Roaccutan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ROACCUTAN® (ROACCUTANE®)

Composizione:

Principio attivo: isotretinoina;

1 capsula contiene 10 mg o 20 mg di isotretinoina;

Sostanze ausiliarie: cera d'api gialla, olio di soia idrogenato, olio di soia parzialmente idrogenato, olio di soia raffinato;

involucro delle capsule: gelatina, glicerolo (85%), sostanza secca Carion 83 (sorbitolo (E 420), mannitolo (E 421), amido idrolizzato idrogenato), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), inchiostro da stampa.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule 10 mg: capsule ovali opache di colore rosso-brunastro, con impresso chiaramente sulla superficie «ROA 10»; lunghezza delle capsule 8,3–10,7 mm, diametro delle capsule 5,3–7,7 mm; contenuto della capsula: sospensione omogenea di colore giallo scuro;

Capsule 20 mg: capsule ovali opache, metà di colore rosso-brunastro e metà di colore bianco, con impresso chiaramente sulla superficie «ROA 20»; lunghezza delle capsule 12,4–14,2 mm, diametro delle capsule 7,3–9,1 mm; contenuto della capsula: sospensione omogenea di colore giallo scuro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento sistemico dell'acne.

Codice ATC D10BA01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'isotretinoina è un isomero stereochimico dell'acido tutto-trans retinoico (tretinoina). Il meccanismo esatto d'azione dell'isotretinoina non è ancora stato completamente chiarito, ma si è osservato che il miglioramento clinico delle forme gravi di acne è correlato alla riduzione dell'attività delle ghiandole sebacee e alla riduzione istologica delle loro dimensioni. Inoltre, è stata dimostrata un'azione antinfiammatoria dell'isotretinoina sulla cute.

Efficacia

L'ipercheratosi delle cellule epiteliali del follicolo pilifero e delle ghiandole sebacee provoca la desquamazione dei corneociti nel dotto ghiandolare e l'occlusione di quest'ultimo da parte della cheratina e dell'eccesso di secreto sebaceo. Di conseguenza, si forma un comedone e, in alcuni casi, si sviluppa un processo infiammatorio. Roaccutan**®** inibisce la proliferazione dei sebociti e agisce sull'acne ripristinando il normale processo di differenziazione cellulare. Il sebo cutaneo rappresenta il principale substrato per la crescita di Propionibacterium acnes. La riduzione della produzione di sebo cutaneo inibisce la colonizzazione batterica del dotto.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L'assorbimento dell'isotretinoina nel tratto gastrointestinale è variabile e dipende linearmente dalla dose del farmaco nell'intervallo terapeutico di dosaggio. La biodisponibilità assoluta dell'isotretinoina non è stata determinata, poiché non esiste una formulazione farmaceutica per somministrazione endovenosa, ma l'estrapolazione dei risultati ottenuti in studi su cani suggerisce una biodisponibilità sistemica molto bassa e variabile. L'assunzione di isotretinoina con il cibo aumenta la sua biodisponibilità di circa due volte rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione

L'isotretinoina è quasi completamente legata alle proteine plasmatiche (99,9%), principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione dell'isotretinoina nell'uomo non è noto, poiché non esiste una formulazione per somministrazione endovenosa. Le concentrazioni di isotretinoina nell'epidermide sono circa la metà di quelle nel plasma. Le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina sono circa 1,7 volte superiori rispetto a quelle nel sangue intero, a causa del limitato passaggio dell'isotretinoina nei globuli rossi.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, nel plasma sanguigno si osservano tre metaboliti principali: 4-ossi-isotretinoina, tretinoina (acido tutto-trans retinoico) e 4-ossi-retinoico. Questi metaboliti hanno dimostrato attività biologica in diversi test in vitro. La 4-ossi-isotretinoina, come mostrato in diversi studi clinici, contribuisce in modo significativo all'attività terapeutica dell'isotretinoina (inibizione dell'escrezione del sebo cutaneo), indipendentemente dai livelli plasmatici di isotretinoina e tretinoina. Il metabolita principale è la 4-ossi-isotretinoina, le cui concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono 2,5 volte superiori rispetto a quelle del farmaco originale. Altri metaboliti, inclusi i coniugati glucuronici, sono di importanza secondaria.

Poiché l'isotretinoina e la tretinoina (acido tutto-trans retinoico) si trasformano reversibilmente l'una nell'altra, il metabolismo della tretinoina è collegato a quello dell'isotretinoina. Si è stabilito che il 20–30% della dose di isotretinoina viene metabolizzato attraverso isomerizzazione.

Nella farmacocinetica dell'isotretinoina nell'uomo, la circolazione enteroepatica potrebbe svolgere un ruolo significativo.

Gli studi sul metabolismo in vitro hanno dimostrato che diversi enzimi CYP sono coinvolti nella trasformazione dell'isotretinoina in 4-ossi-isotretinoina e tretinoina. Apparentemente, nessuna delle isoforme svolge un ruolo dominante. Roaccutan**®** e i suoi metaboliti non hanno un effetto clinicamente rilevante sull'attività degli enzimi del sistema CYP.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di isotretinoina marcati radioattivamente, quantità approssimativamente uguali vengono ritrovate nell'urina e nelle feci. Il tempo di dimezzamento terminale del farmaco invariato dopo somministrazione orale nei pazienti con acne è mediamente di 19 ore. Il tempo di dimezzamento terminale della 4-ossi-isotretinoina è maggiore e mediamente pari a 29 ore.

L'isotretinoina appartiene ai retinoidi naturali (fisiologici). Le concentrazioni endogene di retinoidi si ripristinano approssimativamente entro 2 settimane dalla sospensione del trattamento con Roaccutan**®**.

Farmacocinetica in particolari condizioni cliniche

Poiché l'isotretinoina è controindicata in caso di compromissione della funzionalità epatica, i dati sulla farmacocinetica del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

L'insufficienza renale non riduce in modo significativo il clearance plasmatico di isotretinoina e 4-ossi-isotretinoina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Forme gravi di acne (in particolare acne nodulare e conglobata, acne con tendenza alla cicatrizzazione persistente) che non rispondono ai trattamenti standard (terapia antibiotica sistemica, trattamento locale).

Prima di iniziare il trattamento con isotretinoina, due medici indipendenti che prescrivono il medicinale devono concordare che non esistono altre terapie efficaci appropriate per i pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere la sezione «Pazienti pediatrici»).

Controindicazioni.

Gravidanza e periodo dell’allattamento al seno. Non utilizzare nelle donne in età fertile se non vengono rispettate tutte le condizioni previste dal «Programma di prevenzione della gravidanza». Ipersensibilità all’isotretinoina o a qualsiasi componente del medicinale; insufficienza epatica; iperlipidemia marcata; ipervitaminosi A; terapia concomitante con tetracicline. Poiché Roaccutan® contiene olio di soia raffinato, olio di soia parzialmente idrogenato e olio di soia idrogenato, il medicinale è controindicato nei pazienti con allergia all’arachide o alla soia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

A causa del possibile potenziamento dei sintomi di ipervitaminosi A, si deve evitare la somministrazione contemporanea del medicinale Roaccutan® e della vitamina A.

Sono stati riportati casi di aumento benigno della pressione intracranica (pseudotumore cerebrale) in seguito all’uso concomitante di isotretinoina e tetracicline. Pertanto, l’uso concomitante con tetracicline è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

Si deve evitare l’uso combinato con farmaci cheratolitici o esfolianti topici per il trattamento dell’acne, a causa della possibile intensificazione dell’irritazione locale (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti teratogeni

Il medicinale Roaccutan® è un potente teratogeno per l’uomo e induce un’alta frequenza di gravi malformazioni congenite, potenzialmente letali.

Roaccutan® è assolutamente controindicato:

• alle donne in stato di gravidanza;
• alle donne in età fertile, se non sono soddisfatte tutte le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza».

Programma di prevenzione della gravidanza

Questo medicinale è TERATOGENO.

Roaccutan® è controindicato nelle donne in età fertile, salvo nei casi in cui siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• sia stata diagnosticata una forma grave di acne (acne nodulare e conglobata, acne con tendenza alla cicatrizzazione permanente) resistente ai trattamenti standard (terapia antibiotica sistemica, trattamento topico) (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche»);
• sia stata valutata la potenziale possibilità di gravidanza della paziente;
• la paziente comprenda il rischio teratogeno del farmaco;
• la paziente comprenda la necessità di visite mediche obbligatorie ogni mese;
• la paziente comprenda e acconsenta alla necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace ininterrottamente per 1 mese prima dell’inizio del trattamento, durante tutto il periodo di trattamento e per 1 mese dopo la sua interruzione. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (la cui efficacia non dipende dall’utente) oppure due metodi contraccettivi complementari la cui efficacia dipende dall’utente;
• nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni singolo caso, siano state valutate le condizioni individuali e la paziente sia stata coinvolta nella discussione sulla scelta del metodo contraccettivo al fine di ottenere la sua approvazione e il consenso all’uso corretto dei metodi selezionati;
• anche in caso di amenorrea, la paziente utilizzi metodi contraccettivi affidabili;
• la paziente sia informata del rischio di gravidanza durante il trattamento con Roaccutan® e comprenda la necessità di consultare immediatamente il medico in caso di sospetta gravidanza o se la gravidanza si verificasse;
• la paziente comprenda la necessità e acconsenta a effettuare regolarmente test di gravidanza prima del trattamento, idealmente ogni mese durante il trattamento e 1 mese dopo la fine del trattamento;
• la paziente confermi di essere consapevole del rischio legato all’uso di isotretinoina e della necessità di adottare misure preventive.

Queste condizioni si applicano anche alle donne sessualmente inattive, salvo nei casi in cui il medico sia certo dell’assenza di rischio di gravidanza.

Il medico deve essere certo che:

• la paziente sia in grado di soddisfare tutte le condizioni sopra elencate per prevenire la gravidanza e che abbia un adeguato livello di comprensione;
• la paziente sia stata informata delle condizioni sopra indicate;
• la paziente comprenda la necessità di utilizzare in modo continuo e corretto almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo la cui efficacia non dipende dall’utente) oppure due metodi contraccettivi complementari la cui efficacia dipende dall’utente, per almeno 1 mese prima dell’inizio del trattamento, e che continui a utilizzare un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento e per almeno 1 mese dopo l’interruzione del trattamento;
• sia stato ottenuto un risultato negativo da un test di gravidanza affidabile prima dell’inizio del trattamento, durante il trattamento e 1 mese dopo la fine della terapia. La data e il risultato del test di gravidanza devono essere documentati.

In caso di gravidanza durante l’assunzione di isotretinoina, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato o con esperienza in teratologia per valutazione e consulenza.

Se la gravidanza si verifica dopo la fine del trattamento, permane il rischio di gravi e gravi malformazioni fetali. Questo rischio persiste fino all’eliminazione completa del farmaco dall’organismo, che avviene entro un mese dalla fine del trattamento.

Prevenzione della gravidanza.

Alle pazienti deve essere fornita informazione sui metodi contraccettivi. Se non utilizzano metodi contraccettivi, il medico deve fornire le raccomandazioni necessarie. Se il medico curante non è in grado di fornire tali informazioni, la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato.

Come minimo obbligatorio, le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (la cui efficacia non dipende dall’utente) oppure due metodi contraccettivi complementari la cui efficacia dipende dall’utente. I metodi contraccettivi devono essere utilizzati per almeno 1 mese prima dell’inizio del trattamento, durante tutto il periodo di trattamento e per almeno 1 mese dopo l’interruzione del trattamento con Roaccutan®, anche nelle pazienti con amenorrea.

Nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni singolo caso, devono essere valutate le condizioni individuali e la paziente deve essere coinvolta nella discussione sulla scelta del metodo contraccettivo al fine di ottenere la sua approvazione e il consenso all’uso corretto dei metodi selezionati.

Test di gravidanza.

Secondo la pratica corrente, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza con sensibilità minima di 25 mIU/ml, sotto supervisione medica, come indicato di seguito.

Prima dell’inizio del trattamento

Almeno un mese dopo l’inizio dell’uso di contraccettivi e poco prima (preferibilmente alcuni giorni prima) della prima somministrazione del farmaco, la paziente deve effettuare un test di gravidanza sotto supervisione medica per assicurarsi di non essere incinta al momento dell’inizio del trattamento con isotretinoina.

Durante il trattamento

La paziente deve visitare regolarmente il medico, idealmente ogni mese. La necessità di effettuare test di gravidanza mensili sotto supervisione medica è determinata dalla pratica locale, tenendo conto dell’attività sessuale, della storia recente dei cicli mestruali (mestruazioni anomale, assenza di ciclicità o amenorrea) della paziente e del metodo contraccettivo utilizzato. Se indicato, il test di gravidanza deve essere effettuato nel giorno della visita programmata o entro 3 giorni prima della visita dal medico.

Fine del trattamento

Un mese dopo la fine del trattamento viene effettuato un test finale di gravidanza.

L’assegnazione del medicinale Roaccutan® alle donne in età fertile dovrebbe idealmente essere limitata a 30 giorni per garantire un monitoraggio regolare, inclusi test di gravidanza e controlli. Si raccomanda che il test di gravidanza, la prescrizione e la consegna del medicinale Roaccutan® avvengano nello stesso giorno. La dispensazione di Roaccutan® in farmacia non deve avvenire più di 7 giorni dopo la data della prescrizione.

Questo monitoraggio mensile permette di garantire test di gravidanza regolari e un controllo continuo, nonché di verificare prima della prescrizione del ciclo successivo che la paziente non sia incinta.

Per quelle pazienti che, secondo il giudizio del medico prescrittore, hanno motivi validi per escludere il rischio di gravidanza, dopo un uso stabile di isotretinoina senza gravidanza (dopo i primi 1-3 mesi), le prescrizioni successive possono essere rilasciate per un periodo di trattamento superiore a 30 giorni (fino a 12 settimane).

Pazienti di sesso maschile.

I dati disponibili indicano che l’esposizione del farmaco attraverso il liquido seminale e il seme negli uomini che assumono Roaccutan® non è sufficiente a causare effetti teratogeni nelle donne.

Ai pazienti di sesso maschile deve essere ricordato di non dare mai il farmaco ad altre persone, in particolare alle donne.

Avvertenze aggiuntive

Microdosi di farmaci progestinici possono non essere un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento con Roaccutan®.

I pazienti non devono mai dare questo medicinale ad altre persone e devono restituire le capsule non utilizzate al medico dopo la fine del trattamento.

I pazienti non devono donare sangue durante il trattamento e per 1 mese dopo la sua interruzione, poiché esiste il rischio di trasmissione trasfusionale al feto di una donna incinta.

Disturbi psichici

Nei pazienti trattati con Roaccutan®, sono stati descritti depressione, depressione aggravata, ansia, tendenza all’aggressività, alterazioni dell’umore, sintomi psicotici, pensieri suicidi, tentativi di suicidio e suicidio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti e, se opportuno, i loro genitori o tutori, prima della prescrizione di isotretinoina e, idealmente, prima di qualsiasi invio a un medico specializzato che possa considerare il trattamento con isotretinoina, devono essere informati del rischio di sviluppare disturbi psichici.

Prima dell’inizio del trattamento con isotretinoina, tutti i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione dello stato di salute mentale e devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento per rilevare l’insorgenza o il peggioramento di disturbi psichici. In particolare, si deve prestare attenzione ai pazienti con anamnesi di depressione. Se necessario, ai pazienti deve essere prescritto un trattamento adeguato per i disturbi psichici. L’interruzione del medicinale Roaccutan® potrebbe non risolvere i sintomi dei disturbi psichici; in tal caso, il paziente necessita di ulteriore monitoraggio da parte di specialisti.

Il coinvolgimento della famiglia o degli amici può essere utile per rilevare disturbi psichici.

Disturbi sessuali

L’uso di isotretinoina può essere associato a disfunzioni sessuali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di disfunzione sessuale prolungata, con sintomi che persistono nonostante l’interruzione dell’assunzione di isotretinoina.

I pazienti e, se opportuno, i loro genitori o tutori, prima della prescrizione del farmaco e, idealmente, prima di qualsiasi invio a un medico specializzato che possa considerare il trattamento con isotretinoina, devono essere informati del rischio di disfunzione sessuale con l’uso di isotretinoina. L’età e la maturità sessuale del paziente devono essere considerate nella scelta dell’approccio più appropriato a tali colloqui, inclusa la possibilità di discutere in assenza dei genitori o tutori, se opportuno.

Prima dell’inizio del trattamento con isotretinoina, tutti i pazienti devono essere interrogati sulla presenza di sintomi di disfunzione sessuale e devono essere monitorati per l’insorgenza di nuovi disturbi sessuali durante il trattamento.

Materiali informativi

Per aiutare medici, farmacisti e pazienti a evitare il rischio di effetti dell’isotretinoina sul feto, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce materiali informativi con avvertenze sui rischi teratogeni dell’isotretinoina, nonché raccomandazioni sull’uso della contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di test di gravidanza.

I medici devono fornire informazioni complete sui rischi teratogeni e sulle misure rigorose per prevenire la gravidanza, in conformità con il «Programma di prevenzione della gravidanza», a tutti i pazienti, sia uomini che donne in età fertile (ogni donna in grado di rimanere incinta).

Inoltre, i materiali informativi contengono avvertenze su altri rischi associati all’uso di isotretinoina, in particolare per la salute mentale e la funzione sessuale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

In singoli casi, all’inizio della terapia si può osservare un peggioramento dell’acne, che di solito si risolve entro 7-10 giorni senza modificare la dose del medicinale.

Si deve evitare un’eccessiva esposizione ai raggi solari o UV. Se necessario, per la protezione solare si devono usare prodotti protettivi con fattore di protezione almeno 15.

Non devono essere effettuati peeling chimici profondi o trattamenti con laser durante il trattamento con Roaccutan® e nei 5-6 mesi successivi, poiché esiste un alto rischio di sviluppare cicatrici ipertrofiche in aree atipiche e, più raramente, iper- e ipopigmentazione nelle zone trattate. Durante il trattamento con Roaccutan® e nei 6 mesi successivi, non deve essere effettuata l’epilazione con strisce di cera a causa del rischio di distacco dell’epidermide.

Si deve evitare l’uso contemporaneo del medicinale Roaccutan® con agenti cheratolitici o esfolianti topici per il trattamento dell’acne, a causa del possibile aumento dell’irritazione locale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ai pazienti in trattamento con Roaccutan® si raccomanda l’uso di creme o unguenti idratanti per il corpo e balsami per le labbra per ridurre la secchezza della pelle e delle labbra all’inizio del trattamento.

Nel periodo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi (eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica). Poiché queste reazioni sono difficili da distinguere da altre possibili reazioni cutanee (vedi sezione «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere avvertiti sui sintomi di queste malattie e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee gravi. Se si sospettano reazioni cutanee gravi, il trattamento con isotretinoina deve essere interrotto.

Reazioni allergiche

Sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattiche, in alcuni casi dopo applicazione topica di retinoidi. Reazioni allergiche cutanee sono state riportate raramente. Sono stati riportati casi gravi di vasculite allergica agli arti, spesso con porpora (ecchimosi e macchie rosse), nonché manifestazioni non cutanee. Le reazioni allergiche gravi richiedono l’interruzione della terapia e un attento monitoraggio del paziente.

Disturbi dell’organo della vista

Secchezza oculare, opacità della cornea, peggioramento della vista notturna e cheratite di solito regrediscono dopo l’interruzione del farmaco. Sono stati riportati casi di secchezza oculare persistente dopo la sospensione della terapia. In caso di secchezza della mucosa oculare, possono essere utilizzati unguenti oculari idratanti o lacrime artificiali. In caso di intolleranza alle lenti a contatto, durante il trattamento si devono usare occhiali.

In alcuni pazienti può verificarsi una riduzione dell’acutezza visiva crepuscolare, che talvolta insorge improvvisamente (vedi sezione «Capacità di influenzare l’attenzione e la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari»). I pazienti con disturbi visivi devono essere indirizzati a un oculista e si deve considerare l’interruzione del farmaco.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Nei pazienti trattati con isotretinoina si sono verificati dolori muscolari e articolari e un aumento della creatinfosfocinasi sierica, specialmente con sforzo fisico intenso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, ciò può progredire fino a rabdomiolisi, potenzialmente letale.

Diversi anni dopo l’uso di Roaccutan® per il trattamento di cheratosi a dosi molto elevate, si sono sviluppati cambiamenti ossei, inclusa la prematura chiusura delle zone di crescita epifisarie, iperostosi, calcificazione di legamenti e tendini. Le dosi, la durata del trattamento e la dose cumulativa totale in questi pazienti erano generalmente superiori a quelle raccomandate per il trattamento dell’acne.

Sono stati riportati casi di sacroileite in pazienti trattati con isotretinoina. Per distinguere la sacroileite da altre cause di dolore alla schiena, i pazienti con manifestazioni cliniche di sacroileite potrebbero necessitare di ulteriori esami, inclusi metodi di visualizzazione come la risonanza magnetica (RM). Nei casi riportati nel periodo post-marketing, la sacroileite è regredita dopo l’interruzione del farmaco e un trattamento appropriato.

Iperpressione intracranica benigna

Sono stati descritti casi di iperpressione intracranica benigna, talvolta associata all’uso concomitante di tetracicline (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I sintomi dell’iperpressione intracranica benigna includono cefalea, nausea e vomito, disturbi visivi e edema del disco ottico. I pazienti che sviluppano iperpressione intracranica benigna devono interrompere immediatamente il farmaco.

Disturbi epatobiliari

Si raccomanda di controllare gli enzimi epatici prima del trattamento, 1 mese dopo l’inizio e poi ogni 3 mesi, a meno che non ci siano indicazioni cliniche per un monitoraggio più frequente. Sono stati osservati aumenti temporanei e reversibili dei livelli delle transaminasi epatiche, nella maggior parte dei casi entro i limiti normali, che sono tornati ai valori iniziali durante il trattamento. Se i livelli delle transaminasi superano i limiti normali, è necessario ridurre la dose del farmaco o interromperlo.

Insufficienza renale

Le alterazioni della funzione renale o l’insufficienza renale non influenzano la farmacocinetica dell’isotretinoina. Pertanto, l’isotretinoina può essere assunta da pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si raccomanda di iniziare con una dose bassa e di titolarla fino alla massima dose tollerata (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Metabolismo dei lipidi

È opportuno determinare i livelli di lipidi nel siero a digiuno (prima del trattamento, 1 mese dopo l’inizio, poi ogni 3 mesi, a meno che non ci siano indicazioni cliniche per un monitoraggio più frequente). Generalmente, i livelli elevati di lipidi sierici tornano alla normalità dopo la riduzione della dose o l’interruzione del farmaco, nonché con una dieta appropriata. L’uso di isotretinoina è associato ad un aumento dei livelli di trigliceridi. L’assunzione di isotretinoina deve essere interrotta in caso di iperlipidemia non controllata o in presenza di sintomi di pancreatite. Un aumento dei trigliceridi superiore a 800 mg/dl (9 mmol/l) può essere associato allo sviluppo di pancreatite acuta, potenzialmente letale.

Disturbi gastrointestinali

Durante il trattamento con isotretinoina, può svilupparsi una malattia infiammatoria intestinale (incluso ileite regionale). Nei pazienti con diarrea grave (emorragica), il farmaco deve essere immediatamente interrotto.

Gruppi a rischio elevato

Pazienti con diabete mellito, obesità, alcolismo o alterazioni del metabolismo lipidico potrebbero necessitare di un controllo più frequente dei livelli di glucosio nel siero e/o dei lipidi durante il trattamento con isotretinoina. Sono stati riportati aumenti della glicemia a digiuno e diagnosi di nuovi casi di diabete mellito durante il trattamento con isotretinoina.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene 2–3,05 mg di sorbitolo (E 420) in ogni capsula da 10 mg.

Questo medicinale contiene 3,2–4,86 mg di sorbitolo (E 420) in ogni capsula da 20 mg.

È necessario considerare l’effetto additivo di altri medicinali assunti contemporaneamente contenenti sorbitolo (o fruttosio), nonché l’assunzione di sorbitolo (o lattosio) con l’alimentazione.

Il contenuto di sorbitolo nei medicinali per uso orale può influenzare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale quando assunti contemporaneamente.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

La gravidanza è una controindicazione assoluta per l’uso del medicinale Roaccutan® (vedi sezione «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 1 mese dopo la fine del trattamento. Se, nonostante le misure preventive, la gravidanza si verifica durante l’assunzione di Roaccutan® o entro un mese dalla fine della terapia, esiste un rischio molto elevato di gravi e gravi malformazioni fetali.

Le malformazioni fetali associate all’isotretinoina includono alterazioni del sistema nervoso centrale (idrocefalia, malformazioni/anomalie dello sviluppo del cervelletto, microcefalia), anomalie facciali, labio palatoschisi, anomalie dell’orecchio esterno (assenza dell’orecchio esterno, padiglione auricolare piccolo o assente), anomalie degli occhi (microftalmia), anomalie cardiache e vascolari (malformazioni del tratto di efflusso cardiaco, come la tetralogia di Fallot, trasposizione dei grossi vasi, difetti del setto), anomalie del timo e delle paratiroidi. Inoltre, aumenta il rischio di aborti spontanei.

In caso di gravidanza durante il trattamento con isotretinoina, la terapia deve essere interrotta e la paziente deve rivolgersi a un medico specializzato con esperienza in teratologia per la valutazione e la consulenza.

Allattamento.

A causa dell’elevata lipofilia dell’isotretinoina, è molto probabile che venga escreta nel latte materno. A causa dei possibili effetti indesiderati nel neonato legati all’assunzione del farmaco attraverso il latte materno, l’uso del medicinale Roaccutan® è controindicato nelle donne durante l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fecondità

Se un uomo assume isotretinoina a dosi terapeutiche, ciò non influenza il numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi e non mette a rischio la formazione e lo sviluppo dell’embrione.

Capacità di influenzare l’attenzione e la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale Roaccutan® può potenzialmente influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Durante il trattamento e raramente dopo la sua interruzione, in alcuni pazienti è stata osservata una riduzione dell’acutezza visiva crepuscolare (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Caratteristiche particolari di impiego»). Poiché in alcune persone questi fenomeni si sono manifestati improvvisamente, i pazienti devono essere informati della possibilità di questo problema e avvertiti della necessità di essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Molto raramente sono stati riportati casi di sonnolenza, capogiri e disturbi visivi. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di questi sintomi, non devono guidare veicoli, lavorare con macchinari o svolgere attività che potrebbero mettere a rischio loro stessi o gli altri.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Regime posologico standard.

La terapia con isotretinoine deve essere prescritta e condotta esclusivamente da un medico esperto nell'uso di retinoidi sistemici per il trattamento dell'acne grave e pienamente informato sui rischi associati alla terapia con retinoidi e sui requisiti di monitoraggio del paziente.

Le capsule devono essere assunte durante i pasti, da 1 a 2 volte al giorno.

Adulti (inclusi adolescenti e anziani). Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 0,5 mg/kg al giorno. La risposta terapeutica all'isotretinoine e alcune reazioni avverse sono dose-dipendenti e variano da paziente a paziente. Pertanto, è necessaria una regolazione individuale della dose durante il trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, la dose varia da 0,5 a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno.

La remissione a lungo termine e la frequenza delle recidive sono più correlate alla dose totale cumulativa rispetto alla durata del trattamento o alla dose giornaliera. È stato dimostrato che non si ottiene un ulteriore beneficio utilizzando una dose cumulativa superiore a 120–150 mg/kg. La durata della terapia dipende dalla dose giornaliera. Per raggiungere la remissione, di solito è sufficiente un ciclo di trattamento della durata di 16–24 settimane.

Nella maggior parte dei pazienti, l'acne scompare completamente dopo un singolo ciclo di trattamento. In caso di recidiva marcata, deve essere effettuato un nuovo ciclo di trattamento con Roaccutan**®**, con la stessa dose giornaliera e dose cumulativa del primo ciclo. Poiché il miglioramento può proseguire fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento, un nuovo ciclo non deve essere iniziato prima dello scadere di questo periodo.

Dosaggio in situazioni particolari.

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con grave insufficienza renale, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa (ad esempio 10 mg/giorno), per poi aumentarla fino a 1 mg/kg/giorno o alla massima dose tollerata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con scarsa tollerabilità. Nei pazienti che sviluppano una scarsa tollerabilità alla dose raccomandata, il trattamento può essere proseguito a una dose inferiore. In tal caso, la durata della terapia sarà maggiore e il rischio di recidiva più elevato. Per ottenere la massima efficacia, è necessario utilizzare la dose più alta tollerabile.

Pediatria.

Roaccutan**®** non deve essere utilizzato per il trattamento dell'acne nel periodo prepuberale. Il medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza.

Prima di iniziare la terapia con isotretinoine, due medici indipendenti che prescrivono il medicinale devono concordare che non esistono altre terapie efficaci e appropriate per il paziente di età inferiore ai 18 anni (vedere il paragrafo «Indicazioni»).

Sovradosaggio.

L'isotretinoine è un derivato della vitamina A. Sebbene la tossicità acuta dell'isotretinoine sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale possono manifestarsi segni di ipervitaminosi A. I sintomi della tossicità acuta da vitamina A includono forte cefalea, nausea o vomito, sonnolenza, irritabilità, prurito. I sintomi di un sovradosaggio accidentale o intenzionale di isotretinoine potrebbero essere simili. Tali sintomi sono reversibili e si risolvono senza trattamento.

Effetti indesiderati.

Alcuni effetti indesiderati dell'isotretinoina sono dose-dipendenti. Generalmente le reazioni avverse sono reversibili dopo l'aggiustamento della dose o l'interruzione del farmaco, ma alcune possono persistere anche dopo la sospensione del trattamento. I sintomi più frequentemente riportati con l'uso di isotretinoina sono secchezza della cute e delle mucose, inclusa la secchezza delle labbra (cheiliti), della cavità nasale (epistassi) e degli occhi (congiuntivite).

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), rari (≥ 1/1000, < 1/100), molto rari (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni: molto rari — infezioni batteriche gram-positive della cute e delle mucose.

Disturbi del sistema ematico e linfatico: molto comuni — anemia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, trombocitopenia, trombocitosi; comuni — neutropenia; molto rari — linfadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario: rari — reazioni allergiche della cute, reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto rari — diabete mellito, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici: rari — tendenza all'aggressività, ansia, alterazioni dell'umore; molto rari — disturbi del comportamento, disturbi psicotici; frequenza non nota — depressione, peggioramento della depressione, suicidio, tentativi di suicidio, pensieri suicidi.

Disturbi del sistema nervoso: comuni — cefalea; molto rari — ipertensione intracranica benigna, convulsioni, sonnolenza, capogiri.

Disturbi dell'organo visivo: molto comuni — blefarite, congiuntivite, secchezza oculare, irritazione oculare; molto rari — offuscamento della vista, cataratta, alterazioni della visione dei colori, intolleranza alle lenti a contatto, opacità corneale, riduzione dell'acuità visiva crepuscolare, cheratite, edema della papilla ottica (come manifestazione dell'ipertensione intracranica benigna), fotofobia, disturbi visivi.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: molto rari — alterazioni dell'udito.

Disturbi vascolari: molto rari — vasculite (ad esempio granulomatosi di Wegener, vasculite allergica).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comuni — epistassi, secchezza nasale, nasofaringite; molto rari — broncospasmo (soprattutto in pazienti con asma), disfonia.

Disturbi gastrointestinali: molto rari — colite, ileite, secchezza della gola, emorragie gastrointestinali, diarrea emorragica, malattie infiammatorie intestinali, nausea, pancreatite. Sono stati inoltre riportati casi di diarrea grave (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Disturbi epatobiliari: molto comuni — aumento delle transaminasi (vedere sezione «Avvertenze speciali»); molto rari — epatite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comuni — cheiliti, dermatite, secchezza della cute, desquamazione localizzata, prurito, eruzione eritematosa, fragilità della cute (rischio di lesioni da sfregamento); rari — alopecia; molto rari — forme fulminanti di acne, peggioramento dell'acne (iperemia dell'acne), eritema (facciale), esantema, disturbi dei capelli, irsutismo, onicodistrofia, paronichia, fotosensibilizzazione, granuloma piogeno, iperpigmentazione della cute, sudorazione aumentata; frequenza non nota — eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comuni — artralgia, mialgia, dolore alla schiena (soprattutto nei bambini e negli adolescenti); molto rari — artrite, calcinosi (calcificazione di legamenti e tendini), chiusura prematura delle zone di crescita epifisarie, esostosi, iperostosi, riduzione della densità ossea, tendiniti; frequenza non nota — rabdomiolisi, sacroileite.

Disturbi renali e urinari: molto rari — glomerulonefrite; frequenza non nota — uretrite.

Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella: frequenza non nota — alterazioni della funzione sessuale, inclusa disfunzione erettile e riduzione del desiderio sessuale, ginecomastia, secchezza vulvovaginale, alterazioni dell'orgasmo, ipoestesia degli organi genitali.

Disturbi generali: molto rari — ipergranulazione tissutale (formazione aumentata), affaticamento.

Esami di laboratorio: molto comuni — ipertrigliceridemia, riduzione dei livelli di lipoproteine ad alta densità; comuni — ipercolesterolemia, iperglicemia, ematuria, proteinuria; molto rari — aumento della creatinfosfocinasi nel sangue.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Essa permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità e dalla luce.

Confezione.

10 capsule da 10 mg oppure 20 mg in blister in PVC/PE/PVDC/foglio di alluminio oppure in PVC/PVDC/foglio di alluminio. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ketelent Germany Eberbach GmbH

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Gammelbacher Strasse 2, Eberbach, Baden-Württemberg, 69412, Germania.