Rosulip® Plus

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROSULIP® PLUS (ROSULIP® PLUS)

Composizione:

Principi attivi: rosuvastatina, ezetimiba;

1 capsula contiene due compresse:

1 compressa di rosuvastatina 10 mg (sotto forma di rosuvastatina zinco) e 1 compressa di ezetimiba 10 mg;

oppure 1 compressa di rosuvastatina 20 mg (sotto forma di rosuvastatina zinco) e 1 compressa di ezetimiba 10 mg;

oppure 1 compressa di rosuvastatina 40 mg (sotto forma di rosuvastatina zinco) e 1 compressa di ezetimiba 10 mg;

Eccipienti:

per la compressa di rosuvastatina:

cellulosa microcristallina pirosilice, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

per la compressa di ezetimiba:

povidone, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, mannitolo, laurilsolfato sodico, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, stearato di magnesio;

composizione della capsula da 10 mg/10 mg:

ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171), gelatina;

composizione della capsula da 20 mg/10 mg e da 40 mg/10 mg:

ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 10 mg/10 mg:

capsule rigide in gelatina, senza marchiatura, richiudibili, con corpo di colore giallo e cappuccio di colore giallo. Ogni capsula contiene due compresse.

Compressa di rosuvastatina 10 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, con il simbolo

inciso su un lato e senza incisioni sull'altro lato, inodori o quasi inodori;

comprima di ezetimiba 10 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con una linea di frattura, con l'incisione della lettera stilizzata E su un lato e il numero 612 sull'altro lato della compressa, inodori o quasi inodori;

capsule da 20 mg/10 mg:

capsule rigide in gelatina CONI–SNAP 0, senza marchiatura, richiudibili, con corpo di colore giallo e cappuccio di colore caramello. Ogni capsula contiene due compresse.

Compressa di rosuvastatina 20 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, con un'incisione su un lato e senza incisioni sull'altro lato, inodori o quasi inodori;

comprima di ezetimiba 10 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con una linea di frattura, con l'incisione della lettera stilizzata E su un lato e il numero 612 sull'altro lato della compressa, inodori o quasi inodori;

capsule da 40 mg/10 mg:

capsule rigide in gelatina CONI–SNAP 0, senza marchiatura, richiudibili, con corpo di colore giallo e cappuccio di colore rosso. Ogni capsula contiene due compresse.

Compressa di rosuvastatina 40 mg: compresse bianche o quasi bianche, ovali, con una linea di frattura, con l'incisione della lettera stilizzata E e il numero 598 su un lato della compressa, inodori o quasi inodori;

comprima di ezetimiba 10 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con una linea di frattura, con l'incisione della lettera stilizzata E su un lato e il numero 612 sull'altro lato della compressa, inodori o quasi inodori.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri farmaci ipolipemizzanti.

Codice ATC C10B A06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Rosuvastatina.

Meccanismo d'azione.

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che regola la velocità della trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metil-glutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo.

Il fegato rappresenta il principale bersaglio d’azione della rosuvastatina, dove avviene la sintesi del colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, incrementando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL stesse e, di conseguenza, inibendo la sintesi delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così la concentrazione totale di LDL e VLDL.

Effetti farmacodinamici.

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e di trigliceridi, aumentando leggermente i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL).

Inoltre riduce i livelli di apolipoproteina B, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta leggermente i livelli di apolipoproteina A-I (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo (TC) LDL/HDL, colesterolo totale/HDL, colesterolo non-LDL/HDL e il rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dose	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	TG	nonHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	7	5	3	3	7	3	0
5 mg	17	45	33	13	35	44	38	4
10 mg	17	52	36	14	10	48	42	4
20 mg	17	55	40	8	23	51	46	5
40 mg	18	63	46	10	28	60	54	0

L'effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall'inizio della terapia con rosuvastatina; dopo 2 settimane di trattamento, l'effetto raggiunge il 90% del massimo possibile. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.

Ezetimibe.

Meccanismo d'azione.

L'ezetimibe è un rappresentante di una nuova classe di agenti ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei corrispondenti steroli vegetali. L'ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d'azione diverso rispetto ad altre classi di farmaci ipocolesterolemizzanti (ad esempio, statine, sequestranti degli acidi biliari (resine), derivati acidi dei fibrati e stanoli vegetali). L'obiettivo molecolare dell'ezetimibe è il trasportatore di steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell'assorbimento del colesterolo e dei fitosteroli nell'intestino.

L'ezetimibe si localizza nel bordo a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, riducendo il trasporto del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi epatica del colesterolo e, insieme, questi meccanismi determinano una riduzione additiva del colesterolo. Dopo 2 settimane di utilizzo clinico in 18 pazienti con ipercolesterolemia, l'ezetimibe ha ridotto l'assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici.

È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibire l'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [14C]-colesterolo senza influire sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che le malattie cardiovascolari e la mortalità variano in modo direttamente proporzionale ai livelli di colesterolo totale e colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) e in modo inversamente proporzionale ai livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C).

L'effetto dell'ezetimibe sulla malattia cardiovascolare e sulla mortalità non è ancora stato dimostrato.

Farmacocinetica.

Uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimibe.

L'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di circa 1,2 volte dell'AUC della rosuvastatina in pazienti con ipercolesterolemia. Non può essere esclusa un'interazione farmacodinamica in termini di effetti collaterali tra rosuvastatina ed ezetimibe.

Rosuvastatina.

Assorbimento.

La Cmax della rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità è di circa il 20%.

Distribuzione.

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che svolge un ruolo principale nella sintesi del colesterolo e nell'eliminazione delle LDL-C. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo.

La rosuvastatina subisce un limitato metabolismo (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è il CYP2C9, mentre i CYP2C19, 3A4 e 2D6 svolgono un ruolo minore. I principali metaboliti identificati sono il metabolito N-desmetilico e il metabolito lactonico. Il metabolito N-desmetilico è circa il 50% meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre il metabolito lactonico è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90% dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione.

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato con le feci (inclusa la rosuvastatina assorbita e non assorbita). Il resto del principio attivo viene eliminato con le urine. Circa il 5% viene ritrovato inalterato nelle urine. Il tempo di dimezzamento è di circa 19 ore. Il tempo di dimezzamento non cambia con l'aumento della dose. La clearance geometrica media è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7%).

Come per altre statine, nel processo di captazione epatica della rosuvastatina è coinvolto il trasportatore membranare del colesterolo OATP-C. Questo trasportatore svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità.

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in modo proporzionale alla dose. Dopo l'assunzione di più dosi giornaliere, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi particolari di pazienti.

Età e sesso.

Non vi è alcun effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile o inferiore a quella osservata nei volontari adulti.

Gruppi etnici.

Gli studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte della mediana dell'area sotto la curva concentrazione-plasma/tempo (AUC) e della Cmax della rosuvastatina nei soggetti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani), rispetto ai pazienti di razza caucasica; negli indiani si osserva un aumento di circa 1,3 volte della mediana dell'AUC e della Cmax. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra soggetti di razza caucasica e afroamericana.

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, i livelli plasmatici di rosuvastatina e del suo metabolita N-desmetilico non cambiano in modo significativo. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) la concentrazione plasmatica di rosuvastatina è 3 volte superiore e quella del N-desmetilico è 9 volte superiore rispetto ai volontari sani. La concentrazione plasmatica di rosuvastatina a stato stazionario nei pazienti in emodialisi è risultata circa il 50% superiore rispetto ai volontari sani.

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica non si è osservato un aumento del tempo di dimezzamento della rosuvastatina se il punteggio Child-Pugh non superava 7. Tuttavia, in due pazienti con punteggio 8 e 9 secondo la scala Child-Pugh si è osservato un allungamento del tempo di dimezzamento di almeno due volte.

Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala Child-Pugh.

Polimorfismo genetico.

Nella farmacocinetica degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, sono coinvolti i trasportatori OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Specifici polimorfismi SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un'esposizione più elevata alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa genotipizzazione specifica non è generalmente utilizzata nella pratica clinica, ma nei pazienti in cui vengono identificati questi polimorfismi si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Bambini.

Due studi farmacocinetici sulla rosuvastatina (in forma di compresse), condotti su pazienti di età compresa tra 10-18 o 6-18 anni (214 pazienti in totale) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini corrisponde a quella nei pazienti adulti. Sono stati studiati l'effetto della rosuvastatina in funzione della dose e durante 2 anni di trattamento.

Ezetimibe.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, l'ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugato attivamente formando il glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). La concentrazione massima media (Cmax) del glucuronide di ezetimibe nel plasma viene raggiunta entro 1-2 ore e quella dell'ezetimibe entro 4-12 ore. Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta dell'ezetimibe poiché questo composto è insolubile in acqua.

L'assunzione contemporanea di cibo (a basso o alto contenuto di grassi) non influenza la biodisponibilità orale dell'ezetimibe. L'ezetimibe può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione.

L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine plasmatiche umane rispettivamente per il 99,7% e l'88-92%.

Metabolismo.

Il metabolismo dell'ezetimibe avviene nell'intestino tenue e nel fegato attraverso coniugazione con glucuronide (reazione di Fase II), seguita da escrezione biliare. Un minimo metabolismo ossidativo (reazione di Fase I) è stato osservato in tutte le fasi della trasformazione. L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze rilevabili nel plasma e costituiscono rispettivamente circa il 10-20% e l'80-90% del contenuto totale del farmaco nel plasma. L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma attraverso la circolazione enterico-epatica. Il tempo di dimezzamento dell'ezetimibe e dell'ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale di 20 mg di 14C-ezetimibe a volontari, nel plasma è stato rilevato circa il 93% dell'ezetimibe totale rispetto alla radioattività totale plasmatica. Circa il 78% e l'11% della dose radioattiva assunta sono stati eliminati rispettivamente con le feci e con le urine entro 10 giorni. Dopo 48 ore, non sono stati osservati livelli plasmatici di radioattività rilevabili.

Gruppi particolari di pazienti.

Età e sesso.

La concentrazione plasmatica dell'ezetimibe totale è leggermente più alta (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del colesterolo LDL-C e il profilo di sicurezza sono approssimativamente simili negli uomini e nelle donne che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), la concentrazione plasmatica dell'ezetimibe totale è circa il doppio rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). La riduzione del colesterolo LDL-C e il profilo di sicurezza sono approssimativamente simili nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica.

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-plasma/tempo (AUC) dell'ezetimibe totale è risultato 1,7 volte superiore nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh) rispetto ai volontari sani. Durante uno studio di 14 giorni di trattamento con ezetimibe (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh), l'AUC dell'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte rispetto ai volontari sani sia al giorno 1 che al giorno 14. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Poiché gli effetti di un aumento dell'esposizione all'ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh) non sono noti, il medicinale Rosulip® Plus non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale.

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, nei pazienti con grave insufficienza renale (n = 8; clearance della creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²) il valore medio dell'AUC dell'ezetimibe totale è aumentato di circa 1,5 volte rispetto ai volontari sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale.

In questo studio, in un paziente (che aveva ricevuto un trapianto renale e riceveva una terapia multipla, inclusa la ciclosporina) il livello di ezetimibe totale era 12 volte superiore.

Bambini.

La farmacocinetica dell'ezetimibe è analoga nei bambini di età pari o superiore a 6 anni e negli adulti. Per i bambini di età inferiore a 6 anni non sono disponibili dati di studi farmacocinetici. L'esperienza clinica con l'ezetimibe in bambini e adolescenti comprende pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia familiare eterozigote o sitosterolemia.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria in cui un adeguato controllo della malattia si ottiene con l’uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimiba come medicinali a singolo componente alle stesse dosi contenute nel medicinale combinato.

Controindicazioni.

Rosulip® Plus è controindicato:

• in pazienti con ipersensibilità alle sostanze attive (rosuvastatina, ezetimiba) o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• in pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli sierici delle transaminasi di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento dei livelli delle transaminasi sieriche pari o superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN);
• durante la gravidanza e l’allattamento, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi;
• in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• in pazienti con miopatia;
• in pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir;
• in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• nei bambini.

Rosulip® Plus, capsule 40 mg / 10 mg, è controindicato nei pazienti con aumentato rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

• compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• condizioni che possono portare a un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’uso concomitante è controindicato

Ciclosporina

L’uso concomitante del medicinale Rosulip® Plus con ciclosporina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). L’uso concomitante non influenza la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

L’uso concomitante non è raccomandato

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali combinati contenenti inibitori della proteasi è possibile solo dopo un’adeguata riduzione della dose di rosuvastatina, tenendo conto dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia», nonché tabella 2).

Questa combinazione non è adatta per l’inizio della terapia. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, devono essere effettuati solo con i singoli componenti; dopo aver stabilito le dosi necessarie, è possibile passare alla combinazione a dose fissa corrispondente.

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche e a un maggiore rischio di miopatia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego», nonché tabella 2 nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante del medicinale Rosulip® Plus con gemfibrozil ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina di 2 volte (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si aspetta un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (1 g/die o superiore) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente ad inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg / 10 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti che assumono ezetimiba e fenofibrato esiste un rischio di sviluppare calcolosi biliare e malattia litiasica biliare (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

In caso di sospetta malattia litiasica biliare in un paziente che assume ezetimiba e fenofibrato, sono indicati esami ecografici della colecisti e la terapia deve essere sospesa (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’assunzione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta moderatamente le concentrazioni di ezetimiba totale (rispettivamente di circa 1,5–1,7 volte).

La terapia combinata con ezetimiba e altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare l’escrezione biliare di colesterolo, portando a calcolosi biliare. Negli studi sugli animali, ezetimiba ha talvolta aumentato i livelli di colesterolo nella bile colecistica, ma non in tutte le specie. Non è stato identificato un rischio di formazione di calcoli associato all’uso terapeutico di ezetimiba.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, può aumentare con l’assunzione concomitante sistemica di acido fusidico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi letali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l’assunzione di rosuvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Ticagrelor

Ticagrelor può causare insufficienza renale e può influenzare l’escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. In alcuni casi, l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli di CPK quando ticagrelor e rosuvastatina sono assunti contemporaneamente.

Altre interazioni

Antiacidi

L’assunzione concomitante del medicinale Rosulip® Plus con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio riduce le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo il medicinale Rosulip® Plus. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

L’assunzione concomitante di antiacidi riduce il grado di assorbimento di ezetimiba, ma non influenza la sua biodisponibilità. Tale riduzione dell’assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si aspettano interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimiba non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimiba e medicinali metabolizzati dai citocromi P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 o N-acetiltransferasi.

Antagonisti della vitamina K

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento con rosuvastatina o con l’aumento della sua dose, in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L’interruzione della rosuvastatina o la riduzione della sua dose possono contribuire a ridurre l’INR. In questi casi è raccomandato un adeguato monitoraggio dell’INR.

L’assunzione concomitante di ezetimiba (10 mg una volta al giorno) non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità del warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio condotto su 12 uomini adulti sani. Tuttavia, sono stati riportati casi post-commercializzazione di aumento dell’INR in pazienti a cui ezetimiba è stato aggiunto al warfarin o al fluindione. Quando si aggiunge il medicinale Rosulip® Plus al warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o al fluindione, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio dell’INR (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (TOS)

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TOS, pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata in studi clinici ed è stata ben tollerata.

Gli studi clinici sull’interazione farmacologica di ezetimiba non hanno evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali, inclusi etinilestradiolo e levonorgestrel.

Colestiramina

Quando somministrata in combinazione con colestiramina, la media dell’area sotto la curva concentrazione-plasma tempo (AUC) di ezetimiba totale (ezetimiba ed ezetimiba-glucuronide) diminuisce di circa il 55%. L’aggiunta di ezetimiba a colestiramina può rallentare progressivamente la riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C).

Statinici

Non è stata riscontrata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa con l’assunzione concomitante di ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Altri medicinali

Sulla base di studi specifici, non ci si aspetta un’interazione clinicamente significativa tra rosuvastatina e digossina.

Negli studi clinici sull’interazione farmacologica di ezetimiba, la terapia combinata non ha influenzato la farmacocinetica di dapsona, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam. La cimetidina, in terapia combinata con ezetimiba, non ha influenzato la biodisponibilità di ezetimiba.

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina

Se necessario, in caso di assunzione concomitante di rosuvastatina con altri medicinali che aumentano l’esposizione alla rosuvastatina, la dose di quest’ultima deve essere aggiustata. Se si prevede un aumento dell’esposizione (AUC) di circa 2 volte o superiore, il trattamento deve essere iniziato con 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere regolata in modo che l’esposizione prevista non superi quella osservata con 40 mg di rosuvastatina al giorno senza l’uso di medicinali interagenti. Ad esempio, con l’uso concomitante di gemfibrozil, la dose massima di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento di 1,9 volte), mentre con la combinazione atazanavir/ritonavir sarà di 10 mg di rosuvastatina (aumento di 3,1 volte).

Se si prevede un aumento dell’esposizione del farmaco (AUC) inferiore a 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto dei medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente), in base ai dati pubblicati di studi clinici

Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell'AUC della rosuvastatina*
Aumento dell'AUC della rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, 6 mesi	10 mg una volta al giorno, 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Omberasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno/ dasabuvir 400 mg due volte al giorno, 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	5 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 17 giorni	20 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita da 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Aumento dell'AUC della rosuvastatina inferiore a 2 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Eltrombopag 75 mg una volta al giorno, 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg due volte al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Diminuzione dell'AUC della rosuvastatina
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati indicati come variazione di un fattore x rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, la diminuzione dal simbolo ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione con diverse dosi di rosuvastatina — nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni; fenofibrato 67 mg, 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg, 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprinavir 700 mg / ritonavir 100 mg, 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg, 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg, 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg, 5 giorni, 3 volte al giorno.

Questa associazione non è adatta per l'inizio della terapia. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato esclusivamente con farmaci a singolo componente; solo dopo aver stabilito le dosi necessarie è possibile passare all'associazione con dose fissa corrispondente.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni avverse cutanee gravi

Sono stati riportati casi di reazioni cutanee avverse gravi durante il trattamento con rosuvastatina, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono portare a esiti letali. Prima di prescrivere il medicinale, informare i pazienti sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee e monitorarli attentamente. In caso di comparsa di sintomi indicativi di tali reazioni, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare una terapia alternativa. Se si sviluppa una reazione grave come il sindrome di Stevens-Johnson o la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), il trattamento deve essere immediatamente interrotto e non deve mai più essere ripreso.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumeva statine contemporaneamente a ezetimibe. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati riportati molto raramente con monoterapia di ezetimibe e molto raramente con l’associazione di ezetimibe ad altri farmaci associati al rischio di rabdomiolisi.

In caso di sospetta miopatia, caratterizzata da debolezza muscolare e aumento della creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 10 volte il VSN, l’assunzione di ezetimibe, di qualsiasi statina o di altri medicinali concomitanti deve essere immediatamente interrotta. I pazienti che iniziano il trattamento con Rosulip® Plus devono essere informati del rischio di miopatia e devono segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare, sensibilità o debolezza (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di cause alternative di aumento della CK che potrebbero complicare l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (> 5 × VSN), è necessario ripetere il test entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il test di ripetizione conferma che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il VSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell’inizio del trattamento

Rosulip® Plus, come tutti gli altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, deve essere usato con cautela nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

• disfunzione renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità con l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• assunzione concomitante di fibrati.

In questi pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (> 5 × VSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In questi pazienti, si deve misurare il livello di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono marcatamente elevati (> 5 × VSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × VSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, il trattamento può essere ripreso con rosuvastatina o un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario controllare regolarmente i livelli di CK nei pazienti asintomatici. Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo terapia con statine, inclusa rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente della creatinchinasi nel siero anche dopo l’interruzione delle statine.

Negli studi non sono stati osservati effetti maggiori sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano Rosulip® Plus e farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento dell’incidenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando assunto concomitantemente ad alcuni inibitori dell’HMG-CoA. Pertanto, l’uso concomitante di Rosulip® Plus con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici con l’uso di Rosulip® Plus in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a queste combinazioni. La dose di 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Rosulip® Plus non deve essere usato in pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come setticemia, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

Acido fusidico

Il medicinale Rosulip® Plus non deve essere assunto contemporaneamente all’acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Per i pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli letali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico se manifesta sintomi come debolezza muscolare, dolore o affaticamento.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l’assunzione concomitante di Rosulip® Plus e acido fusidico è possibile solo sotto stretto controllo medico.

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattie epatiche.

Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-commercializzazione è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rosulip® Plus.

A causa degli effetti sconosciuti di un aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, la combinazione rosuvastatina/ezetimibe non è raccomandata in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Negli studi con pazienti che assumevano la combinazione statina/ezetimibe, è stato osservato un aumento progressivo dei livelli di transaminasi (≥ 3 × VSN). Con l’assunzione della combinazione ezetimibe con statina, si devono effettuare test funzionali epatici all’inizio della terapia e secondo le raccomandazioni relative alla statina (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sui reni

Proteinuria, rilevata con test su strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi era temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi renali gravi negli studi post-marketing è maggiore con la dose di rosuvastatina di 40 mg. Nei pazienti che assumono rosuvastatina alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente durante il monitoraggio.

Razza

Gli studi di farmacocinetica indicano un’esposizione circa doppia nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici. Per questi pazienti è necessaria una correzione della dose di rosuvastatina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»). Per i pazienti di razza asiatica, la dose iniziale di rosuvastatina deve essere di 5 mg. È stata osservata una concentrazione plasmatica più elevata di rosuvastatina nei pazienti asiatici (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Si deve considerare l’aumento dell’esposizione sistemica nel trattamento di pazienti di razza mongoloide in cui l’ipercolesterolemia non è adeguatamente controllata con dosi di rosuvastatina fino a 20 mg.

Inibitori della proteasi

Un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina è stata osservata in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio della riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all’inizio della terapia e con l’aumento della dose in pazienti che ricevono inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale durante l’uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l’uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio di sviluppare diabete possono indurre iperglicemia che richiede trattamento. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio della riduzione del rischio di eventi vascolari con l’uso delle statine, e pertanto non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. Nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere effettuato un controllo clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, l’incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, con l’uso di rosuvastatina è stato osservato un aumento dell’HbA1c e dei livelli di glucosio nel siero. In alcuni casi, questi valori possono superare la soglia diagnostica per il diabete mellito, soprattutto nei pazienti con alto rischio di sviluppare diabete.

Rosulip® Plus come monoterapia non riduce la concentrazione basale di cortisolo nel plasma né influenza la riserva surrenale. È necessaria cautela nell’uso concomitante di Rosulip® Plus e altri farmaci che possono ridurre i livelli o l’attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetocanozolo, spironolattone e cimetidina.

Fibrati

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia dell’assunzione concomitante di ezetimibe con fibrati. In caso di sospetto di litiasi biliare in un paziente che assume rosuvastatina/ezetimibe e fenofibrato, si raccomandano esami ecografici della colecisti e la terapia deve essere sospesa (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Anticoagulanti

Quando si aggiunge Rosulip® Plus a warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, è necessario un adeguato monitoraggio dell’INR.

Ciclosporina

Vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Bambini

La sicurezza ed efficacia delle compresse di rosuvastatina/ezetimibe nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite; pertanto, Rosulip® Plus non è raccomandato per questa fascia d’età.

Malattie epatiche e abuso di alcol

Rosulip® Plus deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattie epatiche.

Rosulip® Plus contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Rosulip® Plus è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati.

Gravidanza

Rosuvastatina

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale, il potenziale rischio dell’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell’uso del farmaco durante la gravidanza. Alcuni studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Se una paziente rimane incinta durante il trattamento, il farmaco deve essere immediatamente interrotto.

Ezetimibe

Non esistono dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Studi sugli animali con ezetimibe come monoterapia non hanno evidenziato prove di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Allattamento

Rosuvastatina

Non esistono dati sulla penetrazione di rosuvastatina nel latte umano.

Ezetimibe

Non esistono dati sulla penetrazione di ezetimibe nel latte umano.

Fertilità

Non esistono dati sull’effetto di ezetimibe sulla fertilità umana. Ezetimibe non influenza la funzione riproduttiva di ratti maschi e femmine; rosuvastatina, a dosi elevate, ha mostrato effetti tossici su scimmie e cani.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto di rosuvastatina o ezetimibe sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, durante la guida di veicoli a motore e l’uso di macchinari si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi vertigine.

Modalità e posologia.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante la terapia. La dose deve essere individualizzata in base all'obiettivo terapeutico e all'efficacia del trattamento, considerando il rischio di reazioni avverse e nel rispetto delle raccomandazioni vigenti.

La terapia combinata deve essere iniziata solo dopo aver determinato la dose necessaria di rosuvastatina o di entrambi i componenti del medicinale.

La dose può essere aggiustata dopo 4 settimane di terapia.

La dose raccomandata è di 1 capsula al giorno, da assumere indipendentemente dai pasti.

Rosulip® Plus non è adatto per il trattamento iniziale. L'inizio del trattamento o la modifica della dose, se necessario, devono essere effettuati esclusivamente con farmaci monocomponente; solo dopo aver stabilito le dosi necessarie è possibile passare alla combinazione con dose fissa corrispondente.

Le capsule Rosulip® Plus 10 mg / 10 mg e 20 mg / 10 mg non devono essere utilizzate per il trattamento di pazienti che richiedono una dose di rosuvastatina di 40 mg.

Rosulip® Plus deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l'assunzione di sequestranti degli acidi biliari.

Pazienti anziani.

Nei pazienti di età superiore a 70 anni si raccomanda una dose iniziale di rosuvastatina di 5 mg. Questo medicinale combinato non deve essere utilizzato come terapia di prima linea. La terapia combinata deve essere iniziata solo dopo aver determinato la dose appropriata di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg di rosuvastatina.

La combinazione fissa non deve essere utilizzata come terapia di prima linea. Il trattamento combinato deve essere iniziato solo dopo aver determinato la dose appropriata di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

Le capsule Rosulip® Plus 40 mg / 10 mg sono controindicate nei pazienti con compromissione renale moderata. L'uso di rosuvastatina è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con compromissione renale grave.

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5–6 punti secondo la scala di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Rosulip® Plus non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7–9 punti secondo la scala di Child-Pugh) o grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh) (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Rosulip® Plus è controindicato nei pazienti con malattia epatica acuta.

Razza

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata una maggiore esposizione sistemica alla rosuvastatina (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nei pazienti di origine asiatica è di 5 mg.

Rosulip® Plus non deve essere utilizzato come terapia ipolipemizzante di prima linea. Il trattamento combinato deve essere iniziato solo dopo aver determinato la dose necessaria di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

Rosulip® Plus 40 mg / 10 mg è controindicato nei pazienti di razza mongoloide (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Polimorfismo genetico.

È noto che alcuni tipi di polimorfismo genetico aumentano l'azione sistemica della rosuvastatina. Nei pazienti con accertata presenza di alcuni tipi di polimorfismo genetico si raccomanda l'uso di una dose giornaliera più bassa del medicinale Rosulip® Plus.

Dosaggio nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia.

La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg. La combinazione fissa non deve essere utilizzata come terapia ipolipemizzante di prima linea. Il trattamento combinato deve essere iniziato solo dopo aver determinato la dose necessaria di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

Rosulip® Plus 40 mg / 10 mg è controindicato nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terapia concomitante.

La rosuvastatina è un substrato per diversi trasportatori proteici (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l'assunzione contemporanea del medicinale Rosulip® Plus insieme ad alcuni farmaci in grado di aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina attraverso interazioni con questi trasportatori proteici (come ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir). Si può considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente l'uso del medicinale Rosulip® Plus. Nei casi in cui non sia possibile evitare l'assunzione concomitante di questi farmaci con Rosulip® Plus, devono essere attentamente valutati tutti i benefici e i rischi della terapia concomitante e deve essere attentamente selezionata la dose del medicinale Rosulip® Plus.

Età pediatrica.

La sicurezza ed efficacia del medicinale Rosulip® Plus nei bambini non sono state studiate. L'uso è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati pubblicati riguardo al sovradosaggio di rosuvastatina. Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di rosuvastatina.

Negli studi clinici, l'assunzione di ezetimibe 50 mg/giorno per 14 giorni in 15 volontari sani o di 40 mg/giorno per 56 giorni in 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata tossicità dopo somministrazione orale singola di dosi di 5000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3000 mg/kg in cani.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di ezetimibe; nella maggior parte dei casi non hanno causato eventi avversi. Gli eventi avversi osservati non sono stati gravi.

In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. È improbabile che l'emodialisi sia efficace.

Effetti indesiderati

Panoramica sintetica del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati osservati durante l'uso di rosuvastatina sono stati generalmente lievi e reversibili. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Negli studi clinici della durata massima di 112 settimane, l'ezetimibe 10 mg una volta al giorno è stato somministrato a un totale di 2396 pazienti come terapia singola, a 11 308 pazienti in associazione con statine o a 185 pazienti in associazione con fenofibrato. Gli effetti indesiderati sono stati generalmente lievi e reversibili. La frequenza complessiva degli effetti indesiderati è risultata simile con ezetimibe e placebo, così come la frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati.

Sono disponibili dati di studi clinici in cui 1200 pazienti hanno assunto la combinazione di rosuvastatina ed ezetimibe. Gli effetti indesiderati più comuni associati all'uso combinato di rosuvastatina ed ezetimibe nei pazienti con ipercolesterolemia sono stati l'aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, disturbi gastrointestinali e dolore muscolare. Si tratta di effetti indesiderati noti delle singole sostanze attive del medicinale. Tuttavia, non si può escludere un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a eventi indesiderati (vedere il paragrafo "Proprietà farmacologiche").

Gli effetti avversi osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei.

La Tabella 3 riporta gli effetti indesiderati associati all'uso di rosuvastatina, identificati sulla base dei dati degli studi clinici e delle segnalazioni post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Apparato emolinfopoietico	Reazioni avverse	Frequenza
		Rosuvastatina	Ezetimibe
Apparato emolinfopoietico	Trombocitopenia2,3	Raro	Non noto
Sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità, compresa angioedema 2	Raro
	Reazioni di ipersensibilità, compresi rash, orticaria e reazioni anafilattiche3		Non noto
Sistema endocrino	Diabete mellito1,2	Comune
Metabolismo e nutrizione	Diminuzione dell'appetito3		Non comune
Psichiatrici	Depressione2,3	Non noto	Non noto
Sistema nervoso	Cefalea2,3	Comune	Comune
	Vertigini2,3	Comune	Non noto
	Polineuropatia2	Molto raro
	Perdita di memoria2	Molto raro
	Neuropatia periferica2	Non noto
	Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni) 2	Non noto
	Parestesia3		Non comune
Vascolari	Flush, ipertensione arteriosa3		Non comune
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse2,3	Non noto	Non comune
	Dispnea2,3	Non noto	Non noto
Apparato gastrointestinale	Stitichezza2,3	Comune	Non noto
	Nausea2,3	Comune	Non comune
	Dolore addominale2,3	Comune	Comune
	Pancreatite2,3	Raro	Non noto
	Diarrea2,3	Non noto	Comune
	Secchezza orale3		Non comune
	Gastrite3		Non comune
	Flatulenza3		Comune
	Dismotilità3, malattia da reflusso gastroesofageo3		Non comune
Sistema epatobiliare	Aumento dei livelli di transaminasi epatiche2	Raro
	Ictericia2	Molto raro
	Epatite2,3	Molto raro	Non noto
	Calcolosi biliare3		Non noto
	Colangite3		Non noto
Pelle e tessuto subcutaneo	Prurito2,3	Non comune	Non comune
	Eruzione cutanea2,3	Non comune	Non comune
	Orticaria2,3	Non comune	Non comune
	Sindrome di Stevens-Johnson2	Non noto
	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) 2	Non noto
	Eritema multiforme3		Non noto
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Mialgia2,3	Comune	Comune
	Miopatia (incluso miosite)2	Raro	Non noto
	Rabdomiolisi2	Raro	Non noto
	Artralgia2,3	Molto raro	Non comune
	Miopatia necrotizzante autoimmune2	Non noto
	Alterazioni tendinee, talvolta con complicanze da rottura2	Non noto
	Dolore alla schiena3		Non comune
	Debolezza muscolare3		Non comune
	Dolore agli arti3		Non comune
	Spasmo muscolare, dolore al collo3		Non comune
	Sindrome da lupus indotto da farmaci2	Raro	-
	Rottura muscolare2	Raro	-
Renale e urinario	Ematuria2	Molto raro
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie	Ginecomastia2	Molto raro
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia2,3	Comune	Non comune
	Edema2	Non noto
	Edema periferico3		Non comune
	Stanchezza3		Comune
	Dolore toracico3, dolore3		Non comune
Dati di studi	Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST)3		Comune
	Aumento dei livelli di CPK nel siero3, aumento dei livelli di gamma-glutamil transpeptidasi3, alterazioni nei test di funzionalità epatica3		Non comune
1 Frequenza dipendente dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica) — per rosuvastatina.

2 Profilo delle reazioni avverse associate all’uso di rosuvastatina basato su dati di studi clinici e sull’ampia esperienza post-marketing.

3 Reazioni avverse osservate negli studi clinici con ezetimiba (utilizzata come monoterapia o in associazione con statine) o durante l’uso post-marketing di ezetimiba (sia da sola che in associazione con statine). Nei pazienti trattati con ezetimiba (n = 2396), le reazioni avverse si sono verificate con maggiore frequenza rispetto al placebo (n = 1159), e nei pazienti trattati con ezetimiba in associazione con statine (n = 11308), con maggiore frequenza rispetto all’uso di statine da sole (n = 9361).

Come per altre inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse tende a dipendere dalla dose.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico urinario da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in < 1 % dei pazienti in alcuni momenti durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3 % con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione del contenuto proteico da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente proseguendo la terapia. Sulla base di dati di studi clinici e osservazioni post-marketing, finora non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati riportati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati danni al muscolo scheletrico come mialgia, miopatia (incluso miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno è stato lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetto sul fegato

Come con altre inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno è stato lieve, asintomatico e transitorio.

Durante l’uso di alcune statine sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

• disturbi della funzione sessuale;
• singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell’attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l’uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg.

Esami di laboratorio

Negli studi clinici controllati di monoterapia con ezetimiba, l’aumento clinicamente significativo delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 × LSN) è risultato simile con ezetimiba (0,5 %) e placebo (0,3 %). Negli studi di terapia combinata, l’aumento è stato nella maggior parte dei casi asintomatico e non associato a colestasi. La frequenza di comparsa è stata dell’1,3 % nei pazienti trattati con ezetimiba in associazione a statine e dello 0,4 % nei pazienti trattati solo con statine. I valori sono tornati alla normalità dopo l’interruzione del trattamento o proseguendo la terapia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Negli studi clinici in pazienti trattati con monoterapia con ezetimiba, un aumento della CPK > 10 × LSN è stato osservato in 4 su 1674 (0,2 %) e in 1 su 786 (0,1 %) nei pazienti del gruppo placebo. Lo stesso aumento della CPK è stato osservato in 1 su 917 (0,1 %) nei pazienti trattati con ezetimiba in associazione a statine e in 4 su 929 (0,4 %) nei pazienti trattati solo con statine.

Non è stato osservato un aumento della frequenza di miopatia o rabdomiolisi associata al trattamento con ezetimiba rispetto ai gruppi di controllo (placebo o monoterapia con statine) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza d’uso del medicinale Rosulip® Plus nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state ancora stabilite (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Rosuvastatina

Negli studi clinici di 52 settimane con bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento dei livelli di creatinchinasi > 10 × LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa. Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Ezetimiba

Durante uno studio condotto su bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 138), un aumento dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 × LSN) è stato osservato nell’1,1 % (1 paziente) nel gruppo ezetimiba rispetto allo 0 % nel gruppo placebo. Non si è osservato aumento della CPK (≥ 10 × LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia.

Durante uno studio condotto su adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), un aumento dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 × LSN) è stato osservato nel 3 % (4 pazienti) nel gruppo ezetimiba/simvastatina rispetto al 2 % (2 pazienti) nel gruppo simvastatina in monoterapia; per quanto riguarda l’aumento della CPK (≥ 10 × LSN), i valori sono stati rispettivamente del 2 % (2 pazienti) e dello 0 %. Non sono stati riportati casi di miopatia.

In questo studio non sono state confrontate le reazioni avverse rare.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni dalla data di produzione della prima compressa contenuta nella capsula.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

EGIS Farmaceutico Srl.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

9900, Kermend, via Matyás király 65, Ungheria.

1165, Budapest, via Bekényfeldi 118-120, Ungheria.