Rosulip® Plus

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ROSULIPÒPLUS

Composición:

Principios activos: rosuvastatina, ezetimiba;

1 cápsula contiene dos comprimidos:

1 comprimido de rosuvastatina 10 mg (en forma de zinc rosuvastatina) y 1 comprimido de ezetimiba 10 mg;

o 1 comprimido de rosuvastatina 20 mg (en forma de zinc rosuvastatina) y 1 comprimido de ezetimiba 10 mg;

o 1 comprimido de rosuvastatina 40 mg (en forma de zinc rosuvastatina) y 1 comprimido de ezetimiba 10 mg;

Sustancias auxiliares:

para el comprimido de rosuvastatina:

celulosa microcristalina pirogénica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

para el comprimido de ezetimiba:

povidona, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, manitol, laurilsulfato sódico, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, estearato de magnesio;

composición de la cápsula de 10 mg/10 mg:

óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171), gelatina;

composición de la cápsula de 20 mg/10 mg y 40 mg/10 mg:

óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 10 mg/10 mg:

cápsulas duras de gelatina, sin impresión, de cierre automático, con cuerpo de color amarillo y tapón de color amarillo. Cada cápsula contiene dos comprimidos.

Comprimido de rosuvastatina 10 mg: comprimidos redondos blancos o casi blancos con marca

en un lado del comprimido y sin marca en el otro lado, sin olor o casi sin olor;

comprimido de ezetimiba 10 mg: comprimidos redondos planos blancos o casi blancos con ranura, con grabado de la letra estilizada E en un lado del comprimido y el número 612 en el otro lado del comprimido, sin olor o casi sin olor;

Cápsulas de 20 mg/10 mg:

cápsulas duras de gelatina CONI–SNAP 0, sin impresión, de cierre automático, con cuerpo de color amarillo y tapón de color caramelo. Cada cápsula contiene dos comprimidos.

Comprimido de rosuvastatina 20 mg: comprimidos redondos blancos o casi blancos con marca en un lado del comprimido y sin marca en el otro lado, sin olor o casi sin olor;

comprimido de ezetimiba 10 mg: comprimidos redondos planos blancos o casi blancos con ranura, con grabado de la letra estilizada E en un lado del comprimido y el número 612 en el otro lado del comprimido, sin olor o casi sin olor;

Cápsulas de 40 mg/10 mg:

cápsulas duras de gelatina CONI–SNAP 0, sin impresión, de cierre automático, con cuerpo de color amarillo y tapón de color rojo. Cada cápsula contiene dos comprimidos.

Comprimido de rosuvastatina 40 mg: comprimidos ovalados blancos o casi blancos con ranura, con grabado de la letra estilizada E y el número 598 en un lado del comprimido, sin olor o casi sin olor;

comprimido de ezetimiba 10 mg: comprimidos redondos planos blancos o casi blancos con ranura, con grabado de la letra estilizada E en un lado del comprimido y el número 612 en el otro lado del comprimido, sin olor o casi sin olor.

Grupo farmacoterapéutico.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa en combinación con otros medicamentos hipolipemiantes.

Código ATC C10B A06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Rosuvastatina.

Mecanismo de acción.

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que regula la velocidad de conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol.

El principal órgano diana de la rosuvastatina es el hígado, donde se produce la síntesis de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, incrementando la captación y el catabolismo de LDL, lo que potencia la eliminación y el catabolismo de LDL y, a su vez, conduce a la inhibición de la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así la concentración total de LDL y VLDL.

Efectos farmacodinámicos.

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta ligeramente el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL).

Asimismo, reduce los niveles de apolipoproteína B, colesterol no-HDL, colesterol de VLDL, triglicéridos de VLDL y aumenta ligeramente la concentración de apolipoproteína A-I (véase la tabla 1). La rosuvastatina también reduce la relación colesterol (CHOL) LDL/HDL, colesterol total/HDL, colesterol no-LDL/HDL, así como la relación apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

El efecto terapéutico se manifiesta durante la primera semana tras el inicio del tratamiento con rosuvastatina; tras 2 semanas de tratamiento, el efecto alcanza el 90 % del máximo posible. El efecto máximo generalmente se alcanza tras 4 semanas de tratamiento.

Ezetimiba.

Mecanismo de acción.

La ezetimiba es un representante de una nueva clase de sustancias hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de los esteroles vegetales correspondientes. La ezetimiba es activa por vía oral y tiene un mecanismo de acción diferente al de otras clases de fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares (resinas), derivados ácidos de los fibratos y estanoles vegetales). El blanco molecular de la ezetimiba es el transportador de esteroles Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), responsable de la absorción del colesterol y de los fitosteroles en el intestino.

La ezetimiba se localiza en la membrana del borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, reduciendo la llegada del colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis del colesterol en el hígado, y juntos estos mecanismos proporcionan una reducción adicional del colesterol. Tras 2 semanas de uso clínico en 18 pacientes con hipercolesterolemia, la ezetimiba redujo la absorción del colesterol en un 54 % en comparación con placebo.

Efectos farmacodinámicos.

Se realizó una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de la ezetimiba respecto a la inhibición de la absorción del colesterol. La ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin afectar la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ni vitaminas liposolubles A y D.

Estudios epidemiológicos han demostrado que la enfermedad cardiovascular y la mortalidad varían directamente con los niveles de colesterol total y de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) e inversamente con el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL).

El efecto de la ezetimiba sobre la enfermedad cardiovascular y la mortalidad aún no ha sido demostrado.

Farmacocinética.

Uso combinado de rosuvastatina y ezetimiba.

La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba provocó un aumento de 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina en pacientes con hipercolesterolemia. No puede descartarse una interacción farmacodinámica en cuanto a efectos adversos entre rosuvastatina y ezetimiba.

Rosuvastatina.

Absorción.

La Cmáx de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad es aproximadamente del 20 %.

Distribución.

La rosuvastatina se acumula significativamente en el hígado, que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la eliminación del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Casi el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo.

La rosuvastatina experimenta un metabolismo limitado (aproximadamente el 10 %). Los estudios de metabolismo in vitro utilizando hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450. El isoenzima principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetilado y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina; el metabolito lactona se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación.

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios por heces (incluyendo rosuvastatina absorbida y no absorbida). El resto de la sustancia activa se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % aparece sin cambios en orina. El periodo de semieliminación es de aproximadamente 19 horas. El periodo de semieliminación no cambia con el aumento de la dosis. El aclaramiento geométrico medio es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación del 21,7 %).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el proceso de captación hepática de rosuvastatina involucra al transportador de membrana de colesterol OATP-C. Este transportador desempeña un papel importante en la eliminación hepática de rosuvastatina.

Linealidad.

La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de varias dosis diarias, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos especiales de pacientes.

Edad y sexo.

No hay influencia clínicamente significativa de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar o menor que en voluntarios adultos.

Grupos étnicos.

Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento aproximadamente dos veces mayor en la mediana del área bajo la curva «concentración en plasma-tiempo» (AUC) y en la Cmáx de rosuvastatina en representantes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos), en comparación con pacientes de raza caucásica; en individuos indios se observa un aumento aproximadamente 1,3 veces mayor en la mediana de AUC y Cmáx. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre representantes de raza caucásica y negra.

Pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con alteraciones renales leves o moderadas, los niveles plasmáticos de rosuvastatina y del N-desmetilo no cambian significativamente. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración plasmática de rosuvastatina es tres veces mayor y la del N-desmetilo nueve veces mayor que en voluntarios sanos. La concentración plasmática en estado estacionario de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % mayor que en voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática.

Entre pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, no se observó un aumento en el periodo de semieliminación de rosuvastatina si la puntuación según la escala de Child-Pugh no superaba 7. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la escala de Child-Pugh, se observó un alargamiento del periodo de semieliminación al menos dos veces.

No existe experiencia en el uso de rosuvastatina en pacientes con una puntuación superior a 9 según la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético.

Las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP participan en la farmacocinética de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de mayor exposición a rosuvastatina. Polimorfismos específicos como SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con una mayor exposición a rosuvastatina (AUC) en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Esta genotipificación específica generalmente no se utiliza en la práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria menor de rosuvastatina en pacientes con estos tipos de polimorfismos.

Niños.

Dos estudios farmacocinéticos con rosuvastatina (en forma de comprimidos), que incluyeron pacientes de 10 a 18 años o de 6 a 18 años (214 pacientes en total) con hipercolesterolemia familiar heterocigota, mostraron que el efecto del fármaco en niños es comparable al de pacientes adultos. Se evaluó el efecto de rosuvastatina según la dosis y durante 2 años de tratamiento.

Ezetimiba.

Absorción.

Tras la administración oral, la ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga activamente formando un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La concentración máxima media (Cmáx) de ezetimiba-glucurónido en plasma se alcanza entre 1 y 2 horas, y la de ezetimiba entre 4 y 12 horas. No es posible determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que este compuesto es insoluble en agua.

La administración concomitante de alimentos (con bajo o alto contenido graso) no afecta la biodisponibilidad oral de ezetimiba. La ezetimiba puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución.

La ezetimiba y la ezetimiba-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas humanas en un 99,7 % y entre el 88 % y el 92 %, respectivamente.

Metabolismo.

El metabolismo de la ezetimiba ocurre en el intestino delgado y en el hígado mediante conjugación con glucurónido (reacción de fase II), seguido de excreción biliar. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo (reacción de fase I) en todas las etapas de transformación. La ezetimiba y la ezetimiba-glucurónido son las sustancias principales detectadas en plasma, representando aproximadamente entre el 10 % y el 20 % y entre el 80 % y el 90 % del contenido total del fármaco en plasma, respectivamente. La ezetimiba y la ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma mediante recirculación enterohepática. El periodo de semieliminación de la ezetimiba y de la ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Eliminación.

Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba a voluntarios, se detectó aproximadamente el 93 % del total de ezetimiba en plasma respecto a la radioactividad total en plasma. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la dosis radiactiva administrada se excretaron por heces y orina, respectivamente, durante 10 días. A las 48 horas no se detectaron niveles de radioactividad en plasma.

Grupos especiales de pacientes.

Edad y sexo.

La concentración plasmática de ezetimiba total es ligeramente más alta (aproximadamente un 20 %) en mujeres que en hombres. La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente iguales en hombres y mujeres que toman ezetimiba. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada (más de 65 años), la concentración plasmática de ezetimiba total es aproximadamente el doble que en pacientes más jóvenes (18–45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente iguales en pacientes de edad avanzada y jóvenes que toman ezetimiba. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática.

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del área bajo la curva «concentración en plasma-tiempo» (AUC) de ezetimiba total fue 1,7 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos según la escala de Child-Pugh) que en voluntarios sanos. En un estudio de 14 días con ezetimiba (10 mg diarios) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7–9 puntos según la escala de Child-Pugh), el valor de AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente cuatro veces en el día 1 y en el día 14 en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que los efectos de la mayor concentración de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh) son desconocidos, el medicamento Rosulip® Plus no se recomienda en esta categoría de pacientes (ver sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal.

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, en pacientes con insuficiencia renal grave (n = 8; aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²), el valor medio de AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con voluntarios sanos (n = 9). Este resultado no se considera clínicamente significativo. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

En este estudio, un paciente (que tenía un trasplante renal y recibía terapia múltiple, incluyendo ciclosporina) presentó niveles de ezetimiba total 12 veces más altos.

Niños.

La farmacocinética de la ezetimiba es análoga en niños a partir de los 6 años y en adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de 6 años. La experiencia clínica con ezetimiba en niños y adolescentes incluyó pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, hipercolesterolemia familiar heterocigota o sitosterolemia.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento debe administrarse como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria en los que se logra un control adecuado de la enfermedad mediante la administración concomitante de rosuvastatina y ezetimiba como medicamentos de un solo componente en las mismas dosis que las del medicamento combinado.

Contraindicaciones.

Rozulip® Plus está contraindicado:

• en pacientes con hipersensibilidad a las sustancias activas (rosuvastatina, ezetimiba) o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aumento persistente de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier aumento de los niveles de transaminasas en suero tres veces o más por encima del límite superior normal (LSN);
• durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados;
• en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que reciben concomitantemente la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir;
• en pacientes que reciben concomitantemente ciclosporina;
• en niños.

Las cápsulas Rozulip® Plus 40 mg / 10 mg están contraindicadas en pacientes con riesgo elevado de desarrollar miopatía/rabdomiólisis.

Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad durante el tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• estados que puedan conducir a un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• uso concomitante de fibratos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La administración concomitante está contraindicada

Ciclosporina

La administración concomitante del medicamento Rozulip® Plus con ciclosporina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Durante el uso concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (véase la tabla 2). La administración concomitante no afecta la concentración de ciclosporina en plasma.

La administración concomitante no se recomienda

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (véase la tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir / 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos combinados de inhibidores de proteasas solo es posible tras un ajuste cuidadoso de la dosis de rosuvastatina considerando el aumento esperado de exposición (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis», y la tabla 2).

Esta combinación no es adecuada para el inicio del tratamiento. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si es necesario, debe realizarse únicamente con componentes individuales, y tras establecer las dosis adecuadas, se puede pasar a la combinación de dosis fija correspondiente.

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de sus concentraciones en plasma y un mayor riesgo de miopatía (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso», y la tabla 2 en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante del medicamento Rozulip® Plus con gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina en 2 veces (véase la sección «Precauciones de uso»).

Según datos de estudios especializados, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) (1 g/día o más) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden provocar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg / 10 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

En pacientes que toman ezetimiba y fenofibrato existe riesgo de litiasis biliar y enfermedad por cálculos biliares (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Ante sospecha de enfermedad por cálculos biliares en un paciente que toma ezetimiba y fenofibrato, se recomienda realizar estudios de la vesícula biliar y suspender dicho tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).

La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta moderadamente las concentraciones de ezetimiba total (aproximadamente 1,5–1,7 veces, respectivamente).

No se ha estudiado la terapia combinada de ezetimiba con otros fibratos.

Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que puede provocar enfermedad por cálculos biliares. En estudios en animales, ezetimiba aumentó ocasionalmente el nivel de colesterol en la bilis vesicular, aunque no en todas las especies. No se ha detectado riesgo de formación de cálculos asociado al uso terapéutico de ezetimiba.

Ácido fusídico

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si el tratamiento sistémico con ácido fusídico es necesario, debe suspenderse la administración de rosuvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ticagrelor

El ticagrelor puede provocar insuficiencia renal y puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. En algunos casos, la administración conjunta de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de la creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis. Se recomienda realizar un control de la función renal y del nivel de CK cuando se administren concomitantemente ticagrelor y rosuvastatina.

Otras interacciones

Antiácidos

La administración concomitante del medicamento Rozulip® Plus con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio reduce las concentraciones de rosuvastatina en plasma en aproximadamente un 50 %. Este efecto es menos pronunciado si los antiácidos se administran 2 horas después del medicamento Rozulip® Plus. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

La administración concomitante de antiácidos reduce el grado de absorción de ezetimiba, pero no afecta su biodisponibilidad. Esta reducción en la absorción no se considera clínicamente significativa.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina reduce el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones con medicamentos debido al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

En estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas del citocromo P450 que metabolizan medicamentos. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y medicamentos metabolizados por los citocromos P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4, ni con N-acetiltransferasa.

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que reciben concomitantemente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento de la razón normalizada internacional (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede contribuir a la disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina en un estudio con 12 hombres adultos sanos. Sin embargo, se han notificado casos poscomercialización de aumento del INR en pacientes a los que se añadió ezetimiba a warfarina o fluindiona. Al añadir el medicamento Rozulip® Plus a warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, debe realizarse un monitoreo adecuado del INR (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticonceptivos orales / terapia de reemplazo hormonal (TRH)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman concomitantemente rosuvastatina y TRH, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Los estudios clínicos de interacción medicamentosa con ezetimiba no mostraron efecto sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales, incluyendo etinilestradiol y levonorgestrel.

Colestiramina

Cuando se administra conjuntamente con colestiramina, el valor medio del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) del ezetimiba total (ezetimiba y ezetimiba-glucurónido) se redujo aproximadamente en un 55 %. Al añadir ezetimiba a colestiramina, la reducción gradual del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) puede ralentizarse.

Estatinas

No se ha detectado ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa al administrar conjuntamente ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Otros medicamentos

Según datos de estudios especializados, no se espera una interacción clínicamente significativa entre rosuvastatina y digoxina.

En estudios clínicos de interacción medicamentosa, ezetimiba no afectó la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam. La cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administró conjuntamente.

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina concomitantemente con otros medicamentos que aumenten su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Si se espera un aumento de la exposición (AUC) de aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento debe iniciarse con 5 mg de rosuvastatina una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la exposición observada con 40 mg de rosuvastatina al día sin medicamentos que interactúen. Por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis máxima de rosuvastatina será de 20 mg (aumento 1,9 veces), y al administrarse con la combinación atazanavir/ritonavir, será de 10 mg de rosuvastatina (aumento 3,1 veces).

Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente), según datos publicados de estudios clínicos

* Los datos indicados como un cambio en x veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y su administración por separado. Los datos indicados en porcentaje representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la relación del AUC de rosuvastatina al administrarse concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg, durante 7 días; fenofibrato 67 mg, durante 7 días, tres veces al día; fluconazol 200 mg, durante 11 días, una vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, durante 8 días, dos veces al día; ketoconazol 200 mg, durante 7 días, dos veces al día; rifampicina 450 mg, durante 7 días, una vez al día; silimarina 140 mg, durante 5 días, tres veces al día.

Esta combinación no es adecuada para el inicio del tratamiento. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, debe realizarse únicamente con medicamentos de componente único, y tras establecer las dosis adecuadas, se puede pasar a la combinación con dosis fija correspondiente.

Características de uso.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves con rosuvastatina, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden conducir a un resultado fatal. Al prescribir este medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y observarlos cuidadosamente. Si aparecen síntomas que indiquen esta reacción, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y considerar un tratamiento alternativo. Si un paciente desarrolla una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o una reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y no debe volver a usarse este medicamento en el futuro.

Efectos sobre la musculatura esquelética

Alteraciones en la musculatura esquelética, como mialgias, miopatía y, raramente, rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con el uso de ezetimiba. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando estatinas junto con ezetimiba. Sin embargo, se han notificado casos muy raros de rabdomiólisis con monoterapia de ezetimiba y muy raramente con el uso de ezetimiba combinado con otros fármacos asociados con riesgo de rabdomiólisis.

Si se sospecha miopatía, caracterizada por debilidad muscular y aumento de la creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el límite normal superior (LNS), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ezetimiba, cualquier estatina u otros medicamentos concomitantes. Los pacientes que comienzan el tratamiento con Rosuvil® Plus deben informarse sobre el riesgo de miopatía y deben notificar inmediatamente cualquier dolor muscular, sensibilidad o debilidad (véase la sección «Reacciones adversas»).

Niveles de creatina quinasa

Los niveles de creatina quinasa (CK) no deben medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de causas alternativas del aumento de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 × LNS), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor inicial de CK supera más de 5 veces el LNS, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes del inicio del tratamiento

Rosuvil® Plus, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• disfunción renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otras estatinas o fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan aumentar los niveles del fármaco en plasma (véase las secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• uso concomitante de fibratos.

En estos pacientes, debe evaluarse el riesgo asociado al tratamiento comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda monitoreo clínico. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 × LNS), no debe iniciarse el tratamiento.

Durante el tratamiento

Se debe pedir a los pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier dolor, debilidad o calambres musculares de etiología desconocida, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En estos pacientes, se deben medir los niveles de CK. El tratamiento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 × LNS) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LNS). Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK regresan a la normalidad, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estrecha vigilancia. No es necesario realizar controles rutinarios de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatina quinasa en suero, incluso tras la interrupción de la estatina.

En estudios no se ha demostrado un mayor efecto sobre la musculatura esquelética en un pequeño número de pacientes que toman Rosuvil® Plus y medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otras estatinas junto con derivados del ácido fibroico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azoles, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se usa concomitantemente con ciertas estatinas. Por lo tanto, no se recomienda usar Rosuvil® Plus en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la reducción de lípidos con el uso de Rosuvil® Plus en combinación con fibratos o niacina debe evaluarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Rosuvil® Plus no debe usarse en pacientes con estados agudos graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal por rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves, o convulsiones no controladas).

Ácido fusídico

No se debe administrar Rosuvil® Plus concomitantemente con ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes que requieran tratamiento sistémico con ácido fusídico, se debe suspender el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El paciente debe acudir inmediatamente al médico si experimenta síntomas como debilidad, dolor o flacidez muscular.

El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En casos excepcionales, cuando sea necesario un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la administración concomitante de Rosuvil® Plus y ácido fusídico solo debe considerarse bajo estricta vigilancia médica.

Efectos sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que consumen alcohol en exceso y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y nuevamente a los 3 meses. El tratamiento con rosuvastatina debe suspenderse o reducirse si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente aumento de transaminasas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con Rosuvil® Plus.

Debido a los efectos desconocidos del aumento del efecto de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda el uso de rosuvastatina/ezetimiba en esta población (véase la sección «Farmacocinética»).

Durante estudios clínicos en pacientes que tomaron la combinación estatina/ezetimiba, se observó un aumento progresivo de transaminasas (≥ 3 × LNS). Al iniciar la combinación de ezetimiba con una estatina, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas al inicio del tratamiento y según las recomendaciones para la estatina (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Efectos sobre los riñones

Proteinuria, detectada mediante tira reactiva, principalmente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue transitoria o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de rosuvastatina de 40 mg. En pacientes que toman rosuvastatina 40 mg, se debe evaluar regularmente la función renal durante el seguimiento.

Raza

Los estudios de farmacocinética indican un aumento de la exposición aproximadamente dos veces mayor en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos. Para estos pacientes se requiere ajuste de la dosis de rosuvastatina (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»). La dosis inicial de rosuvastatina en pacientes de raza asiática debe ser de 5 mg. Se ha observado una concentración plasmática más alta de rosuvastatina en pacientes asiáticos (véase la sección «Características de uso» y «Farmacocinética»).

Debe considerarse el aumento de la exposición sistémica al tratar pacientes de raza mongoloide cuya hipercolesterolemia no se controle adecuadamente con dosis de rosuvastatina hasta 20 mg.

Inhibidores de proteasas

Se ha observado un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina junto con diversos inhibidores de proteasas combinados con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como el riesgo potencial de aumento de concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre y, en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes, pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,0 mmol/l, índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo de rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Como con otras estatinas, con rosuvastatina se ha observado un aumento de HbA1c y niveles de glucosa en suero. En algunos casos, estos valores pueden superar el umbral diagnóstico de diabetes, especialmente en pacientes con alto riesgo.

Rosuvil® Plus como monoterapia no reduce la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva de las glándulas suprarrenales. Debe tenerse precaución al usar concomitantemente Rosuvil® Plus con otros medicamentos que puedan reducir los niveles o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como ketoconazol, espironolactona o cimetidina.

Fibratos

No se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia del uso concomitante de ezetimiba con fibratos. En pacientes que toman rosuvastatina/ezetimiba y fenofibrato y se sospecha litiasis biliar, se recomiendan estudios de vesícula biliar y debe suspenderse este tratamiento (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Anticoagulantes

Al añadir Rosuvil® Plus a warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se requiere un monitoreo adecuado del INR.

Ciclosporina

Véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de tabletas de rosuvastatina/ezetimiba en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas, por lo que Rosuvil® Plus no se recomienda para este grupo de edad.

Enfermedad hepática y consumo excesivo de alcohol

Rosuvil® Plus debe usarse con precaución en pacientes que consumen alcohol en exceso y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Rosuvil® Plus contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Rosuvil® Plus está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Período de embarazo

Rosuvastatina

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de inhibir la HMG-CoA reductasa supera cualquier beneficio posible del uso del medicamento durante el embarazo. En algunos estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Ezetimiba

No existen datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Estudios en animales con ezetimiba como monoterapia no han mostrado evidencia de efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario, el parto o el desarrollo postnatal.

Período de lactancia

Rosuvastatina

No existen datos sobre la excreción de rosuvastatina en la leche materna humana.

Ezetimiba

No existen datos sobre la excreción de ezetimiba en la leche materna humana.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de ezetimiba sobre la fertilidad humana. Ezetimiba no afecta la función reproductiva en ratas macho y hembra. Rosuvastatina, a dosis altas, tiene efectos tóxicos en monos y perros.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

No se han realizado estudios para determinar el efecto de rosuvastatina o ezetimiba sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, durante el tratamiento debe tenerse en cuenta que puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta estándar reductora del colesterol, que debe seguirse durante todo el tratamiento. La dosis debe individualizarse según el objetivo terapéutico y la eficacia del tratamiento, considerando el riesgo de reacciones adversas y siguiendo las recomendaciones vigentes.

El tratamiento combinado solo debe iniciarse tras determinar la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes del medicamento.

La dosis puede ajustarse tras 4 semanas de terapia.

La dosis diaria recomendada es de 1 cápsula, que se toma independientemente de la ingestión de alimentos.

Rosulip® Plus no es adecuado para el tratamiento inicial. El inicio del tratamiento o la ajuste de la dosis, si es necesario, debe realizarse únicamente con medicamentos de un solo componente, y tras establecer las dosis adecuadas, se puede pasar a la combinación con dosis fija correspondiente.

Las cápsulas de Rosulip® Plus 10 mg / 10 mg y 20 mg / 10 mg no deben utilizarse para tratar a pacientes que requieran una dosis de rosuvastatina de 40 mg.

Rosulip® Plus debe tomarse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de secuestrantes de ácidos biliares.

Pacientes de edad avanzada.

Se recomienda una dosis inicial de rosuvastatina de 5 mg en pacientes mayores de 70 años. Este medicamento combinado no debe utilizarse como terapia de primera línea. El tratamiento combinado solo debe iniciarse tras ajustar la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

Pacientes con alteración de la función renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal. La dosis inicial recomendada en pacientes con alteración renal de intensidad moderada (depuración de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg de rosuvastatina.

La combinación fija no debe utilizarse como terapia de primera línea. El tratamiento combinado debe iniciarse solo tras ajustar la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

Las cápsulas de Rosulip® Plus 40 mg / 10 mg están contraindicadas en pacientes con alteración renal de intensidad moderada. El uso de rosuvastatina está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con alteración renal grave.

Pacientes con insuficiencia hepática.

En pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos según la escala de Child-Pugh), no se requiere ajuste de dosis. Rosulip® Plus no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7–9 puntos según la escala de Child-Pugh) o grave (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh) (véase la sección «Precauciones de uso»). Rosulip® Plus está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática aguda.

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en pacientes de origen asiático es de 5 mg.

Rosulip® Plus no debe utilizarse como terapia hipolipemiante de primera línea. El tratamiento combinado debe iniciarse tras ajustar la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

Rosulip® Plus 40 mg / 10 mg está contraindicado en pacientes de raza mongoloide (véase la sección «Contraindicaciones»).

Polimorfismo genético.

Se sabe que ciertos tipos de polimorfismo genético aumentan el efecto sistémico de la rosuvastatina. En pacientes con ciertos tipos de polimorfismo genético confirmados, se recomienda el uso de una dosis diaria más baja del medicamento Rosulip® Plus.

Dosis en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía.

La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía es de 5 mg. La combinación fija no debe utilizarse como terapia hipolipemiante de primera línea. El tratamiento combinado debe iniciarse tras ajustar la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

Rosulip® Plus 40 mg / 10 mg está contraindicado en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tratamiento concomitante.

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta cuando se administra conjuntamente el medicamento Rosulip® Plus con ciertos fármacos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina por interacción con estas proteínas de transporte (como la ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir). Se debe considerar un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el uso de Rosulip® Plus. En situaciones en las que no sea posible evitar la administración conjunta de estos fármacos con Rosulip® Plus, deben evaluarse cuidadosamente todos los beneficios y riesgos del tratamiento concomitante y ajustarse cuidadosamente la dosis de Rosulip® Plus.

Niños.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del uso de Rosulip® Plus en niños. Está contraindicado su uso.

Sobredosificación.

No hay datos publicados sobre sobredosis con rosuvastatina. No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis con rosuvastatina.

En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a dosis de 50 mg/día durante 14 días a 15 voluntarios sanos o de 40 mg/día durante 56 días a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria fue generalmente bien tolerada. En animales no se observó toxicidad tras la administración oral única de dosis de 5000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones, y de 3000 mg/kg en perros.

Se han notificado varios casos de sobredosis con ezetimiba; en la mayoría de los casos no provocaron eventos adversos. Los eventos adversos observados no fueron graves.

En caso de sobredosis, se deben adoptar medidas sintomáticas y de soporte. Es necesario controlar la función hepática y los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas durante la administración de rosuvastatina, generalmente, fueron leves y reversibles. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina abandonaron el estudio debido a reacciones adversas.

En estudios clínicos de hasta 112 semanas, un total de 2396 pacientes recibieron ezetimiba 10 mg una vez al día: 11 308 pacientes junto con estatinas o 185 pacientes junto con fenofibrato. Las reacciones adversas fueron generalmente leves y reversibles. La frecuencia general de reacciones adversas fue similar con ezetimiba y con placebo, al igual que la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas desfavorables.

Existen datos de estudios clínicos en los que 1200 pacientes recibieron la combinación de rosuvastatina y ezetimiba. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la administración combinada de rosuvastatina y ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia fueron aumento de los niveles de transaminasas hepáticas, trastornos gastrointestinales y dolor muscular. Estas son reacciones adversas conocidas de los principios activos del medicamento. Sin embargo, no puede excluirse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Las reacciones adversas observadas con la administración de rosuvastatina son generalmente leves y temporales.

En la tabla 3 se muestran las reacciones adversas asociadas con rosuvastatina, identificadas a partir de datos de estudios clínicos y de poscomercialización.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

2 Perfil de reacciones adversas con la administración de rosuvastatina según datos de estudios clínicos y una amplia experiencia poscomercialización.

3 Reacciones adversas observadas en estudios clínicos con ezetimiba (administrado como monoterapia o simultáneamente con una estatina) o durante el uso poscomercialización de ezetimiba (tanto por separado como combinado con una estatina). En pacientes que recibieron ezetimiba (n = 2396), las reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia que con placebo (n = 1159), y en pacientes que recibieron ezetimiba simultáneamente con una estatina (n = 11308), con mayor frecuencia que con el uso exclusivo de estatina (n = 9361).

Como con otras estatinas, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efectos sobre el riñón

Proteinuria detectada mediante tira reactiva, principalmente de origen tubular, se ha observado en pacientes que toman rosuvastatina. Cambios en el contenido urinario de proteínas, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se observaron en < 1 % de los pacientes en algunos momentos durante el tratamiento con dosis de 10 y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambios del contenido de proteína desde ausencia o trazas hasta + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente al continuar el tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha establecido una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Se han notificado casos de hematuria durante el tratamiento con rosuvastatina; según datos de estudios clínicos, su frecuencia fue baja.

Efectos sobre el músculo esquelético

Lesiones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dosis-dependiente de los niveles de CK; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si los niveles de CK están elevados (> 5 × LSN), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Precauciones de uso»).

Efectos sobre el hígado

Como con otras inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dosis-dependiente de los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y transitorio.

Durante el uso de ciertas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos:

• alteraciones de la función sexual;
• casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis y alteraciones graves del riñón y del hígado (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con rosuvastatina a la dosis de 40 mg.

Indicadores de laboratorio

En estudios clínicos controlados con monoterapia de ezetimiba, el aumento clínicamente significativo de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 × LSN) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En estudios de terapia combinada, el aumento fue en su mayoría asintomático y no se asoció con colestasis. La frecuencia fue del 1,3 % en pacientes que recibieron ezetimiba junto con estatina y del 0,4 % en pacientes que recibieron solo estatina. Los valores volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento o durante su continuación (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante estudios clínicos en pacientes que recibieron monoterapia con ezetimiba, el aumento de CK > 10 × LSN se registró en 4 de 1674 (0,2 %) pacientes y en 1 de 786 (0,1 %) pacientes del grupo placebo. El mismo aumento de CK se registró en 1 de 917 (0,1 %) pacientes que recibieron ezetimiba junto con estatina y en 4 de 929 (0,4 %) pacientes que recibieron solo estatina.

No se ha observado un aumento en la frecuencia de miopatía o rabdomiólisis asociado al tratamiento con ezetimiba en comparación con los grupos control (placebo o monoterapia con estatina) (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Rosulip® Plus en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas hasta la fecha (ver sección «Farmacodinámica»).

Rosuvastatina

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, el aumento de la creatincinasa > 10 × LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa se observaron con mayor frecuencia que en adultos. Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Ezetimiba

Durante un estudio con niños de 6 a 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n = 138), el aumento de ALT y/o AST (≥ 3 × LSN) se observó en el 1,1 % (1 paciente) en el grupo de ezetimiba frente al 0 % en el grupo placebo. No hubo aumento de CK (≥ 10 × LSN). No se notificaron casos de miopatía.

Durante un estudio con adolescentes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n = 248), el aumento de ALT y/o AST (≥ 3 × LSN) se observó en el 3 % (4 pacientes) en el grupo ezetimiba/simvastatina frente al 2 % (2 pacientes) en el grupo de monoterapia con simvastatina; respecto al aumento de CK (≥ 10 × LSN), estos valores fueron del 2 % (2 pacientes) y 0 %, respectivamente. No se notificaron casos de miopatía.

En este estudio no se compararon reacciones adversas raras.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años a partir de la fecha de fabricación de la primera tableta contenida en la cápsula.

Condiciones de almacenamiento

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Bajo receta médica.

Fabricante

Empresa Farmacéutica EGIS S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

9900, ciudad de Kermend, calle Matyás király 65, Hungría.

1165, ciudad de Budapest, calle Bekényfeldi 118-120, Hungría.