continua, las soluciones para NPT y la ceftriaxona pueden administrarse simultáneamente mediante sistemas de infusión diferentes y en distintas zonas del cuerpo. También puede suspenderse temporalmente la administración de las soluciones para NPT durante la infusión de ceftriaxona, y los sistemas de infusión deben lavarse entre las administraciones (ver secciones «Contraindicaciones», «Reacciones adversas» y «Incompatibilidades»).

Uso en niños.

La seguridad y eficacia del uso de ceftriaxona en recién nacidos, lactantes y niños se han establecido para las dosis descritas en la sección «Posología y forma de administración». En estudios se ha demostrado que la ceftriaxona, como otras cefalosporinas, puede desplazar la bilirrubina del enlace con la albúmina plasmática.

El medicamento está contraindicado en recién nacidos prematuros y a término con riesgo de desarrollar encefalopatía por bilirrubina (ver sección «Contraindicaciones»).

Riesgo de anemia hemolítica inmuno-mediada.

Se han observado casos de anemia hemolítica inmuno-mediada en pacientes que recibieron antibióticos del grupo de las cefalosporinas, incluida la ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos graves de anemia hemolítica, incluso con desenlace fatal, tanto en adultos como en niños durante el tratamiento con ceftriaxona.

Si se desarrolla anemia, se debe considerar el diagnóstico de anemia asociada al uso de cefalosporinas y se debe interrumpir el uso del medicamento hasta determinar la etiología de la enfermedad.

Tratamiento prolongado.

Durante el tratamiento prolongado con el medicamento, se debe realizar periódicamente un análisis sanguíneo completo.

Riesgo de colitis/crecimiento excesivo de microorganismos resistentes.

Se han notificado casos de colitis y colitis pseudomembranosa asociadas al uso de antibióticos durante el tratamiento con casi todos los antibióticos, incluida la ceftriaxona. La gravedad de estas enfermedades puede variar desde leve hasta potencialmente mortal. Por ello, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe considerar la interrupción del medicamento y el uso de terapia específica contra Clostridium difficile. No deben usarse medicamentos que inhiban la peristalsis.

Como con otros antibióticos, pueden desarrollarse superinfecciones causadas por microorganismos no sensibles a la ceftriaxona.

Uso en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave.

Durante el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia (ver sección «Posología y forma de administración»).

Efecto sobre los resultados de pruebas serológicas.

Durante el uso de ceftriaxona, la prueba de Coombs puede dar resultados falsamente positivos. Además, la ceftriaxona puede causar resultados falsamente positivos en las pruebas de galactosemia (ver sección «Reacciones adversas»).

Las pruebas no enzimáticas para la detección de glucosa en orina pueden dar resultados falsamente positivos. Durante el tratamiento con ceftriaxona, la glucosa en orina debe determinarse mediante métodos enzimáticos (ver sección «Reacciones adversas»).

La ceftriaxona puede causar resultados falsos (disminuidos) en la medición de glucosa en sangre mediante algunos sistemas de monitoreo. Se debe consultar el manual de instrucciones de cada sistema. Si es necesario, se deben usar métodos de prueba alternativos.

Espectro de actividad antibacteriana.

La ceftriaxona tiene un espectro de actividad antibacteriana limitado y puede no ser adecuada como monoterapia para ciertos tipos de infecciones, excepto cuando el patógeno ya ha sido confirmado (ver sección «Posología y forma de administración»). En infecciones polimicrobianas, cuando entre los patógenos sospechosos hay microorganismos resistentes a la ceftriaxona, se debe considerar el uso de antibióticos adicionales.

Uso de lidocaína.

Si se usa solución de lidocaína como solvente, la ceftriaxona solo puede administrarse por vía intramuscular. Antes de su uso, se deben considerar cuidadosamente las contraindicaciones, advertencias y otra información relevante incluida en el prospecto de la lidocaína (ver sección «Contraindicaciones»). La solución de lidocaína no debe administrarse en ningún caso por vía intravenosa.

Riesgo de litiasis biliar.

En caso de sombras observadas en ecografía, se debe considerar la posibilidad de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona. Se han observado sombras en la vesícula biliar en ecografías, interpretadas erróneamente como cálculos biliares, cuya frecuencia aumenta con dosis de ceftriaxona de 1 g/día o superiores. El medicamento debe usarse con especial precaución en niños. Estos precipitados desaparecen tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona. En casos raros, la formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona ha estado acompañada de síntomas. En caso de síntomas, se recomienda tratamiento conservador no quirúrgico, y el médico debe decidir si se interrumpe el medicamento, basándose en la evaluación del balance beneficio-riesgo en cada caso (ver sección «Reacciones adversas»).

Riesgo de estasis biliar.

Durante el uso de ceftriaxona se han notificado casos de pancreatitis, posiblemente causados por obstrucción de las vías biliares (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo para desarrollar colestasis y formación de lodo biliar, como terapia previa intensiva, enfermedad grave y nutrición parenteral total. No puede descartarse que la formación de precipitados en las vías biliares debido al uso de ceftriaxona pueda ser un factor desencadenante o adicional en el desarrollo de este trastorno.

Riesgo de litiasis renal.

Se han notificado casos de formación de cálculos renales que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de síntomas, se debe realizar un examen ecográfico. La decisión sobre el uso del medicamento en pacientes con antecedentes de cálculos renales o hipercalciuria debe tomarse por el médico, considerando la evaluación del balance beneficio-riesgo en cada caso.

Riesgo de encefalopatía.

Se han notificado casos de encefalopatía durante el uso de ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal grave (ver sección «Posología y forma de administración») o trastornos del sistema nervioso central. Si se sospecha encefalopatía relacionada con el uso de ceftriaxona (por ejemplo, disminución del nivel de conciencia, cambios en el estado mental, mioclonías, convulsiones), se debe considerar la interrupción del medicamento.

Advertencias sobre excipientes.

1 gramo del medicamento contiene 3,6 mmol de sodio. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que sigan una dieta con control del contenido de sodio.

Eliminación del medicamento.

La entrada del medicamento en el medio ambiente debe minimizarse. Se debe evitar que el medicamento llegue a las alcantarillas o a los residuos domésticos. Cualquier medicamento no utilizado tras finalizar el tratamiento o tras la caducidad debe devolverse, en su envase original, al proveedor (médico o farmacéutico) para su eliminación adecuada.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria. Existen datos limitados sobre el uso de ceftriaxona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embrión/feto, ni sobre el desarrollo perinatal o posnatal. Durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, el medicamento solo debe usarse si el beneficio supera el riesgo.

Lactancia.

La ceftriaxona pasa a la leche materna en concentraciones bajas, y no se espera ningún efecto sobre los lactantes durante su uso en dosis terapéuticas. Sin embargo, no puede descartarse el riesgo de diarrea o infección fúngica de las membranas mucosas. Se debe considerar la posibilidad de sensibilización. Durante la lactancia, se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la lactancia o sobre la interrupción/rechazo del uso del medicamento, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad.

Los estudios sobre la función reproductiva no han mostrado signos de efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el uso de ceftriaxona pueden presentarse reacciones adversas como mareo, que pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación.

La dosis del medicamento depende de la gravedad, sensibilidad, localización y tipo de infección, así como de la edad y de la función hepática y renal del paciente.

A continuación se indican las dosis recomendadas para ciertas indicaciones. En casos particularmente graves, se debe utilizar la dosis más alta de ceftriaxona dentro del rango recomendado.

Adultos y niños a partir de 12 años (≥ 50 kg).

Dosis de ceftriaxona*	Frecuencia de administración**	Indicaciones
1–2 g	1 vez al día	Neumonía adquirida en la comunidad Agudización aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Infecciones intraabdominales Infecciones complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis)
2 g	1 vez al día	Neumonía nosocomial Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos Infecciones óseas y articulares
2–4 g	1 vez al día	Manejo de pacientes con neutropenia que desarrollan fiebre y se sospecha infección bacteriana Endocarditis bacteriana Meningitis bacteriana

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar el uso de la dosis más alta dentro del rango recomendado;

** Cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día, se debe considerar la administración del medicamento dos veces al día (con un intervalo de 12 horas).

Indicaciones en adultos y niños de 12 años o más (≥ 50 kg) que requieren esquemas de dosificación especiales.

Otitis media aguda.

El medicamento puede administrarse por vía intramuscular en una dosis única de 1–2 g.

Algunos datos indican que, en casos graves o cuando el tratamiento previo ha sido ineficaz, la ceftriaxona puede ser eficaz mediante administración intramuscular a una dosis de 1–2 g por día durante 3 días.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico.

El medicamento debe administrarse en una dosis única de 2 g antes de la cirugía.

Gonorrea.

El medicamento debe administrarse por vía intramuscular en una dosis única de 500 mg.

Sífilis.

La dosis recomendada del medicamento es de 0,5–1 g una vez al día, aumentando la dosis hasta 2 g una vez al día en caso de neurosífilis, durante 10–14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en la sífilis, incluida la neurosífilis, se basan en datos limitados. También se deben tener en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Borreliosis diseminada de Lyme [fase temprana (estadio II) y fase tardía (estadio III)].

El medicamento debe administrarse en una dosis de 2 g una vez al día durante 14–21 días. La duración recomendada del tratamiento puede variar; también se deben considerar las recomendaciones nacionales o locales.

Niños.

Niños de 15 días a 12 años (<50 kg).

En niños con un peso corporal ≥ 50 kg, deben aplicarse las dosis habituales para adultos.

Dosis de ceftriaxona*	Frecuencia de administración**	Indicaciones
50–80 mg/kg	1 vez al día	Infecciones intraabdominales Infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis) Neumonía adquirida en la comunidad Neumonía nosocomial
50–100 mg/kg (máximo – 4 g)	1 vez al día	Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos Infecciones óseas y articulares Manejo de pacientes con neutropenia que desarrollan fiebre y se sospecha infección bacteriana
80–100 mg/kg (máximo – 4 g)	1 vez al día	Meningitis bacteriana
100 mg/kg (máximo – 4 g)	1 vez al día	Endocarditis bacteriana

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta dentro del rango recomendado.

** Cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día, se debe considerar la administración del medicamento dos veces al día (con un intervalo de 12 horas).

Indicaciones en niños de 15 días a 12 años (< 50 kg) que requieren esquemas de dosificación especiales.

Otitis media aguda.

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda, puede administrarse el medicamento por vía intramuscular en una dosis única de 50 mg/kg. Algunos datos indican que en casos de enfermedad grave o cuando el tratamiento previo ha sido ineficaz, la ceftriaxona puede ser eficaz mediante administración intramuscular a una dosis de 50 mg/kg por día durante 3 días.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico.

El medicamento debe administrarse en una dosis de 50–80 mg/kg como dosis única antes de la cirugía.

Sífilis.

La dosis recomendada del medicamento es de 75–100 mg/kg (máximo 4 g) una vez al día durante 10–14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en la sífilis, incluyendo la neurosífilis, se basan en datos muy limitados. También deben tenerse en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Borreliosis diseminada de Lyme [etapa temprana (etapa II) y etapa tardía (etapa III)].

El medicamento debe administrarse en una dosis de 50–80 mg/kg una vez al día durante 14–21 días. La duración recomendada del tratamiento puede variar; también deben tenerse en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Recién nacidos de 0–14 días de edad.

La ceftriaxona está contraindicada en recién nacidos prematuros menores de 41 semanas, considerando el desarrollo intrauterino (edad gestacional + edad cronológica).

Dosis de ceftriaxona*	Frecuencia de administración	Indicaciones
20–50 mg/kg	1 vez al día	Infecciones intraabdominales Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos Infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis) Neumonía adquirida en la comunidad Neumonía nosocomial Infecciones óseas y articulares Manejo de pacientes con neutropenia que desarrollan fiebre y se sospecha infección bacteriana
50 mg/kg	1 vez al día	Meningitis bacteriana Endocarditis bacteriana

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta dentro del rango recomendado.

No se debe exceder la dosis diaria máxima de 50 mg/kg.

Indicaciones en recién nacidos de 0–14 días de edad, que requieren esquemas de dosificación especiales.

Otitis media aguda.

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda, puede administrarse el medicamento por vía intramuscular en una dosis de 50 mg/kg como dosis única.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico.

El medicamento debe administrarse en una dosis de 20–50 mg/kg como dosis única antes de la cirugía.

Sífilis.

La dosis recomendada del medicamento es de 50 mg/kg una vez al día durante 10–14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en sífilis, incluyendo neurosífilis, se basan en datos muy limitados. También se deben tener en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Duración del tratamiento.

La duración del tratamiento depende del curso de la enfermedad. De acuerdo con las recomendaciones generales sobre antibióticos, el tratamiento con ceftriaxona debe continuar durante 48–72 horas después de la desaparición de la fiebre o de la confirmación de la erradicación de la infección bacteriana.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

Si la función renal y hepática es adecuada, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática.

Los datos disponibles indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, siempre que la función renal no esté alterada.

No existen datos de estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal, siempre que la función hepática sea normal. Solo en caso de insuficiencia renal en estadio preterminal (aclaramiento de creatinina menor de 10 ml/min), la dosis diaria de ceftriaxona no debe exceder los 2 g.

Si el paciente está en diálisis, no es necesario administrar ceftriaxona adicional tras la diálisis. La ceftriaxona no se elimina mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento.

Pacientes con alteraciones graves de la función hepática y renal.

En caso de alteración grave simultánea de la función renal y hepática, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento.

Vía de administración.

Administración intramuscular.

La ceftriaxona puede administrarse mediante inyección intramuscular profunda. La inyección intramuscular debe realizarse en el centro del músculo glúteo. Se recomienda no inyectar más de 1 g en un solo sitio.

Si se utiliza lidocaína como disolvente, la solución obtenida nunca debe administrarse por vía intravenosa (ver sección «Contraindicaciones»). Se recomienda consultar las instrucciones de uso médico de la lidocaína.

Administración intravenosa.

La ceftriaxona puede administrarse mediante infusión intravenosa de al menos 30 minutos de duración (vía preferida) o mediante inyección intravenosa lenta de más de 5 minutos de duración. La administración intravenosa intermitente debe realizarse durante 5 minutos, preferiblemente en venas grandes. Las dosis intravenosas de 50 mg/kg o superiores deben administrarse por infusión en neonatos y niños menores de 12 años. En recién nacidos, las dosis intravenosas deben administrarse durante 60 minutos con el fin de reducir el riesgo potencial de encefalopatía por bilirrubina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La administración intramuscular debe considerarse cuando la vía intravenosa no sea posible o sea menos adecuada para el paciente. Las dosis superiores a 2 g deben administrarse por vía intravenosa.

La ceftriaxona está contraindicada en recién nacidos (≤ 28 días) que requieran (o se espere que requieran) tratamiento con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo soluciones para infusión que contengan calcio, como la nutrición parenteral, debido al riesgo de formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona (ver sección «Contraindicaciones»).

No deben utilizarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, para disolver la ceftriaxona en los frascos ni para diluir adicionalmente la solución reconstituida para administración intravenosa, ya que podría formarse un precipitado. La formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona también puede ocurrir al mezclar ceftriaxona con soluciones que contengan calcio en el mismo sistema de infusión intravenosa. Por lo tanto, no se debe mezclar ni administrar simultáneamente ceftriaxona con soluciones que contengan calcio (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Incompatibilidades»).

Con fines de profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico, la ceftriaxona debe administrarse entre 30 y 90 minutos antes de la intervención quirúrgica.

Instrucciones para la preparación de la solución.

Para inyección intramuscular, debe disolverse:

• 0,5 g en 2 ml de solución de lidocaína al 1 %;
• 1 g en 3,5 ml de solución de lidocaína al 1 %.

Para inyección intravenosa, debe disolverse:

• 0,5 g en 5 ml de agua para inyección;
• 1 g en 10 ml de agua para inyección.

Se recomienda utilizar la solución inyectable recién preparada. La solución preparada (con el disolvente clorhidrato de lidocaína al 1 %) es estable durante 24 horas si se conserva a una temperatura de 2–8 °C o durante 6 horas si se conserva a una temperatura de 15–25 °C.

No se debe mezclar la solución de ceftriaxona en la misma jeringa con ningún otro medicamento, excepto con solución de clorhidrato de lidocaína al 1 % (solo para inyecciones intramusculares).

Es necesario lavar la línea de infusión tras cada administración.

Niños.

El medicamento debe administrarse a los niños según la dosificación indicada en la sección «Vía de administración y dosis».

Sobredosis.

En caso de sobredosis de ceftriaxona, pueden observarse náuseas, vómitos y diarrea.

En caso de sobredosis, debe administrarse terapia sintomática. La hemodiálisis o la diálisis peritoneal no reducen las concentraciones excesivas de ceftriaxona en plasma. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con la administración de ceftriaxona son eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, erupción cutánea y elevación de los niveles de enzimas hepáticas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas a ceftriaxona se determinó según datos de estudios clínicos. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000) y desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

poco frecuente – infecciones fúngicas genitales; rara – colitis pseudomembranosa (véase la sección «Precauciones de uso»); desconocida – superinfecciones (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sistema hematopoyético y del sistema linfático:

frecuente – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; poco frecuente – granulocitopenia, anemia, alteraciones de la coagulación; desconocida – anemia hemolítica (véase la sección «Precauciones de uso»), agranulocitosis.

Sistema inmunitario:

desconocida – shock anafiláctico, reacciones anafilácticas, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad (véase la sección «Precauciones de uso»), reacción de Jarisch-Herxheimer (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sistema nervioso:

poco frecuente – cefalea, vértigo; rara – encefalopatía; desconocida – convulsiones.

Órganos del oído y del equilibrio:

desconocida – vértigo.

Corazón:

desconocida – síndrome de Coats.

Sistema respiratorio, tórax y mediastino:

rara – broncoespasmo.

Tracto gastrointestinal:

frecuente – deposiciones líquidas, diarrea (véase la sección «Precauciones de uso»); poco frecuente – náuseas, vómitos; desconocida – pancreatitis (véase la sección «Precauciones de uso»), estomatitis, glossitis.

Sistema hepatobiliar:

frecuente – elevación de enzimas hepáticas; desconocida – precipitados en la vesícula biliar (véase la sección «Precauciones de uso»), ictericia nuclear, hepatitis\textsuperscript{1}, hepatitis colestásica\textsuperscript{1,2}.

Piel y tejidos subcutáneos:

frecuente – erupción cutánea; poco frecuente – prurito; rara – urticaria; desconocida – síndrome de Stevens-Johnson (véase la sección «Precauciones de uso»), necrólisis epidérmica tóxica (véase la sección «Precauciones de uso»), eritema multiforme, pustulosis exantemática aguda generalizada, reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Riñones y sistema urinario:

rara – hematuria, glucosuria; desconocida – oliguria, formación de precipitados en los riñones (reversibles).

Trastornos generales y en el sitio de administración:

poco frecuente – flebitis, dolor en el sitio de inyección, fiebre; rara – edema, escalofríos.

Datos de análisis de laboratorio:

poco frecuente – aumento del nivel de creatinina en plasma; desconocida – resultados falsos positivos en la prueba de Coombs (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), resultados falsos positivos en métodos no enzimáticos para determinación de glucosa (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

\textsuperscript{1} Generalmente de carácter reversible al suspender el tratamiento con ceftriaxona.

\textsuperscript{2} Véase la sección «Precauciones de uso».

Descripción de reacciones adversas específicas.

Infecciones e infestaciones.

Los casos de diarrea tras la administración de ceftriaxona pueden estar relacionados con Clostridium difficile. Se debe administrar la cantidad adecuada de líquidos y electrolitos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona.

Se han registrado casos raros de reacciones adversas graves, a veces con desenlace letal, en recién nacidos prematuros y a término (menores de 28 días de edad) a quienes se administró ceftriaxona por vía intravenosa junto con medicamentos que contienen calcio. En las autopsias se detectaron precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en los pulmones y riñones. El alto riesgo de formación de precipitados en recién nacidos se debe a su pequeño volumen sanguíneo y al período de semivida de eliminación de ceftriaxona más prolongado que en adultos (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Se han registrado casos de formación de precipitados en los riñones, principalmente en niños de 3 años o más, que recibieron dosis diarias elevadas de ceftriaxona (por ejemplo, ≥ 80 mg/kg/día) o dosis totales superiores a 10 gramos, así como en aquellos con factores de riesgo adicionales (por ejemplo, ingesta limitada de líquidos o reposo prolongado). El riesgo de formación de precipitados aumenta en pacientes inmovilizados o en estado de deshidratación. Los precipitados pueden ser sintomáticos o asintomáticos, pueden provocar insuficiencia renal y anuria, y desaparecen tras la suspensión de ceftriaxona (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han registrado casos de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en la vesícula biliar, principalmente en pacientes que recibieron ceftriaxona en dosis superiores a la dosis recomendada estándar. En niños, según datos de estudios prospectivos, la frecuencia de formación de precipitados tras la administración intravenosa de ceftriaxona fue variable: en algunos estudios superó el 30 %. La frecuencia de formación de precipitados parece ser menor con una administración lenta de ceftriaxona (durante 20-30 minutos). La formación de precipitados generalmente no es sintomática, pero en casos raros pueden presentarse síntomas clínicos como dolor, náuseas y vómitos. En tales casos se recomienda tratamiento sintomático. Tras la suspensión de ceftriaxona, los precipitados generalmente desaparecen (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales del sistema de salud deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Periodo de validez.

El medicamento RotaCef – 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de 15-25 °C, en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños.

La solución preparada es estable durante 24 horas a una temperatura de 2-8 °C o durante 6 horas a una temperatura de 15-25 °C.

Incompatibilidades.

Según datos de la literatura, la solución de ceftriaxona es incompatible con soluciones de amsacrina, vancomicina, fluconazol y aminoglucósidos.

La solución de ceftriaxona no debe mezclarse con ciertos disolventes que contienen calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, debido al riesgo de formación de precipitados.

La solución de ceftriaxona no debe mezclarse ni combinarse con otros medicamentos, excepto con aquellos indicados en la sección «Posología y forma de administración».

La solución de ceftriaxona no debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con soluciones que contengan calcio, incluyendo soluciones para nutrición parenteral (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Cuando se administre ceftriaxona en combinación con otro antibiótico, las soluciones deben administrarse mediante jeringas separadas o en soluciones de infusión distintas.

Envase.

Para la dosis de 0,5 g:

0,5 g de polvo para solución inyectable en un frasco de vidrio; 10 frascos en una caja de cartón o 1 frasco en un conjunto con 1 ampolla de disolvente (agua para inyección – 5 ml) en una caja de cartón, o 1 frasco en un conjunto con 1 ampolla de disolvente (solución de clorhidrato de lidocaína al 1 % – 2 ml) en una caja de cartón.

Para la dosis de 1 g:

1 g de polvo para solución inyectable en un frasco de vidrio; 10 frascos en una caja de cartón o 1 frasco en un conjunto con 1 ampolla de disolvente (agua para inyección – 10 ml) en una caja de cartón, o 1 frasco en un conjunto con 1 ampolla de disolvente (solución de clorhidrato de lidocaína al 1 % – 3,5 ml) en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

PharmaVision San. ve Tic. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Davutpasa Cad. No:145 Zeytinburnu Istanbul, Turkey.

Titular del registro.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.