Rosart

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Rosart (Rosart)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene rosuvastatina 5 mg o 10 mg o 20 mg o 40 mg sotto forma di 5,21 mg o 10,42 mg o 20,84 mg o 41,68 mg di rosuvastatina calcica;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, fosfato di calcio dibasico diidrato, lattosio monoidrato, stearato di magnesio;

Rivestimento:

compresse da 5 mg: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), lattosio monoidrato, macrogolo 3350, triacetina;

compresse da 10 mg: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), lattosio monoidrato, macrogolo 3350, triacetina, carminio (E 120);

compresse da 20 mg: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), lattosio monoidrato, macrogolo 3350, triacetina, carminio (E 120);

compresse da 40 mg: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), lattosio monoidrato, macrogolo 3350, triacetina, carminio (E 120).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse bianche, rotonde, di diametro 5,5 mm, biconvesse, rivestite con film, con incisione «ST 1» su un lato;

compresse da 10 mg: compresse rosa, rotonde, di diametro 7 mm, biconvesse, rivestite con film, con incisione «ST 2» su un lato;

compresse da 20 mg: compresse rosa, rotonde, di diametro 9 mm, biconvesse, rivestite con film, con incisione «ST 3» su un lato;

compresse da 40 mg: compresse rosa, ovali, di dimensioni 16 mm × 8 mm, biconvesse, rivestite con film, con incisione «ST 4» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rosart è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione di trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione di Rosart è il fegato, l’organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

Rosart aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle LDL e VLDL.

Effetto farmacodinamico

Rosart riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Inoltre riduce i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). Rosart riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che rappresenta il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione delle LDL-C. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Studi in vitro sul metabolismo condotti con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dai citocromi P450. L'isoenzima principale coinvolto è il CYP2C9; un ruolo minore è svolto dai CYP2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti identificati principali sono il metabolito N-desmetilico e il metabolito lattone. Il metabolito N-desmetilico è circa il 50 % meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre il metabolito lattone è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene escreta inalterata con le feci (comprendente sia la frazione assorbita che quella non assorbita), il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5 % della dose somministrata viene escreta inalterata nelle urine. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumento della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in modo proporzionale alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente rilevante dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile a quella osservata nei volontari adulti (vedi sezione «Bambini»).

Pertinenza razziale

Gli studi farmacocinetici hanno evidenziato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto a quelli dei caucasici; negli indiani i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e afroamericani.

Alterazioni della funzionalità renale

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilico nei soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano circa 3 volte più elevate e i livelli del metabolita N-desmetilico erano 9 volte superiori rispetto a quelli dei volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina a stato stazionario nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più elevate rispetto a quelle dei volontari sani.

Alterazioni della funzionalità epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità epatica, non sono state osservate evidenze di un'esposizione aumentata alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9, l'esposizione sistemica è risultata almeno due volte superiore rispetto a quella dei pazienti con punteggio inferiore. Non esiste esperienza sull'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, compresa la rosuvastatina, avviene tramite proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico di SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore del medicinale nei pazienti con tale polimorfismo.

Bambini

Due studi farmacocinetici sulla rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni oppure tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella osservata negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione durante un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come complemento alla dieta, quando la dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio attività fisica, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio afèresi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti con alto rischio stimato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come complemento alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Il medicinale Rosart è controindicato:

• in pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• in pazienti con malattia epatica attiva, compresa quella di etiologia sconosciuta, con aumenti persistenti delle transaminasi sieriche e con qualsiasi aumento delle transaminasi nel siero che superi di tre volte il limite superiore della norma (LSN);
• in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• in pazienti con miopatia;
• in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• in pazienti che hanno precedentemente assunto la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• durante la gravidanza o l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di tale rischio comprendono:

• compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati.

(Vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, in particolare il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2, «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Il rosuvastatina è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione al rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata dopo un’attenta valutazione della possibile correzione della posologia di Rosart, tenendo conto dell’aumento atteso dell’esposizione al rosuvastatina (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina di 2 volte (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non si prevede un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (> o = 1 g/giorno) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando assunti singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Anche a questi pazienti si deve iniziare il trattamento con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Tale effetto è risultato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l’escrezione renale del rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinchinasi e rabdomiolisi.

Interazioni che richiedono una correzione della posologia del rosuvastatina

Quando necessario, l’assunzione di rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione al rosuvastatina richiede una correzione della posologia. Se si prevede che l’esposizione al medicinale (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere corretta in modo tale che l’esposizione attesa al rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno senza co-assunzione di medicinali interagenti; ad esempio, quando assunto con gemfibrozil, la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), quando assunto con la combinazione ritonavir/atavanzavir, sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la posologia di Rosart oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

* I dati riportati come variazione di un fattore indicano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati riportati come percentuale di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

Un aumento è indicato con il simbolo ↑, una diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o in seguito ad un aumento del dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione del dosaggio possono determinare una riduzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici dei farmaci deve essere preso in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci nei pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non si può escludere un effetto analogo. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne all'interno di studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici sull'interazione, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di sviluppare miopatia, compresa rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione sistemica concomitante di acido fusidico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi letali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l'uso della rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti sui reni

Proteinuria (rilevata mediante test con strisce reattive), prevalentemente di origine tubulare, temporanea o intermittente, è stata osservata in pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare 40 mg. La proteinuria non è stata un marcatore di sviluppo di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi renali gravi nei dati post-commercializzazione è maggiore con la dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità renale.

Effetti sul muscolo scheletrico

Disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti trattati con rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Molti rari casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l’uso di ezetimiba in combinazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all’uso di rosuvastatina nel periodo post-commercializzazione è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Livello di creatinchinasi (CK)

Il livello di CK non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (> 5 volte il valore massimo normale), è necessario ripetere il test entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il test di ripetizione conferma che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il valore massimo normale, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell’inizio del trattamento

Il medicinale Rosart, come tutti gli altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità durante il trattamento con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»);
• uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (> 5 volte il valore massimo normale), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, si deve misurare il livello di CK. L’uso del medicinale deve essere interrotto se i livelli di CK sono marcatamente elevati (> 5 volte il valore massimo normale) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × valore massimo normale). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, si può riprendere il trattamento con rosuvastatina o con un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario monitorare regolarmente i livelli di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli di CK nel siero anche dopo l’interruzione della statina.

Negli studi clinici non sono emeriti dati di aumento dell’effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti trattati con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, farmaci antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente con alcuni inibitori dell’HMG-CoA. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici ottenibile con l’uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di 40 mg è controindicata in caso di trattamento concomitante con fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Acido fusidico

La rosuvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente a medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali il trattamento con acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico se dovesse manifestare sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In singoli casi, in cui sia necessaria una terapia sistemica prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

Miaestenia gravis, miaestenia oculare

In alcuni casi è stato riportato che le statine possano indurre de novo o aggravare una miaestenia gravis o miaestenia oculare preesistente. In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento deve essere interrotto. Sono stati riportati recidive con la ripetuta somministrazione della stessa o di un’altra statina.

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrotica, si deve trattare prima la malattia di base prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Appartenenza etnica

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell’esposizione di circa due volte nei pazienti di etnia mongoloide rispetto ai pazienti di origine europea (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Inibitori della proteasi

Un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina in combinazione con diversi inibitori della proteasi e ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con infezione da HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina all’inizio del trattamento e durante la titolazione della dose. L’uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l’uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere il trattamento con statine.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine come classe possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio della riduzione del rischio di eventi cardiovascolari con l’uso delle statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere il trattamento con statine. Ai pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere garantito un monitoraggio clinico e biochimico conforme alle linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Reazioni avverse cutanee gravi

Con l’uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali. Ai pazienti ai quali viene prescritta rosuvastatina si devono comunicare i segni e i sintomi di reazioni cutanee gravi e si deve effettuare un attento monitoraggio. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, l’uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave come SJS o DRESS durante il trattamento con rosuvastatina, il trattamento con rosuvastatina non deve essere mai ripreso in futuro.

Popolazione pediatrica

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni trattati con rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, un aumento dei livelli di CK > 10 volte il valore massimo normale e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono usare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell’uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

La rosuvastatina penetra nel latte delle ratti. Non sono disponibili dati sulla penetrazione del medicinale nel latte materno umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, data la farmacodinamica del principio attivo, è improbabile che la rosuvastatina influenzi tale capacità. Tuttavia, durante la guida di veicoli a motore o l’uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di capogiri durante il trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante tutta la durata della terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni delle linee guida generalmente accettate in vigore.

Il medicinale Rosart può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale della dose a 40 mg deve essere riservata solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e con alto rischio cardiovascolare (in particolare pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a monitoraggio regolare (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno.

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). Non è necessaria alcun’altra correzione posologica in base all’età.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di rosuvastatina nei pazienti con grave compromissione renale è controindicato a qualsiasi dose (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzione renale (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). Non esiste esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Proprietà particolari di impiego»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine asiatica è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Certi tipi di polimorfismo genetico possono portare a un’aumentata esposizione a rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore del medicinale Rosart.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

Rosuvastatina è un substrato di diversi proteine trasportatrici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (incluso rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali che possono aumentarne la concentrazione plasmatica a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina e certi inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con rosuvastatina, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi dell’associazione e si deve scegliere con attenzione la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂ II–V)

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante tutta la terapia.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante tutta la terapia.

L’esperienza nell’uso di questo farmaco a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale Rosart non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei.

Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti che assumevano rosuvastatina hanno interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Nella tabella riportata di seguito è illustrato il profilo delle reazioni avverse alla rosuvastatina sulla base dei dati degli studi clinici e dell'ampia esperienza di utilizzo post-marketing. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per classi sistemico-organiche.

Per frequenza, le reazioni avverse sono classificate come segue: comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Reazioni avverse sulla base dei dati degli studi clinici e dell'esperienza di utilizzo post-marketing

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza di reazioni avverse tende a dipendere dalla dose.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nell’urina da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in < 1% dei pazienti con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente durante il proseguimento della terapia. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-commercializzazione, attualmente non è stato dimostrato un rapporto di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati riportati casi di ematuria; secondo i dati disponibili, la frequenza è stata bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 volte il limite superiore del normale), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetto sul fegato

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Durante l’uso di alcune statine sono stati riportati disturbi della funzione sessuale e casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con un uso prolungato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell’attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Un aumento dei livelli di CPK > 10 volte il limite superiore del normale e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente in uno studio clinico di 52 settimane che includeva bambini e adolescenti rispetto agli adulti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Actavis LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

VBL015, VBL 016 Bulabel Industrial Building, Zeytun ZTN 3000, Malta.