Rosuvastatina Teva

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Rosuvastatina Teva (Rosuvastatin-Teva)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina (come rosuvastatina calcica);

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg o 10 mg o 20 mg di rosuvastatina sotto forma di rosuvastatina calcica 5,21 mg o 10,42 mg o 20,83 mg rispettivamente.

Eccipienti:

Nucleo: cellulosa microcristallina (Tipo 102), lattosio monoidrato, crospovidone (Tipo B), idrossipropilcellulosa, bicarbonato di sodio, magnesio stearato;

Rivestimento filmogeno:

Compresse da 5 mg: lattosio monoidrato, idrossipropilmetilcellulosa 2910/6cP, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro giallo (E 172);

Compresse da 10 mg, 20 mg: lattosio monoidrato, idrossipropilmetilcellulosa 2910/6cP, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 5 mg: compresse rotonde biconvesse di colore giallo, rivestite con film, con incisione "5" su un lato e superficie liscia sull'altro;

Compresse da 10 mg: compresse rotonde biconvesse di colore rosa, rivestite con film, con linea di rottura su un lato e incisione "10" sull'altro;

Compresse da 20 mg: compresse rotonde biconvesse di colore rosa, rivestite con film, con linea di rottura su un lato e incisione "20" sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che regola la velocità della reazione di trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo (CH). Il fegato rappresenta il principale sito d’azione della rosuvastatina, in quanto organo bersaglio per la riduzione dei livelli di CH.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a densità intermedia (IDL), riducendo così il numero totale di particelle di IDL e LDL.

Effetto farmacodinamico. La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e di trigliceridi (TG) e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo IDL, trigliceridi IDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). La rosuvastatina riduce anche i rapporti colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto ai valori basali)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio del trattamento, il 90% dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma sanguigno si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione. La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che rappresenta il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo. La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è il CYP2C9, mentre i CYP2C19, 3A4 e 2D6 svolgono un ruolo minore. I metaboliti identificati principali sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50% meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90% dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione. Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (compresi il principio attivo assorbito e non assorbito), il resto con le urine. Circa il 5% viene escreto in forma invariata nelle urine. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione: 21,7%). L'uptake epatico della rosuvastatina, come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità. L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in modo proporzionale alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Età e sesso. Non è stato osservato un effetto clinicamente rilevante dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile a quella osservata negli adulti volontari.

Appartenenza razziale. Gli studi farmacocinetici hanno evidenziato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto ai caucasici; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e afroamericani.

Alterazione della funzionalità renale. In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetilato nei soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più elevate e i livelli del metabolita N-desmetilato erano 9 volte superiori rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della rosuvastatina nei pazienti sottoposti a emodialisi erano circa il 50% più elevate rispetto ai volontari sani.

Alterazione della funzionalità epatica. In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di un'esposizione aumentata alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno doppia rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico. La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene tramite le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico di SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo (SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA), l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La tipizzazione genetica specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore del medicinale.

Bambini. Due studi sulla farmacocinetica della rosuvastatina (compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina si è dimostrata prevedibile in relazione alla dose e alla durata dell'assunzione durante un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio attività fisica, riduzione del peso corporeo) si rivelano insufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti lipidolitici (ad esempio aferesi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti a rischio elevato di subire un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo «Farmacodinamica»), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Il medicinale Rosuvastatina Teva è controindicato:

• in pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• in pazienti con malattia epatica attiva, comprese quelle di etiologia sconosciuta, con aumenti persistenti delle transaminasi sieriche e con qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN);
• in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• in pazienti con miopatia;
• in pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir;
• in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza e l'allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguate misure contraccettive.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono: compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), ipotiroidismo, anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie, anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati, abuso di alcol, situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco, appartenenza alla razza mongoloide, assunzione concomitante di fibrati.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici. La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, in particolare del trasportatore epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia.

Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, l’AUC della rosuvastatina è risultata mediamente circa 7 volte più elevata rispetto a quella osservata in volontari sani. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina. L’assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina. Ad esempio, in uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata solo dopo un’attenta valutazione della possibile riduzione della dose di rosuvastatina, in considerazione dell’aumento atteso dell’esposizione.

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina di circa 2 volte. Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si aspetta un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando assunti singolarmente.

La dose da 40 mg è controindicata durante l’assunzione concomitante di fibrati. A tali pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 5 mg.

L’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte. Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare ad effetti indesiderati.

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni di antiacidi contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Tale effetto è risultato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotta dall’eritromicina.

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal sistema P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor può influenzare l’escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina

Qualora fosse necessario somministrare rosuvastatina insieme ad altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, la dose di quest’ultima deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione al farmaco (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno in assenza di farmaci interagenti; ad esempio, quando somministrata con gemfibrozil, la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), quando somministrata con la combinazione ritonavir/atanzavir, sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di altri medicinali sull’esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) in base ai dati pubblicati di studi clinici

* I dati espressi come variazione di un fattore indicano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in associazione e quella assunta singolarmente. I dati espressi come percentuale di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosi differenti di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di assunzione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o in seguito ad un aumento della dose, in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può verificarsi un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose possono determinare una riduzione dell'INR.
In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT). L'assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici dei farmaci deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non può essere escluso un effetto analogo. Tuttavia, tale associazione è stata ampiamente utilizzata in donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Secondo i dati degli studi specifici sulle interazioni, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di sviluppare miopatia, compresa rabdomiolisi, può aumentare con l'assunzione concomitante sistemica di acido fusidico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l'assunzione di rosuvastatina deve essere sospesa per tutta la durata della terapia con acido fusidico.

Bambini. Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. L'entità dell'interazione nei bambini non è nota.

Caratteristiche d'uso.

Effetto sui reni. Proteinuria (rilevata mediante test con strisce reattive), prevalentemente di origine tubulare e nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente, è stata osservata in pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare 40 mg. La proteinuria non è stata un marcatore di sviluppo di malattia renale acuta o progressiva. La frequenza di segnalazioni di eventi seri a carico del rene durante i periodi post-marketing è maggiore con la dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Disturbi del muscolo scheletrico (ad esempio mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi) sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Molti rari casi di rabdomiolisi sono stati segnalati con l'uso di ezetimiba in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica; pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina durante il periodo post-marketing è stata maggiore alla dose di 40 mg.

Livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati.

Se i livelli basali di CK sono marcatamente elevati (> 5 × LSN), è necessario ripetere il test entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il test di ripetizione conferma un valore basale di CK > 5 × LSN, non si deve iniziare il trattamento con rosuvastatina.

Prima dell'inizio del trattamento. La rosuvastatina, come tutti gli altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio vi sono: disfunzione renale, ipotiroidismo, anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie, anamnesi di miotossicità con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o fibrati, età > 70 anni, abuso di alcol, situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del farmaco, uso concomitante di fibrati. In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono marcatamente elevati (> 5 × LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento. I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, è necessario misurare i livelli di CK. L'uso del medicinale deve essere interrotto se i livelli di CK sono marcatamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, si può riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario controllare regolarmente i livelli di CK in pazienti asintomatici. Molti rari casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) sono stati segnalati durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza dei muscoli prossimali e aumento persistente dei livelli di CK nel siero anche dopo l'interruzione delle statine.

Negli studi clinici non sono emerse evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA. Pertanto, l'uso concomitante di rosuvastatina con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo in termini di riduzione dei livelli lipidici con l'uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di 40 mg è controindicata con l'uso concomitante di fibrati.

La rosuvastatina non deve essere usata in associazione con medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi casi letali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione. Il paziente deve consultare immediatamente il medico se avverte sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In singoli casi, quando è necessaria una terapia sistemica prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

Miastenia grave, miastenia oculare. In alcuni casi è stato segnalato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave o miastenia oculare preesistente. In caso di peggioramento dei sintomi, l'uso del medicinale deve essere interrotto. Sono stati segnalati recidive con la ripetuta somministrazione dello stesso o di un altro statina.

Effetto sul fegato. Come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica. Si raccomanda di controllare i parametri biochimici di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L'uso di rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma (LSN). La frequenza di segnalazioni di eventi epatici seri (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-registrazione è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Appartenenza razziale. Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide di circa il doppio rispetto ai caucasici.

Inibitori della proteasi. Un aumento dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina concomitantemente con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio della riduzione dei livelli lipidici con l'uso di rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina all'inizio della terapia e durante la titolazione della dose. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata.

Malattia polmonare interstiziale. Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale. I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito. Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio della riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, IMC (indice di massa corporea) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glucosio a digiuno compreso tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Reazioni avverse cutanee gravi. Con l'uso di rosuvastatina sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse, compreso il sindromo di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale. I pazienti ai quali viene prescritta rosuvastatina devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, l'uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave come SJS o DRESS durante il trattamento con rosuvastatina, il trattamento con rosuvastatina non deve essere mai ripreso in futuro.

Bambini. La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata al periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale.

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CK superiore a 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti.

I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale Rosuvastatina Teva è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati degli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

La rosuvastatina viene escreta nel latte delle ratti. Non ci sono dati riguardo al passaggio del medicinale nel latte materno umano.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Considerate le proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina influenzi tale capacità. Tuttavia, nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di capogiri durante il trattamento.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente alla terapia, seguendo le raccomandazioni delle linee guida generalmente accettate in vigore.

Il medicinale Rosuvastatina Teva può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione dei pasti.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine sia per quelli passati da un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto dei livelli di colesterolo di ciascun paziente, del rischio futuro di eventi cardiovascolari e della probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane. Poiché le reazioni avverse si verificano più frequentemente con la dose di 40 mg rispetto a dosi inferiori, l’aggiustamento finale della dose a 40 mg deve essere effettuato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e con alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare) in cui non è stato raggiunto l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a monitoraggio regolare. All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg è raccomandato un attento monitoraggio da parte di specialisti.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno.

Pazienti anziani. La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg. Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata. L’uso di rosuvastatina nei pazienti con insufficienza renale grave è controindicato a qualsiasi dose.

Nei pazienti con compromissione epatica, valutata con un punteggio inferiore o uguale a 7 secondo la scala di Child-Pugh, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, l’esposizione sistemica aumenta. In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale. Non esiste esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica superiore a 9 punti secondo la scala di Child-Pugh. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche attive.

Appartenenza razziale. Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al medicinale. La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine mongoloide è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Certi tipi di polimorfismo genetico possono determinare un’aumentata esposizione alla rosuvastatina. Ai pazienti con noti polimorfismi di questo tipo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Associazione con altri medicinali. La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta quando la rosuvastatina viene assunta contemporaneamente ad alcuni medicinali che possono aumentarne la concentrazione plasmatica attraverso interazioni con questi trasportatori (ad es. ciclosporina e certi inibitori della proteasi, inclusi ritonavir in associazione con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Se non è possibile evitare l’associazione di questi medicinali con la rosuvastatina, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi dell’associazione e scegliere con attenzione la dose di rosuvastatina.

Popolazione pediatrica.

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂ II–V)

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è compresa tra 5 mg e 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia di dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è compresa tra 5 mg e 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia di dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico. Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard che deve essere mantenuta durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico. Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard che deve essere mantenuta durante il trattamento.

L’esperienza nell’uso di questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata. Le compresse da 40 mg non devono essere utilizzate nei bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. È improbabile che l’emodialisi sia efficace.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e transitori. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati.

Di seguito è riportato il profilo degli effetti indesiderati della rosuvastatina basato su dati di studi clinici e sull'ampia esperienza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza e per sistemi/organi. Per frequenza, gli effetti indesiderati sono classificati come: comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico. Raro: trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario. Raro: reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema.

Disturbi endocrini. Comune: diabete mellito¹.

Disturbi psichici. Frequenza non nota: depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso. Comune: cefalea, capogiri. Molto raro: polineuropatia, perdita di memoria. Frequenza non nota: neuropatia periferica, disturbi del sonno (in particolare insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Dal punto di vista degli organi della vista. Frequenza non nota: miastenia oculare.

Dal punto di vista degli organi respiratori, del torace e del mediastino. Frequenza non nota: tosse, dispnea.

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale. Comune: stitichezza, nausea, dolore addominale. Raro: pancreatite. Frequenza non nota: diarrea.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare. Raro: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche. Molto raro: ittero, epatite.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzioni cutanee, orticaria. Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia. Raro: miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus, rottura muscolare. Molto raro: artralgia. Frequenza non nota: alterazioni dei tendini, talvolta complicate da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunologia.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario. Molto raro: ematuria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Molto raro: ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione. Comune: astenia. Frequenza non nota: edema.

¹ La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende ad essere dose-dipendente.

Effetto sui reni. Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nell'urina da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in < 1% dei pazienti con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando la terapia. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Sono stati segnalati casi di ematuria durante il trattamento con rosuvastatina; secondo i dati disponibili, la frequenza è bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico. Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × VSN), il trattamento deve essere interrotto.

Effetto sul fegato. Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Durante l'uso di alcuni statini sono stati segnalati disfunzioni sessuali e singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato. La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi e gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica. Negli studi clinici di 52 settimane, nei bambini e negli adolescenti si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento dei livelli di CPK > 10 × VSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensificata. Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Teva Pharma S.L.U.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Polígono Industrial Malpica s/n, nº 4, 50016, Saragozza, Spagna.