Remifentanil-Vista
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Indice
ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale REMIFENTANIL-VISTA
Composizione:
principio attivo: cloridrato di remifentanil;
1 flaconcino contiene cloridrato di remifentanil 1 mg, 2 mg o 5 mg;
eccipienti: glicina, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili*;
*presente in quantità residue dopo la liofilizzazione.
Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione o iniezione. Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o quasi bianca.
Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema nervoso. Anestetici. Agenti per anestesia generale. Agenti per anestesia oppioide. Anestetici oppioidi. Codice ATC N01A H06.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Remifentanil-Vista è un agonista selettivo dei recettori oppioidi μ con un rapido inizio d'azione e una durata d'azione molto breve. L'attività oppioide μ del remifentanil-Vista è antagonizzata dai farmaci antagonisti degli oppioidi, come la naloxone. Analisi effettuate su pazienti e volontari sani non hanno evidenziato un aumento dei livelli di istamina dopo somministrazione di remifentanil-Vista in dosi bolus fino a 30 mcg/kg.
Neonati/lattanti (età inferiore a 1 anno).
In uno studio multicentrico, randomizzato (rapporto 2:1, remifentanil-Vista:alotano), aperto, condotto su 60 neonati e lattanti di età ≤8 settimane (età media di 5,5 settimane) con stato fisico ASA I-II, è stata valutata l'efficacia e la sicurezza dell'uso del remifentanil-Vista (infusione continua iniziale di 0,4 mcg/kg/min più dosi supplementari somministrate contemporaneamente a un cambio della velocità di infusione se necessario) rispetto all'alotano, durante interventi di piloromiotomia. Il mantenimento dell'anestesia è stato ottenuto aggiungendo protossido di azoto (N₂O) al 70% più ossigeno al 30%. Il tempo di ripresa è risultato migliore nel gruppo trattato con remifentanil-Vista rispetto al gruppo alotano. Uso nell'anestesia totale endovenosa (TIVA) in bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 16 anni.
In tre studi aperti randomizzati è stato confrontato l'uso della TIVA con remifentanil-Vista in chirurgia pediatrica con l'anestesia inalatoria (vedere tabella 1).
Tabella 1
| Chirurgia addominale inferiore/urologia |
Età (anni) (N) |
Condizioni dello studio (mantenimento) |
Estubazione (min) (media (DS)) |
| Chirurgia addominale inferiore/chirurgia urologica |
0,5‑16 (120) |
TIVA: propofol (5‑10 mg/kg/h) + remifentanil (0,125‑1,0 mcg/kg/min) |
11,8 (4,2) |
| Anestesia inalatoria: sevoflurano (1,0‑1,5 MAC) e remifentanil (0,125‑1,0 mcg/kg/min) |
(p<0,05) |
||
| Chirurgia ORL |
4‑11 (50) |
TIVA: propofol (3 mg/kg/h) + remifentanil (0,5 mcg/kg/min) |
11 (3,7) |
| Anestesia inalatoria: desflurano (1,3 MAC) e miscela N2O |
9,4 (2,9) Non significativo |
||
| Chirurgia generale e ORL |
2‑12 (153) |
TIVA: remifentanil (0,2‑0,5 mcg/kg/min) + propofol (100‑200 mcg/kg/min) |
Tempo di estubazione comparabile (basato su dati limitati) |
| Anestesia inalatoria: sevoflurano (1‑1,5 MAC) + miscela N2O |
Nello studio relativo all'uso in chirurgia addominale/urológica, in cui è stato confrontato remifentanil/propofol con remifentanil/sevoflurano, l'ipotensione è stata osservata più frequentemente con remifentanil/sevoflurano, mentre la bradicardia è stata osservata più frequentemente con remifentanil/propofol. Nello studio di chirurgia otorinolaringoiatrica, in cui è stato confrontato remifentanil/propofol con desflurano/ossido di azoto, è stata osservata una frequenza cardiaca significativamente più elevata nei pazienti trattati con desflurano/ossido di azoto rispetto ai pazienti trattati con remifentanil/propofol e ai valori basali.
Farmacocinetica.
Dopo la somministrazione delle dosi raccomandate, la semivita biologica efficace di remifentanil è risultata compresa tra 3 e 10 minuti. Il clearance medio di remifentanil in volontari sani giovani è stato di 40 ml/min/kg, il volume di distribuzione centrale di 100 ml/kg e il volume di distribuzione allo stato stazionario di 350 ml/kg. Nei bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, il clearance di remifentanil e il volume di distribuzione diminuiscono con l'aumentare dell'età; nei neonati questi parametri sono circa il doppio rispetto a quelli osservati in volontari sani giovani adulti.
La concentrazione di remifentanil nel sangue è proporzionale alla dose somministrata. Per ogni incremento di 0,1 mcg/kg/min della velocità di infusione, la concentrazione di remifentanil nel sangue aumenta di 2,5 ng/ml. Remifentanil si lega alle proteine plasmatiche per circa il 70%.
Biotrasformazione.
Remifentanil è un oppioide metabolizzato da un'esterasi, sensibile al metabolismo da parte di esterasi non specifiche del sangue e dei tessuti. Il metabolismo di remifentanil porta alla formazione di un metabolita acido carbossilico sostanzialmente inattivo, che nei cani presenta un'attività pari a 1/4600 rispetto a remifentanil. Studi clinici nell'uomo indicano che tutta l'attività farmacologica è attribuibile al composto originale. Pertanto, l'attività di questo metabolita non ha conseguenze cliniche. La semivita del metabolita in volontari sani adulti è di 2 ore. In pazienti con funzionalità renale normale, il tempo necessario per eliminare il 95% del metabolita principale di remifentanil attraverso i reni è di circa 7-10 ore. Remifentanil non è un substrato della colinesterasi plasmatica.
Anestesia cardiaca.
Durante interventi chirurgici con utilizzo di circolazione extracorporea (CEC) in condizioni di ipotermia (28 °C), il clearance del farmaco si riduce del 20%. Una riduzione della temperatura corporea del paziente di 1 °C determina una riduzione del clearance del 3%.
Alterazioni della funzionalità renale.
La funzionalità renale non influenza il rapido recupero dopo sedazione e analgesia basata su remifentanil. La farmacocinetica di remifentanil non subisce sostanziali modifiche in pazienti con diversi gradi di insufficienza renale, anche dopo un utilizzo di 3 giorni in terapia intensiva. Il clearance del metabolita acido carbossilico è ridotto nei pazienti con insufficienza renale. In alcuni pazienti, specialmente in quelli con insufficienza renale moderata/grave ricoverati in terapia intensiva, la concentrazione del metabolita acido carbossilico può superare di 250 volte il livello di remifentanil allo stato stazionario. Dati clinici dimostrano che l'accumulo di questo metabolita non provoca effetti oppioidi clinicamente rilevanti in questi pazienti, anche dopo somministrazione di remifentanil per 3 giorni. Non vi sono evidenze che remifentanil venga eliminato durante la terapia sostitutiva renale. Il metabolita acido carbossilico viene eliminato durante l'ematodiafisi almeno per il 30%.
Alterazioni della funzionalità epatica.
La farmacocinetica di remifentanil non cambia in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica in attesa di trapianto epatico o durante la fase epatica dell'intervento di trapianto. Pazienti con grave insufficienza epatica possono essere leggermente più sensibili all'effetto depressivo respiratorio di remifentanil. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata in base alle esigenze individuali.
Pazienti pediatrici.
Il clearance medio e il volume di distribuzione allo stato stazionario di remifentanil aumentano nei bambini più piccoli e diminuiscono fino ai valori osservati in giovani adulti sani entro i 17 anni. La semivita di remifentanil nei neonati non differisce sostanzialmente da quella osservata in giovani adulti sani. Le variazioni dell'effetto analgesico dopo modifiche della velocità di infusione di remifentanil devono essere rapide e simili a quelle osservate in giovani adulti sani. La farmacocinetica del metabolita acido carbossilico nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni è simile a quella osservata negli adulti, dopo correzione per le differenze di massa corporea.
Pazienti anziani.
Il clearance di remifentanil è leggermente ridotto nei pazienti anziani (>65 anni) rispetto ai pazienti più giovani. L'attività farmacodinamica di remifentanil aumenta con l'età. Nei pazienti anziani, l'EC50 di remifentanil per la formazione di onde delta nell'elettroencefalogramma (EEG) è inferiore del 50% rispetto ai pazienti giovani; pertanto, la dose iniziale di remifentanil deve essere ridotta del 50% nei pazienti anziani e successivamente titolata attentamente in base alle esigenze individuali del paziente.
Escrezione attraverso la placenta e/o il latte materno.
Studi sull'attraversamento della placenta in ratti e conigli hanno mostrato che i nascituri sono esposti a remifentanil e/o ai suoi metaboliti durante lo sviluppo. Materiale affine a remifentanil attraversa il latte di ratti durante l'allattamento. Negli studi clinici sull'uomo, la concentrazione di remifentanil nel sangue fetale è risultata pari a circa il 50% di quella nel sangue materno. Il rapporto medio artero-venoso del cordone ombelicale per la concentrazione di remifentanil è di circa il 30%, indicando un metabolismo di remifentanil nel neonato.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Il medicinale è indicato come analgesico per l'uso durante l'induzione e/o il mantenimento dell'anestesia generale sotto stretto controllo medico.
- Il medicinale è indicato per il trattamento del dolore in pazienti di età pari o superiore a 18 anni sottoposti a ventilazione meccanica.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità al remifentanil o ad altri analoghi del fentanil, nonché a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
- Il medicinale contiene glicina e pertanto è controindicato per l'anestesia epidurale e spinale.
- Il medicinale è controindicato per l'uso come unico agente per l'induzione dell'anestesia.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Il remifentanil non è metabolizzato dalla colinesterasi plasmatica, pertanto non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da questo enzima.
Come per le interazioni con altri oppioidi, il remifentanil somministrato per infusione, sia manualmente controllata che mediante TCI, riduce il dosaggio necessario di anestetici inalatori e intravenosi e di benzodiazepine per l'anestesia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Se non si riducono le dosi dei medicinali depressivi del SNC somministrati contemporaneamente, aumenta il rischio di reazioni avverse correlate a tali medicinali.
Farmaci sedativi, come le benzodiazepine o altri farmaci analoghi.
Quando si somministrano contemporaneamente oppioidi e farmaci sedativi, come le benzodiazepine o altri farmaci analoghi, aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e esito fatale a causa dell'effetto additivo depressivo sul SNC. Pertanto, la dose e la durata dell'uso concomitante di questi medicinali devono essere limitate (vedi sezione « Avvertenze speciali»). L'uso concomitante di oppioidi e gabapentenoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e morte.
Gli effetti cardiovascolari del remifentanil (ipotensione e bradicardia) possono essere potenziati in pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci cardiodepressivi, come i beta-bloccanti e i bloccanti dei canali del calcio.
L'uso concomitante di remifentanil con farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o inibitori della monoamino ossidasi (MAO), può aumentare il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergico, una condizione potenzialmente letale. L'uso concomitante con inibitori della MAO deve essere effettuato con cautela. L'assunzione di inibitori MAO irreversibili deve essere interrotta almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con remifentanil.
Dopo la somministrazione di remifentanil si raccomanda di evitare l'assunzione di bevande alcoliche.
Caratteristiche di impiego.
Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente in condizioni di completa attrezzatura per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e cardiovascolare. Tale procedura deve essere eseguita da personale specializzato adeguatamente formato sull'uso di agenti anestetici, nonché sul riconoscimento e trattamento degli effetti collaterali previsti degli oppioidi potenti, inclusa la rianimazione cardio-polmonare. Tale formazione deve includere la creazione e il mantenimento delle vie aeree e la ventilazione assistita. L'uso del medicinale in pazienti ricoverati in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica non deve superare i 3 giorni.
Nei pazienti con nota ipersensibilità agli oppioidi di un'altra classe, può verificarsi una reazione di ipersensibilità dopo l'assunzione di remifentanil. Si raccomanda cautela nell'uso di remifentanil in tali pazienti.
Fine rapido dell'effetto del farmaco/transizione a un analgesico alternativo. A causa della rapida cessazione dell'effetto della remifentanil, non si osserverà attività oppiacea residua già entro 5-10 minuti dal termine della somministrazione. Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici in cui è previsto dolore postoperatorio, devono essere somministrati analgesici prima dell'interruzione della remifentanil. Quando il medicinale viene utilizzato in terapia intensiva, occorre considerare la possibile tolleranza, iperalgesia e le conseguenti alterazioni emodinamiche. Prima dell'interruzione della remifentanil, devono essere somministrati analgesici e sedativi alternativi. È necessario garantire un tempo sufficiente affinché l'analgesico di durata più lunga raggiunga il suo effetto terapeutico. La scelta del(i) farmaco(i), della dose e del momento della somministrazione deve essere pianificata in anticipo e individualmente, tenendo conto delle procedure chirurgiche del paziente e del livello previsto di assistenza postoperatoria. Quando altri farmaci oppioidi vengono somministrati come parte del regime di transizione a un analgesico alternativo, il beneficio di un adeguato analgesia postoperatoria deve sempre essere bilanciato con il rischio potenziale di depressione respiratoria indotta da questi farmaci.
Rischio di somministrazione concomitante di medicinali sedativi, come benzodiazepine o altri farmaci simili.
La somministrazione concomitante di remifentanil e medicinali sedativi, come benzodiazepine o altri farmaci simili, può causare un'accentuazione della sedazione, depressione respiratoria, coma e esito fatale. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi è possibile solo per pazienti per i quali alternative terapeutiche non sono disponibili. Se si decide di prescrivere remifentanil contemporaneamente a medicinali sedativi, si deve utilizzare la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Si raccomanda di informare i pazienti e le persone che li assistono riguardo alle manifestazioni di tali sintomi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Interruzione del trattamento e sindrome da astinenza. L'uso ripetuto a intervalli brevi per un lungo periodo può portare allo sviluppo di una sindrome da astinenza dopo l'interruzione della terapia. Sintomi di astinenza da remifentanil, inclusi tachicardia, ipertensione e agitazione, si sono manifestati in seguito a interruzione improvvisa, specialmente dopo un uso prolungato (oltre 3 giorni) del medicinale. Nei casi in cui si sono verificati sintomi di astinenza, si è dimostrato utile il reintroito della remifentanil seguito da una riduzione graduale della dose. Non si raccomanda l'uso di remifentanil per più di 3 giorni in pazienti sottoposti a ventilazione meccanica.
Somministrazione accidentale. Nello spazio morto della linea di infusione e/o del catetere può essere presente una quantità sufficiente di remifentanil da causare depressione respiratoria, apnea e/o rigidità muscolare se la linea viene lavata con soluzioni endovenose o soluzioni di altri farmaci. Questo può essere evitato somministrando il medicinale attraverso una linea endovenosa/infusione separata, che deve essere rimossa dopo l'interruzione della somministrazione del farmaco.
Rigidità muscolare (prevenzione e trattamento). Anche alle dosi raccomandate, può verificarsi rigidità muscolare. Come per altri oppioidi, la frequenza della rigidità muscolare dipende dalla dose e dalla velocità di somministrazione. Le iniezioni in bolo devono quindi essere somministrate per un periodo non inferiore a 30 secondi. La rigidità muscolare indotta da remifentanil deve essere trattata in base allo stato clinico del paziente mediante opportune misure di supporto. La rigidità muscolare eccessiva che si verifica durante l'induzione dell'anestesia deve essere trattata con somministrazione di un bloccante neuromuscolare e/o di sedativi aggiuntivi. La rigidità muscolare osservata durante l'uso di remifentanil come analgesico può essere risolta interrompendo o riducendo la velocità di infusione di remifentanil. La scomparsa della rigidità muscolare dopo l'interruzione dell'infusione di remifentanil avviene entro pochi minuti. In alternativa, può essere somministrato un antagonista oppioide, ma ciò potrebbe ridurre l'effetto analgesico della remifentanil.
Depressione respiratoria (prevenzione e trattamento). Come per tutti gli oppioidi potenti, un'analgesia profonda è accompagnata da marcata depressione respiratoria. Pertanto, la remifentanil deve essere somministrata in strutture mediche dotate di tutti i mezzi necessari per il monitoraggio e il supporto della funzione cardio-polmonare. Particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con alterazioni della funzione respiratoria. Ai primi segni di depressione respiratoria, si deve reagire adeguatamente, riducendo la velocità di infusione del 50% o sospendendo temporaneamente l'infusione. A differenza di altri analoghi del fentanil, non è stato dimostrato che la remifentanil causi depressione respiratoria ricorrente anche dopo un uso prolungato. Tuttavia, poiché molti fattori possono influenzare il recupero postoperatorio, è importante garantire piena coscienza e adeguata ventilazione spontanea prima della dimissione del paziente.
Tolleranza e disturbi da uso di oppioidi (DUO) (abuso e dipendenza).
Tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e DUO possono svilupparsi con l'uso ripetuto di oppioidi. Abuso o uso improprio intenzionale di oppioidi può portare a sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare DUO è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli e sorelle) di disturbi legati all'uso di sostanze psicoattive (inclusi disturbi legati all'uso di alcol), nei fumatori attuali o nei pazienti con altri disturbi psichiatrici in anamnesi (ad esempio, depressione grave, ansia e disturbi della personalità).
Effetti cardiovascolari. Il rischio di effetti cardiovascolari, come ipotensione e bradicardia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che raramente possono portare ad asistolia/arresto cardiaco, può essere ridotto riducendo la velocità di infusione di remifentanil o le dosi di anestetici concomitanti, soluzioni endovenose, vasopressori o agenti anticolinergici, a seconda delle necessità. Pazienti debilitati, pazienti anziani e pazienti con ipovolemia possono essere più sensibili agli effetti cardiovascolari della remifentanil.
Neonati/lattanti. I dati sull'uso del medicinale nei neonati/lattanti di età inferiore a 1 anno sono limitati (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e dosi»).
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza.
Non esistono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. La remifentanil deve essere usata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.
Allattamento.
Non è noto se la remifentanil sia escreta nel latte materno. Tuttavia, poiché esistono dati che indicano che gli analoghi del fentanil sono escreti nel latte materno e che i metaboliti della remifentanil sono stati rilevati nel latte di ratti dopo somministrazione di remifentanil, si raccomanda di interrompere l'allattamento al seno per 24 ore dopo la somministrazione di remifentanil.
Travaglio e parto.
I dati disponibili non sono sufficienti per raccomandare l'uso della remifentanil durante il travaglio e il parto cesareo. È noto che la remifentanil attraversa la barriera placentare e che gli analoghi del fentanil possono causare depressione respiratoria nel neonato. Se la remifentanil viene comunque utilizzata, la paziente e il neonato devono essere monitorati per rilevare segni di sedazione eccessiva o depressione respiratoria (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).
Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Il medicinale può influire sulla capacità del paziente di guidare veicoli o operare macchinari poiché riduce la capacità di reazione. I pazienti devono essere avvertiti che non devono guidare veicoli né lavorare con macchinari finché gli effetti dell'anestesia non siano completamente scomparsi.
Modalità e dosi di somministrazione.
Remifentanil deve essere somministrato solo in condizioni adeguate e dotate di tutto il necessario per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e cardiovascolare, e deve essere somministrato da personale esperto nell'uso di anestetici, in grado di riconoscere e gestire in modo appropriato gli effetti collaterali prevedibili degli oppioidi potenti, inclusi il supporto respiratorio e la rianimazione cardiaca. Tale formazione deve includere la creazione e il mantenimento delle vie aeree e la ventilazione assistita.
Le infusioni continue di remifentanil devono essere somministrate tramite un'apparecchiatura di infusione calibrata in un sistema venoso centrale o attraverso un sistema venoso separato. Questo sistema venoso deve essere collegato alla cannula venosa o in prossimità di essa e riempito per minimizzare lo spazio mortuo potenziale.
Remifentanil è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa e non deve essere somministrato mediante iniezione epidurale o intratecale.
Riempimento.
Remifentanil può essere ulteriormente diluito dopo la ricostituzione (vedere le informazioni nella sezione «Misure precauzionali particolari per lo smaltimento e la manipolazione» e nella sezione «Incompatibilità» riguardo alle condizioni di conservazione del medicinale ricostituito/diluito e ai solventi raccomandati).
Per le infusioni controllate manualmente, remifentanil può essere diluito a concentrazioni comprese tra 20 e 250 mcg/ml (50 mcg/ml è la diluizione raccomandata per gli adulti, 20-25 mcg/ml per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno).
Per l'infusione di remifentanil somministrata tramite sistema di infusione automatizzato, la diluizione raccomandata di remifentanil è compresa tra 20 e 50 mcg/ml.
Anestesia generale.
La somministrazione di remifentanil deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente. Raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti sottoposti a interventi cardiochirurgici sono riportate nella Tabella 2. Adulti.
Somministrazione mediante infusione standard (controllata manualmente).
Nella Tabella 2 sono riassunte le velocità iniziali di infusione e il range di dosaggio.
Tabella 2
RACCOMANDAZIONI PER IL DOSAGGIO NEGLI ADULTI
| Indicazioni |
INIEZIONE BOLUS (mcg/kg) |
INFUSIONE CONTINUA (mcg/kg/min) |
|
| Dose iniziale |
Intervallo |
||
| Induzione dell'anestesia |
1 (per almeno 30 secondi) |
0,5‑1 |
- |
| Mantenimento dell'anestesia in pazienti sottoposti a ventilazione meccanica |
|||
|
0,5‑1 |
0,4 |
0,1‑2 |
|
0,5‑1 |
0,25 |
0,05‑2 |
|
0,5‑1 |
0,25 |
0,05‑2 |
Quando si utilizza un’iniezione in bolo durante l’induzione, Remifentanil deve essere somministrato per un periodo non inferiore a 30 secondi.
Alle dosi raccomandate in precedenza, Remifentanil riduce notevolmente la quantità di agenti anestetici necessari per mantenere l’anestesia. Pertanto, l’isoflurano e il propofolo devono essere somministrati come raccomandato in precedenza per evitare un potenziamento degli effetti emodinamici, come ipotensione e bradicardia.
Non vi sono dati disponibili sulle raccomandazioni posologiche per l’uso concomitante di altri agenti anestetici diversi da quelli indicati nella Tabella 2.
Induzione dell’anestesia. Remifentanil deve essere somministrato insieme a una dose standard di agente anestetico, come propofolo, tiopentone o isoflurano, per l’induzione dell’anestesia. La somministrazione di Remifentanil dopo l’agente anestetico riduce la frequenza di rigidità muscolare. Remifentanil può essere somministrato con una velocità di infusione da 0,5 a 1 mcg/kg/min, con o senza un’iniziale iniezione in bolo lenta di 1 mcg/kg, per un periodo non inferiore a 30 secondi. Se l’intubazione endotracheale avverrà più di 8-10 minuti dopo l’inizio dell’infusione di Remifentanil, non è necessaria un’iniezione in bolo.
Mantenimento dell’anestesia in pazienti sottoposti a ventilazione meccanica. Dopo l’intubazione endotracheale, la velocità di infusione di Remifentanil deve essere ridotta di conseguenza, come indicato nella Tabella 2. Grazie all’insorgenza rapida e alla breve durata d’azione di Remifentanil, la velocità di somministrazione durante l’anestesia può essere titolata aumentando la dose a incrementi dal 25% al 100% o riducendola dal 25% al 50% ogni 2-5 minuti per raggiungere il livello desiderato di risposta oppioide μ. A seconda della risposta all’anestesia leggera, possono essere somministrate ulteriori iniezioni in bolo lente ogni 2-5 minuti.
Anestesia in pazienti con anestesia inalatoria (con respirazione spontanea) e vie aeree protette (ad esempio, con maschera laringea).
Nei pazienti con anestesia inalatoria che respirano spontaneamente e con vie aeree protette, può verificarsi depressione respiratoria. È necessaria particolare cautela nell’adattare la dose alle esigenze del paziente e potrebbe essere richiesto supporto ventilatorio. La velocità di infusione iniziale raccomandata per il sollievo analgesico aggiuntivo in pazienti con anestesia inalatoria è di 0,04 mcg/kg/min, con titolazione fino all’effetto. È stato studiato un intervallo di velocità di infusione da 0,025 a 0,1 mcg/kg/min. Le iniezioni in bolo non sono raccomandate nei pazienti con respirazione spontanea durante l’anestesia.
Remifentanil non deve essere utilizzato come analgesico durante procedure/manovre quando i pazienti sono coscienti o non ricevono supporto respiratorio durante la procedura/manovra.
Farmaci concomitanti. L’uso di Remifentanil consente di ridurre la quantità e il dosaggio di anestetici inalatori e benzodiazepine necessari per l’anestesia (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Quando somministrati concomitantemente con Remifentanil, le dosi di farmaci utilizzati in anestesia come isoflurano, tiopentone sodico, propofolo e temazepam sono state ridotte fino al 75%.
Raccomandazioni per l’interruzione/continuazione del farmaco nel periodo postoperatorio. A causa dell’azione estremamente rapida di Remifentanil, l’attività oppioide residua sarà presente per 5-10 minuti dopo l’interruzione della somministrazione. Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici che prevedono dolore postoperatorio, devono essere somministrati analgesici prima dell’interruzione di Remifentanil. È necessario garantire un tempo sufficiente affinché gli analgesici raggiungano il loro effetto massimo. La scelta dell’analgesico deve essere adeguata alla procedura chirurgica del paziente e al livello di assistenza postoperatoria. Si deve evitare la somministrazione involontaria di Remifentanil residuo nei tubi di infusione e nei cateteri (vedere il paragrafo «Particolari precauzioni di impiego»). Nel caso in cui non sia stato somministrato un analgesico di durata d’azione più prolungata prima della fine dell’intervento chirurgico, potrebbe essere necessario continuare il sollievo analgesico con Remifentanil nel periodo postoperatorio immediato finché l’analgesia di durata più lunga non raggiunga il suo effetto massimo. Nei pazienti con respirazione spontanea, la velocità di infusione di Remifentanil deve inizialmente essere ridotta a 0,1 mcg/kg/min. Successivamente, la velocità di infusione può essere aumentata o ridotta di non più di 0,025 mcg/kg/min ogni 5 minuti per bilanciare il livello di analgesia e la frequenza respiratoria del paziente. L’uso di iniezioni in bolo di Remifentanil per il trattamento del dolore nei pazienti postoperatori con respirazione spontanea non è raccomandato.
Somministrazione mediante infusione controllata per concentrazione obiettivo (TCI).
Induzione e mantenimento dell’anestesia in pazienti sottoposti a ventilazione meccanica. Remifentanil deve essere utilizzato in associazione con un agente anestetico endovenoso o inalatorio durante l’induzione e il mantenimento dell’anestesia in pazienti adulti sottoposti a ventilazione meccanica. In combinazione con questi farmaci, un’adeguata analgesia per l’induzione dell’anestesia e per l’intervento chirurgico può generalmente essere ottenuta con concentrazioni ematiche obiettivo di Remifentanil comprese tra 3 e 8 ng/ml. Remifentanil deve essere titolato in base alla risposta individuale del paziente. Per interventi chirurgici particolarmente impegnativi, possono essere necessarie concentrazioni ematiche obiettivo fino a 15 ng/ml. Alle dosi raccomandate in precedenza, Remifentanil riduce notevolmente la quantità di agente anestetico necessario per mantenere l’anestesia. Pertanto, l’isoflurano e il propofolo devono essere somministrati come raccomandato in precedenza per evitare un potenziamento degli effetti emodinamici, come ipotensione e bradicardia.
A causa della mancanza di dati, l’uso di Remifentanil mediante TCI per l’anestesia in pazienti con ventilazione spontanea non è raccomandato.
Raccomandazioni per l’interruzione/continuazione del farmaco nel periodo postoperatorio. Alla fine dell’intervento chirurgico, quando l’infusione controllata mediante concentrazione obiettivo (TCI) viene interrotta o la concentrazione obiettivo viene ridotta, la respirazione spontanea tornerà a concentrazioni calcolate di Remifentanil comprese tra 1 e 2 ng/ml. Come nell’infusione controllata manualmente, l’analgesia postoperatoria deve essere instaurata prima della fine dell’intervento con analgesici di durata d’azione più prolungata.
A causa della mancanza di dati, la somministrazione di Remifentanil mediante sistema di infusione controllata per concentrazione obiettivo (TCI) per il trattamento del dolore postoperatorio non è raccomandata.
Pazienti pediatrici (età da 1 a 12 anni). L’uso concomitante di Remifentanil e di un agente anestetico endovenoso per l’induzione dell’anestesia non è stato studiato approfonditamente e pertanto non è raccomandato.
La somministrazione di Remifentanil mediante sistema di infusione controllata per concentrazione obiettivo (TCI) non è stata studiata nei pazienti pediatrici e pertanto non è raccomandata per questa categoria di pazienti. Quando si somministra un’iniezione in bolo, Remifentanil deve essere somministrato per un periodo non inferiore a 30 secondi. L’intervento chirurgico non deve iniziare almeno 5 minuti dopo l’inizio dell’infusione di Remifentanil, se non è stata ancora somministrata una dose in bolo concomitante.
Per la somministrazione concomitante di protossido di azoto (70%) e Remifentanil, la velocità di infusione di mantenimento tipica dovrebbe essere compresa tra 0,4 e 3 mcg/kg/min; anche se ciò non è stato specificamente studiato, i dati negli adulti indicano che 0,4 mcg/kg/min rappresenta una velocità iniziale adeguata.
I pazienti pediatrici devono essere monitorati e la dose deve essere titolata in base alla profondità dell’analgesia, in relazione al grado di intensità della procedura chirurgica.
Induzione dell’anestesia. L’uso di Remifentanil per l’induzione dell’anestesia in pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni non è raccomandato, poiché manca esperienza nell’uso di questo medicinale in questa categoria di pazienti.
Mantenimento dell’anestesia. Per il mantenimento dell’anestesia sono raccomandate le seguenti dosi di Remifentanil (vedere Tabella 3).
Tabella 3
RACCOMANDAZIONI POSOLOGICHE PER PAZIENTI PEDIATRICI (età da 1 a 12 anni).
| *Farmaci concomitanti per l'anestesia |
BOLUS INIETTIVO (mcg/kg) |
INFUSIONE CONTINUA (mcg/kg/min) |
|
| Dose iniziale |
Intervallo |
||
| Halotano (dose iniziale 0,3 MAC) |
1 |
0,25 |
0,05‑1,3 |
| Sevoflurano (dose iniziale 0,3 MAC) |
1 |
0,25 |
0,05‑0,9 |
| Isoflurano (dose iniziale 0,5 MAC) |
1 |
0,25 |
0,06‑0,9 |
* somministrazione concomitante con protossido di azoto/ossigeno nel rapporto 2:1.
Farmaci concomitanti: Alle dosi raccomandate in precedenza, il remifentanil riduce significativamente la quantità di agente anestetico necessaria per mantenere l'anestesia. Pertanto, per evitare un potenziamento degli effetti emodinamici, come ipotensione e bradicardia, si raccomanda di utilizzare isoflurano, alogeno e sevoflurano. Non sono disponibili dati sulle raccomandazioni per il dosaggio nell'uso concomitante di altri agenti anestetici diversi da quelli indicati nella tabella con remifentanil (vedi Adulti).
Indicazioni per la gestione del paziente nel periodo postoperatorio/somministrazione di analgesia alternativa prima dell'interruzione del remifentanil. A causa dell'inizio d'azione molto rapido del remifentanil, l'attività residua persiste per non più di 5-10 minuti dopo l'interruzione del farmaco. Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici dopo i quali ci si aspetta dolore postoperatorio, l'analgesia deve essere iniziata prima dell'interruzione del remifentanil. È necessario prevedere un tempo sufficiente affinché l'effetto terapeutico del farmaco analgesico si manifesti. La scelta del farmaco (o dei farmaci) analgesico, della dose e del momento della somministrazione deve essere pianificata individualmente e in anticipo, tenendo conto della gravità dell'intervento chirurgico e del livello previsto di assistenza postoperatoria (vedi sezione «Proprietà particolari nell'uso»). Neonati/lattanti (età inferiore a 1 anno). L'esperienza con studi clinici sul remifentanil nei neonati e nei lattanti (età inferiore a 1 anno) è limitata.
Il profilo farmacocinetico del remifentanil nei neonati/lattanti (età inferiore a 1 anno) è comparabile a quello negli adulti dopo correzione per differenze di peso corporeo. Poiché i dati clinici sono insufficienti, l'uso del remifentanil non è raccomandato in questa fascia di età.
Poiché l'esperienza clinica con remifentanil nei lattanti per anestesia generale endovenosa è limitata, non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio.
Anestesia in chirurgia cardiaca.
Adulti
Somministrazione mediante infusione continua.
Tabella 4
DOSI RACCOMANDATE PER L'ANESTESIA CARDIACA
| Indicazioni |
INIEZIONE BOLUS (mcg/kg) |
INFUSIONE CONTINUA (mcg/kg/min) |
|
| Dose iniziale |
Intervallo |
||
| Induzione dell'anestesia |
non raccomandato |
1 |
- |
| Mantenimento dell'anestesia in pazienti sottoposti a ventilazione meccanica |
|||
|
0,5‑1 |
1 |
0,003‑4 |
|
0,5‑1 |
1 |
0,01‑4,3 |
| Continuazione del trattamento analgesico postoperatorio fino all'estubazione |
non raccomandato |
1 |
0‑1 |
Periodo di induzione dell'anestesia. Dopo la somministrazione del farmaco ipnotico per raggiungere la perdita di coscienza, remifentanil deve essere somministrato con una velocità iniziale di infusione di 1 mcg/kg/min. L'uso di iniezioni bolus di remifentanil durante l'induzione nei pazienti cardiochirurgici non è raccomandato. L'intubazione endotracheale deve avvenire non prima di 5 minuti dall'inizio dell'infusione.
Periodo di mantenimento dell'anestesia. Dopo l'intubazione endotracheale, la velocità di infusione di remifentanil deve essere titolata in base alle esigenze del paziente. Se necessario, possono essere somministrate ulteriori dosi bolus lente. Nei pazienti cardiologici ad alto rischio, ad esempio nei pazienti con scarsa funzionalità ventricolare, deve essere somministrata una dose bolus massima di 0,5 mcg/kg. Queste raccomandazioni posologiche si applicano anche durante la circolazione extracorporea ipotermica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Trattamento concomitante:
Alle dosi raccomandate in precedenza, remifentanil riduce significativamente la quantità di anestetico necessaria per mantenere l'anestesia. Pertanto, isoflurano e propofol devono essere utilizzati come raccomandato in precedenza, al fine di evitare un potenziamento degli effetti emodinamici, come ipotensione e bradicardia. Non sono disponibili dati sulle raccomandazioni posologiche per l'uso concomitante di altri anestetici diversi da quelli indicati nella tabella 2 (vedere sopra Anestesia generale).
Raccomandazioni per la gestione postoperatoria del paziente.
Continuazione della somministrazione di remifentanil dopo l'intervento chirurgico per garantire l'analgesia prima dell'estubazione. Si raccomanda di mantenere l'infusione di remifentanil alla velocità intraoperatoria finale durante il trasferimento del paziente all'area di recupero postoperatorio. Al momento dell'arrivo in questa area, è necessario monitorare attentamente il livello di analgesia e sedazione del paziente e regolare la velocità di infusione di remifentanil in base alle esigenze individuali.
Passaggio a un'alternativa analgesica prima dell'interruzione di remifentanil. A causa della rapidissima cessazione dell'effetto di remifentanil, l'attività oppiacea residua sarà osservabile solo per 5-10 minuti dopo l'interruzione della somministrazione. Prima di interrompere remifentanil, ai pazienti devono essere somministrati preventivamente analgesici e sedativi alternativi per garantire l'efficacia terapeutica di questi farmaci. Pertanto, si raccomanda di pianificare la scelta di tali farmaci, la dose e il momento della somministrazione prima della disconnessione del paziente dal ventilatore.
Raccomandazioni per l'interruzione di remifentanil. A causa dell'azione estremamente rapida di remifentanil, ipertensione, tremori e dolore sono stati riportati nei pazienti cardiologici immediatamente dopo l'interruzione del farmaco (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Per minimizzare il rischio di insorgenza di tali effetti, prima dell'interruzione dell'infusione di remifentanil deve essere garantita un'adeguata analgesia alternativa (come descritto in precedenza). La velocità di infusione deve essere ridotta del 25% ad intervalli di almeno 10 minuti, fino all'interruzione completa dell'infusione. Durante la disconnessione del paziente dal ventilatore, l'infusione di remifentanil non deve essere aumentata, ma deve essere titolata riducendo la dose e integrando, se necessario, con analgesici alternativi. Eventuali modifiche emodinamiche, come ipertensione arteriosa e tachicardia, devono essere trattate, se necessario, con farmaci alternativi.
Quando vengono utilizzati farmaci oppioidi come parte delle misure per il passaggio a un'analgesia alternativa, è necessario monitorare attentamente il paziente. I benefici dell'analgesia postoperatoria devono sempre essere bilanciati con il rischio potenziale di depressione respiratoria indotta da questi farmaci.
Somministrazione mediante sistema di infusione controllata per concentrazione target (TCI).
Induzione e mantenimento dell'anestesia. Remifentanil somministrato mediante sistema di infusione controllata per concentrazione target (TCI) deve essere utilizzato in associazione con anestetici somministrati per via endovenosa o inalatoria in pazienti adulti sottoposti a ventilazione meccanica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In associazione con questi farmaci, un'adeguata analgesia in cardiochirurgia viene generalmente ottenuta a concentrazioni ematiche target di remifentanil più elevate rispetto a quelle utilizzate per procedure chirurgiche generali. Dopo la titolazione di remifentanil in base alla risposta individuale del paziente, negli studi clinici sono state utilizzate concentrazioni ematiche fino a 20 ng/ml. Alle dosi raccomandate in precedenza, remifentanil riduce significativamente la quantità di anestetico necessaria per mantenere l'anestesia. Pertanto, isoflurano e propofol devono essere somministrati come raccomandato in precedenza, al fine di evitare un potenziamento degli effetti emodinamici, come ipotensione e bradicardia.
Per informazioni sulla concentrazione ematica di remifentanil raggiunta con infusione convenzionale controllata manualmente, vedere la tabella 12.
Raccomandazioni per l'interruzione/continuazione nel periodo postoperatorio.
Alla fine dell'intervento chirurgico, quando l'infusione mediante sistema di infusione controllata per concentrazione target (TCI) viene interrotta o la concentrazione target viene ridotta, la respirazione spontanea si ripristina a concentrazioni ematiche calcolate di remifentanil comprese tra 1 e 2 ng/ml. Come nell'infusione controllata manualmente, l'analgesia postoperatoria deve essere instaurata prima della fine dell'intervento con analgesici a durata d'azione più prolungata. Poiché i dati disponibili sono insufficienti, la somministrazione di remifentanil mediante sistema di infusione controllata per concentrazione target (TCI) per il trattamento del dolore postoperatorio non è raccomandata.
Pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 12 anni)
Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni posologiche durante interventi cardiochirurgici in questa categoria di pazienti.
Uso in terapia intensiva e rianimazione.
Adulti
Remifentanil può essere utilizzato per l'analgesia in pazienti adulti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica. Se necessario, devono essere aggiunti farmaci sedativi. Remifentanil è stato studiato in pazienti ricoverati in terapia intensiva e sottoposti a ventilazione meccanica in studi clinici ben controllati per un massimo di tre giorni. Poiché l'uso del farmaco in pazienti oltre i tre giorni non è stato studiato, non esistono dati sulla sicurezza ed efficacia per un trattamento prolungato. Pertanto, non si raccomanda l'uso di remifentanil per più di 3 giorni.
La somministrazione di remifentanil mediante sistema di infusione controllata per concentrazione target (TCI) non è stata studiata in pazienti in terapia intensiva e pertanto non è raccomandata per questi pazienti. Negli adulti si raccomanda di iniziare la somministrazione di remifentanil con una velocità di infusione compresa tra 0,1 mcg/kg/min (6 mcg/kg/ora) e 0,15 mcg/kg/min (9 mcg/kg/ora). La velocità di infusione deve essere titolata a incrementi di 0,025 mcg/kg/min (1,5 mcg/kg/ora) per raggiungere il livello desiderato di sedazione e analgesia. Tra un aggiustamento e l'altro deve essere previsto un intervallo di almeno 5 minuti. È necessario monitorare attentamente il livello di sedazione e analgesia, rivalutare regolarmente e regolare di conseguenza la velocità di infusione di remifentanil. Se la velocità di infusione raggiunge 0,2 mcg/kg/min (12 mcg/kg/ora) e il livello desiderato di sedazione non viene raggiunto, si raccomanda di iniziare la somministrazione di un adeguato sedativo (vedere sotto). La dose del sedativo deve essere titolata per ottenere il livello desiderato di sedazione. Un ulteriore aumento della velocità di infusione di remifentanil a incrementi di 0,025 mcg/kg/min (1,5 mcg/kg/ora) può essere effettuato se è necessaria un'ulteriore analgesia.
Nella tabella 5 sono riassunte le velocità iniziali di infusione e la gamma posologica tipica per garantire analgesia e sedazione in singoli pazienti.
Tabella 5
RACCOMANDAZIONI POSOLOGICHE PER L'USO DI REMIFENTANIL NEL TRATTAMENTO INTENSIVO
| INFUSIONE CONTINUA, mcg/kg/min (mcg/kg/h) |
|
| Dosaggio iniziale |
Intervallo |
| 0,1 (6) a 0,15 (9) |
0,006 (0,36) a 0,74 (44,4) |
Le dosi in bolo di remifentanil non sono raccomandate in condizioni di terapia intensiva. L'uso di remifentanil ridurrà il dosaggio di qualsiasi altro sedativo concomitante. Le dosi iniziali tipiche per i sedativi, se necessari, sono riportate di seguito (vedere tabella 6).
Tabella 6
DOSI INIZIALI CONSIGLIATE PER I SEDATIVI, SE NECESSARIO
| Sostanza sedativa |
Bolus (mg/kg) |
Infusione (mg/kg/h) |
| Propofol |
fino a 0,5 |
0,5 |
| Midazolam |
fino a 0,03 |
0,03 |
Per garantire un titolazione separata dei farmaci appropriati, i sedativi non devono essere somministrati come una singola miscela in un unico flacone per infusione.
Analgesia aggiuntiva per pazienti ventilati sottoposti a procedure stimolanti. Potrebbe essere necessario aumentare la velocità di infusione di remifentanil esistente per fornire un'analgesia aggiuntiva ai pazienti ventilati sottoposti a procedure riabilitative e/o dolorose, come il lavaggio endotracheale, il cambio di medicazioni e la fisioterapia. Si raccomanda di mantenere la velocità di infusione di remifentanil di almeno 0,1 mcg/kg/min (6 mcg/kg/ora) per almeno 5 minuti prima dell'inizio della procedura. Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere effettuati ogni 2-5 minuti con incrementi del 25-50%. La velocità media di infusione è di 0,25 mcg/kg/min (15 mcg/kg/ora), con un massimo di 0,74 mcg/kg/min (45 mcg/kg/ora), somministrata per fornire analgesia aggiuntiva durante le procedure appropriate.
Aggiunta di analgesia alternativa prima dell'interruzione del remifentanil. A causa dell'azione estremamente breve del remifentanil, l'attività oppiacea residua è osservabile solo per 5-10 minuti dopo l'interruzione, indipendentemente dalla durata dell'infusione. Dopo la somministrazione di remifentanil, si deve considerare la possibilità di sviluppare tolleranza e iperalgesia e le relative alterazioni emodinamiche quando utilizzato in unità di terapia intensiva (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pertanto, prima di interrompere il remifentanil, ai pazienti devono essere somministrati analgesici e anestetici alternativi per prevenire l'iperalgesia e le relative alterazioni emodinamiche. Tali farmaci devono essere somministrati in anticipo in modo da poterne stabilire gli effetti terapeutici. Le opzioni analgesiche disponibili includono analgesici a lunga durata somministrati per via orale, endovenosa o locale, controllati dall'infermiere o dal paziente. Questi metodi devono sempre essere adattati alle esigenze individuali del paziente. Si raccomanda di pianificare la scelta del(i) farmaco(i), la dose e il momento della somministrazione prima dell'interruzione del remifentanil.
Esiste la possibilità di sviluppare tolleranza nel tempo con l'uso prolungato di agonisti oppioidi mu.
Raccomandazioni per l'estubazione tracheale e l'interruzione del remifentanil.
Per garantire un risveglio graduale dopo la somministrazione di remifentanil, si raccomanda di titolare gradualmente la velocità di infusione di remifentanil fino a 0,1 mcg/kg/min (6 mcg/kg/ora) entro un periodo di 1 ora prima dell'estubazione.
Dopo l'estubazione, la velocità di infusione deve essere ridotta del 25% ogni 10 minuti fino all'interruzione completa dell'infusione.
Durante il distacco dalla ventilazione meccanica, l'infusione di remifentanil non deve essere aumentata, ma deve essere titolata riducendo la dose, integrando, se necessario, analgesici alternativi. Dopo l'interruzione del remifentanil, il catetere endovenoso deve essere lavato o rimosso per evitare un'ulteriore somministrazione accidentale del farmaco.
Quando si utilizzano farmaci oppioidi come parte delle misure per passare a un'analgesia alternativa, è necessario un attento monitoraggio del paziente. Il beneficio di un'adeguata analgesia deve sempre essere bilanciato con il rischio potenziale di depressione respiratoria. Pazienti pediatrici in terapia intensiva.
L'uso di remifentanil in pazienti in terapia intensiva di età inferiore a 18 anni non è raccomandato, poiché non sono disponibili dati sull'uso del farmaco in questa popolazione.
Pazienti in terapia intensiva con compromissione renale.
Non sono necessari aggiustamenti delle dosi raccomandate sopra per i pazienti con compromissione renale, compresi quelli sottoposti a terapia sostitutiva renale; tuttavia, i dati disponibili indicano che il clearance del metabolita acido carbossilico è ridotto nei pazienti con insufficienza renale. Gruppi speciali di pazienti.
Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).
Anestesia generale: la dose iniziale di remifentanil somministrata ai pazienti di età pari o superiore a 65 anni deve essere dimezzata rispetto alla dose raccomandata per gli adulti e successivamente titolata in base alle esigenze individuali del paziente, poiché in questo gruppo si osserva una maggiore sensibilità agli effetti farmacologici del remifentanil. Questa correzione della dose si applica a tutte le fasi dell'anestesia, inclusa l'induzione, il mantenimento e l'analgesia postoperatoria immediata.
A causa della maggiore sensibilità dei pazienti anziani al remifentanil, quando viene somministrato mediante infusione controllata (a pompa), la concentrazione iniziale target deve essere compresa tra 1,5 e 4 ng/ml, con successiva titolazione fino alla risposta necessaria.
Anestesia in cardiochirurgia. Non è necessaria una riduzione iniziale della dose (vedere Anestesia in cardiochirurgia).
Terapia intensiva: non è necessaria una riduzione iniziale della dose (vedere Uso in unità di rianimazione e terapia intensiva).
Pazienti con obesità.
Per l'infusione standard, si raccomanda di ridurre la dose di remifentanil nei pazienti con obesità basandosi sul calcolo della massa corporea ideale, poiché il clearance e il volume di distribuzione del remifentanil correlano meglio con la massa corporea ideale piuttosto che con la massa corporea effettiva. Nel calcolo della massa magra corporea (LBM) utilizzato nel modello di Minto, questo indice è probabilmente inferiore nei pazienti di sesso femminile con indice di massa corporea (IMC) superiore a 35 kg/m² e nei pazienti di sesso maschile con IMC superiore a 40 kg/m². Per evitare una sottodosatura in questi pazienti, il remifentanil somministrato mediante infusione controllata (a pompa) deve essere attentamente titolato in base alla risposta individuale del paziente.
Compromissione renale.
Sulla base dei dati disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale, inclusi quelli ricoverati in terapia intensiva. Insufficienza epatica.
Studi condotti con un numero limitato di pazienti con compromissione epatica indicano che non sono necessarie raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Tuttavia, i pazienti con grave insufficienza epatica possono essere leggermente più sensibili al remifentanil, con conseguente depressione respiratoria. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata in base alle esigenze individuali del paziente.
Neurochirurgia.
L'esperienza clinica limitata sull'uso di remifentanil in pazienti sottoposti a interventi neurochirurgici ha dimostrato che non sono necessarie raccomandazioni specifiche per il dosaggio.
Pazienti ASA classe III/IV.
Anestesia generale: poiché ci si può aspettare che gli effetti emodinamici degli oppioidi potenti siano più marcati nei pazienti ASA III/IV, in questa popolazione si deve procedere con cautela.
Si raccomanda di ridurre la dose iniziale e successivamente di titolare fino all'effetto appropriato. Nei pazienti pediatrici non ci sono dati sufficienti per raccomandazioni sul dosaggio. Per la somministrazione di remifentanil mediante sistema di infusione controllata a concentrazione target (TCI), una concentrazione iniziale target più bassa compresa tra 1,5 e 4 ng/ml deve essere applicata nei pazienti ASA III o IV e successivamente titolata.
Anestesia in cardiologia: non è necessaria una riduzione iniziale della dose. (vedere Anestesia in cardiochirurgia).
Misure precauzionali speciali per lo smaltimento e altre modalità di manipolazione. Il medicinale deve essere ricostituito e diluito solo con le soluzioni per infusione raccomandate. Il remifentanil deve essere preparato per somministrazione endovenosa aggiungendo 1, 2 o 5 ml di solvente per ottenere una soluzione ricostituita con concentrazione di 1 mg/ml di remifentanil. La soluzione ricostituita è trasparente, incolore e praticamente priva di particelle solide. Dopo la ricostituzione, il flacone deve essere ispezionato visivamente per la presenza di particelle solide visibili, cambiamenti di colore o danni. Non utilizzare la soluzione se vengono osservati tali difetti. Il prodotto ricostituito è destinato all'uso singolo. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito secondo le norme locali approvate.
Soluzione ricostituita
È stata dimostrata stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita per
24 ore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione della soluzione ricostituita prima dell'uso ricade sulla persona che la utilizza e generalmente non deve superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la ricostituzione non avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
Soluzione diluita
Le soluzioni diluite di remifentanil devono essere utilizzate immediatamente. Ogni soluzione diluita non utilizzata deve essere smaltita.
Il remifentanil non deve essere somministrato per infusione controllata manualmente senza diluizione a concentrazioni comprese tra 20 e 250 mcg/ml (50 mcg/ml è la diluizione raccomandata per gli adulti e da 20 a 25 mcg/ml per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno).
Il remifentanil non deve essere somministrato mediante infusione controllata (a pompa) senza ulteriore diluizione (20-50 mcg/ml è la diluizione raccomandata per l'infusione controllata (a pompa)).
La diluizione dipende dalle capacità tecniche del dispositivo di infusione e dalle esigenze previste del paziente.
Per la diluizione, utilizzare uno dei seguenti liquidi per somministrazione endovenosa:
- Acqua per preparazioni iniettabili.
- Soluzione glucosata al 5% per iniezioni.
- Soluzione glucosata al 5% e cloruro di sodio 0,9% per iniezioni.
- Cloruro di sodio 0,9% per iniezioni.
- Cloruro di sodio 0,45% per iniezioni.
Il remifentanil è compatibile con i seguenti liquidi endovenosi quando somministrato attraverso un catetere endovenoso:
- Soluzione di Ringer lattato per iniezioni.
- Soluzione di Ringer lattato e soluzione glucosata al 5% per iniezioni.
È stato dimostrato che il remifentanil è compatibile con il propofol quando somministrato attraverso un catetere endovenoso.
Nelle seguenti tabelle sono riportate le indicazioni per la velocità di infusione di remifentanil per infusione controllata manualmente.
Tabella 7
Remifentanil per iniezioni indicazioni di velocità (ml/kg/ora)
| Velocità di somministrazione del medicinale (mcg/kg/min) |
Velocità di infusione (ml/kg/ora) per soluzione con concentrazione corrispondente |
|||
| 20 mcg/ml 1 mg/50 ml |
25 mcg/ml 1 mg/40 ml |
50 mcg/ml 1 mg/20 ml |
250 mcg/ml 10 mg/40 ml |
|
| 0,0125 |
0,038 |
0,03 |
0,015 |
non raccomandato |
| 0,025 |
0,075 |
0,06 |
0,03 |
non raccomandato |
| 0,05 |
0,15 |
0,12 |
0,06 |
0,012 |
| 0,075 |
0,23 |
0,18 |
0,09 |
0,018 |
| 0,1 |
0,3 |
0,24 |
0,12 |
0,024 |
| 0,15 |
0,45 |
0,36 |
0,18 |
0,036 |
| 0,2 |
0,6 |
0,48 |
0,24 |
0,048 |
| 0,25 |
0,75 |
0,6 |
0,3 |
0,06 |
| 0,5 |
1,5 |
1,2 |
0,6 |
0,12 |
| 0,75 |
2,25 |
1,8 |
0,9 |
0,18 |
| 1,0 |
3,0 |
2,4 |
1,2 |
0,24 |
| 1,25 |
3,75 |
3,0 |
1,5 |
0,3 |
| 1,5 |
4,5 |
3,6 |
1,8 |
0,36 |
| 1,75 |
5,25 |
4,2 |
2,1 |
0,42 |
| 2,0 |
6,0 |
4,8 |
2,4 |
0,48 |
Tabella 8
Remifentanil per iniezione indicazioni di velocità (ml/ora) per soluzione da 20 mcg/ml
| Velocità di infusione (mcg/kg/min) |
Peso corporeo del paziente (kg) |
||||||
| 5 |
10 |
20 |
30 |
40 |
50 |
60 |
|
| 0,0125 |
0,188 |
0,375 |
0,75 |
1,125 |
1,5 |
1,875 |
2,25 |
| 0,025 |
0,375 |
0,75 |
1,5 |
2,25 |
3,0 |
3,75 |
4,5 |
| 0,05 |
0,75 |
1,5 |
3,0 |
4,5 |
6,0 |
7,5 |
9,0 |
| 0,075 |
1,125 |
2,25 |
4,5 |
6,75 |
9,0 |
11,25 |
13,5 |
| 0,1 |
1,5 |
3,0 |
6,0 |
9,0 |
12,0 |
15,0 |
18,0 |
| 0,15 |
2,25 |
4,5 |
9,0 |
13,5 |
18,0 |
22,5 |
27,0 |
| 0,2 |
3,0 |
6,0 |
12,0 |
18,0 |
24,0 |
30,0 |
36,0 |
| 0,25 |
3,75 |
7,5 |
15,0 |
22,5 |
30,0 |
37,5 |
45,0 |
| 0,3 |
4,5 |
9,0 |
18,0 |
27,0 |
36,0 |
45,0 |
54,0 |
| 0,35 |
5,25 |
10,5 |
21,0 |
31,5 |
42,0 |
52,5 |
63,0 |
| 0,4 |
6,0 |
12,0 |
24,0 |
36,0 |
48,0 |
60,0 |
72,0 |
Tabella 9
Remifentanil-Vista per iniezione parametri di velocità (ml/ora) per soluzione 25 mcg/ml
| Velocità di infusione (mcg/kg/min) |
Peso corporeo del paziente (kg) |
|||||||||
| 10 |
20 |
30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
| 0,0125 |
0,3 |
0,6 |
0,9 |
1,2 |
1,5 |
1,8 |
2,1 |
2,4 |
2,7 |
3,0 |
| 0,025 |
0,6 |
1,2 |
1,8 |
2,4 |
3,0 |
3,6 |
4,2 |
4,8 |
5,4 |
6,0 |
| 0,05 |
1,2 |
2,4 |
3,6 |
4,8 |
6,0 |
7,2 |
8,4 |
9,6 |
10,8 |
12,0 |
| 0,075 |
1,8 |
3,6 |
5,4 |
7,2 |
9,0 |
10,8 |
12,6 |
14,4 |
16,2 |
18,0 |
| 0,1 |
2,4 |
4,8 |
7,2 |
9,6 |
12,0 |
14,4 |
16,8 |
19,2 |
21,6 |
24,0 |
| 0,15 |
3,6 |
7,2 |
10,8 |
14,4 |
18,0 |
21,6 |
25,2 |
28,8 |
32,4 |
36,0 |
| 0,2 |
4,8 |
9,6 |
14,4 |
19,2 |
24,0 |
28,8 |
33,6 |
38,4 |
43,2 |
48,0 |
Tabella 10
Remifentanil per iniezione, indicazioni delle velocità di somministrazione (ml/ora) per soluzione da 50 mcg/ml
| Velocità di infusione (mcg/kg/min) |
Peso corporeo del paziente (kg) |
|||||||
| 30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
| 0,025 |
0,9 |
1,2 |
1,5 |
1,8 |
2,1 |
2,4 |
2,7 |
3,0 |
| 0,05 |
1,8 |
2,4 |
3,0 |
3,6 |
4,2 |
4,8 |
5,4 |
6,0 |
| 0,075 |
2,7 |
3,6 |
4,5 |
5,4 |
6,3 |
7,2 |
8,1 |
9,0 |
| 0,1 |
3,6 |
4,8 |
6,0 |
7,2 |
8,4 |
9,6 |
10,8 |
12,0 |
| 0,15 |
5,4 |
7,2 |
9,0 |
10,8 |
12,6 |
14,4 |
16,2 |
18,0 |
| 0,2 |
7,2 |
9,6 |
12,0 |
14,4 |
16,8 |
19,2 |
21,6 |
24,0 |
| 0,25 |
9,0 |
12,0 |
15,0 |
18,0 |
21,0 |
24,0 |
27,0 |
30,0 |
| 0,5 |
18,0 |
24,0 |
30,0 |
36,0 |
42,0 |
48,0 |
54,0 |
60,0 |
| 0,75 |
27,0 |
36,0 |
45,0 |
54,0 |
63,0 |
72,0 |
81,0 |
90,0 |
| 1,0 |
36,0 |
48,0 |
60,0 |
72,0 |
84,0 |
96,0 |
108,0 |
120,0 |
| 1,25 |
45,0 |
60,0 |
75,0 |
90,0 |
105,0 |
120,0 |
135,0 |
150,0 |
| 1,5 |
54,0 |
72,0 |
90,0 |
108,0 |
126,0 |
144,0 |
162,0 |
180,0 |
| 1,75 |
63,0 |
84,0 |
105,0 |
126,0 |
147,0 |
168,0 |
189,0 |
210,0 |
| 2,0 |
72,0 |
96,0 |
120,0 |
144,0 |
168,0 |
192,0 |
216,0 |
240,0 |
Tabella 11
Remifentanil per iniezione, indicazioni delle velocità (ml/ora) per soluzione da 250 mcg/ml
| Velocità di infusione (mcg/kg/min) |
Peso corporeo del paziente (kg) |
|||||||
| 30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
| 0,1 |
0,72 |
0,96 |
1,2 |
1,44 |
1,68 |
1,92 |
2,16 |
2,4 |
| 0,15 |
1,08 |
1,44 |
1,8 |
2,16 |
2,52 |
2,88 |
3,24 |
3,6 |
| 0,2 |
1,44 |
1,92 |
2,4 |
2,88 |
3,36 |
3,84 |
4,32 |
4,8 |
| 0,25 |
1,8 |
2,40 |
3,0 |
3,60 |
4,20 |
4,80 |
5,4 |
6,0 |
| 0,5 |
3,6 |
4,80 |
6,0 |
7,20 |
8,40 |
9,60 |
10,8 |
12,0 |
| 0,75 |
5,4 |
7,20 |
9,0 |
10,8 |
12,6 |
14,4 |
16,2 |
18,0 |
| 1,0 |
7,2 |
9,60 |
12,0 |
14,4 |
16,8 |
19,2 |
21,6 |
24,0 |
| 1,25 |
9,0 |
12,0 |
15,0 |
18,0 |
21,0 |
24,0 |
27,0 |
30,0 |
| 1,5 |
10,8 |
14,4 |
18,0 |
21,6 |
25,2 |
28,8 |
32,4 |
36,0 |
| 1,75 |
12,6 |
16,8 |
21,0 |
25,2 |
29,4 |
33,6 |
37,8 |
42,0 |
| 2,0 |
14,4 |
19,2 |
24,0 |
28,8 |
33,6 |
38,4 |
43,2 |
48,0 |
Nella Tabella 12 è riportata la concentrazione ematica equivalente di remifentanil utilizzando l'approccio TCI (target controlled infusion, infusione controllata per effetto) per diverse velocità di infusione regolate manualmente, a regime stazionario.
Tabella 12
Concentrazioni ematiche di remifentanil (nanogrammi/ml), stimate mediante il modello farmacocinetico di Minto (1997) in un paziente maschio di 70 kg, 170 cm, 40 anni, per diverse velocità di infusione regolate manualmente (mcg/kg/min), a regime stazionario
| Velocità di infusione di Remifentanil-Vista (mcg/kg/min) |
Concentrazione di Remifentanil-Vista nel sangue (ng/ml) |
| 0,05 |
1,3 |
| 0,10 |
2,6 |
| 0,25 |
6,3 |
| 0,40 |
10,4 |
| 0,50 |
12,6 |
| 1,0 |
25,2 |
| 2,0 |
50,5 |
Popolazione pediatrica
Il medicinale può essere utilizzato nella pratica pediatrica in conformità con le raccomandazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Sovradosaggio
Sintomi. Come con tutti gli analgesici oppioidi potenti, il sovradosaggio si manifesta con l’intensificazione dell’azione farmacologica prevedibile del remifentanil. A causa della durata d’azione estremamente breve del remifentanil, il potenziale di effetti indesiderati in seguito a sovradosaggio è limitato al periodo immediatamente successivo alla somministrazione del medicinale. La risposta all’interruzione del medicinale è rapida, con il ritorno alle condizioni basali entro 10 minuti.
Trattamento. In caso di sovradosaggio, occorre interrompere la somministrazione del medicinale, mantenere la pervietà delle vie aeree e garantire ventilazione assistita o controllata con ossigeno e supporto cardiovascolare. Se la depressione respiratoria è associata a rigidità muscolare, può essere necessario somministrare miorilassanti per facilitare la ventilazione assistita o controllata. Per il trattamento dell’ipotensione possono essere utilizzati soluzioni endovenose, vasopressori e altre misure di supporto. L’amministrazione endovenosa di un antagonista degli oppioidi, come la naloxone, può essere impiegata come antidoto specifico in aggiunta al supporto ventilatorio, per trattare una grave depressione respiratoria e la rigidità muscolare. La durata della depressione respiratoria dopo un sovradosaggio di remifentanil difficilmente supera la durata d’azione dell’antagonista degli oppioidi.
Effetti indesiderati.
Le reazioni avverse più comuni associate al remifentanil sono un'estensione diretta della farmacologia degli agonisti oppioidi mu. Queste reazioni avverse si risolvono entro pochi minuti dall'interruzione o dalla riduzione della velocità di somministrazione del remifentanil. Tutte le reazioni avverse sono elencate secondo i sistemi e gli organi e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
| Classi di sistemi di organi |
Frequenza |
Reazioni avverse |
| Da parte del sistema immunitario |
raro |
reazioni allergiche, compresa anafilassi, in pazienti che hanno ricevuto remifentanil in associazione con uno o più agenti anestetici |
| frequenza sconosciuta |
shock anafilattico |
|
| Da parte della psiche |
frequenza sconosciuta |
dipendenza da farmaco, sindrome da astinenza. |
| Da parte del sistema nervoso |
molto frequente |
rigidità dei muscoli scheletrici |
| raro |
effetto sedativo (durante il recupero dall'anestesia generale) |
|
| frequenza sconosciuta |
convulsioni |
|
| Da parte del sistema cardiocircolatorio |
molto frequente |
ipotensione |
| frequente |
ipertensione postoperatoria, bradicardia |
|
| raro |
asistolia/arresto cardiaco, che di solito è preceduta da bradicardia, in pazienti che hanno ricevuto remifentanil in associazione con altri agenti anestetici |
|
| frequenza sconosciuta |
blocco atrioventricolare, aritmia. |
|
| Da parte del sistema respiratorio, organi del torace e mediastino |
frequente |
Depressione respiratoria acuta, apnea, tosse. |
| non frequente |
ipossia |
|
| Da parte del tratto gastrointestinale |
molto frequente |
nausea, vomito |
| non frequente |
costipazione |
|
| Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo |
frequente |
prurito |
| Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione |
frequente |
tremori postoperatori |
| non frequente |
dolore postoperatorio |
|
| frequenza sconosciuta |
tolleranza ai farmaci narcotici |
Interruzione del trattamento.
Sono stati raramente riportati sintomi da sospensione del remifentanil, inclusi tachicardia, ipertensione arteriosa e agitazione, in seguito a interruzione improvvisa, specialmente dopo un uso prolungato del medicinale superiore a 3 giorni (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»). Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.
Durata della validità.
Per la concentrazione da 1 mg: 18 mesi; da 2 mg: 24 mesi; da 5 mg: 36 mesi.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità.
Per la ricostituzione e la diluizione del medicinale devono essere utilizzati esclusivamente i soluzioni per infusione indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».
- Non ricostituire, diluire o mescolare (reidratare) con soluzione di Ringer lattato o Ringer lattato per iniezione e soluzione glucosata al 5 %.
- Il medicinale non deve essere mescolato con propofol in un unico sacca/fiala per infusione prima della somministrazione.
- Non è raccomandato somministrare il medicinale attraverso lo stesso sistema/linea endovenosa utilizzato per sangue/sero/plasma. Gli esterasi non specifiche presenti nei prodotti sanguigni possono causare l’idrolisi del remifentanil nel suo metabolita inattivo.
- Il medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci terapeutici prima della somministrazione.
Confezione.
1 mg, 2 mg o 5 mg in flaconcino di vetro; 5 flaconcini in una confezione di cartone.
Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica. Solo in condizioni ospedaliere.
Produttore.
LABORATORIO REIG JOFRE, S. A.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
C/Gran Capitán, 10, Sant Joan Despí, Barcellona, 08970, Spagna.