Refact AF

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ReFacto AF (ReFacto® AF)

Composizione:

principio attivo: moroctocog alfa (fattore della coagulazione del sangue VIII ricombinante);

1 flaconcino contiene 250 UI oppure 500 UI, oppure 1000 UI, oppure 2000 UI di moroctocog alfa;

1 siringa preriempita contiene 3000 UI di moroctocog alfa;

eccipienti: saccarosio, cloruro di calcio diidrato, L-istidina, polisorbato 80, cloruro di sodio.

solvente: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica.

Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

forma farmaceutica – flaconcino:

liofilizzato di colore bianco, praticamente privo di particelle estranee visibili chiaramente, di umidità e di difetti nella chiusura del flaconcino;

solvente: soluzione incolore e limpida, praticamente priva di inclusioni visibili;

forma farmaceutica – siringa preriempita:

nella camera superiore – liofilizzato di colore bianco, praticamente privo di particelle estranee visibili chiaramente, di umidità e di difetti nella chiusura del contenitore;

nella camera inferiore – solvente: soluzione incolore e limpida, praticamente priva di inclusioni visibili.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antiedemorragici. Fattore della coagulazione del sangue VIII. Codice ATC B02BD02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Refact AF contiene fattore della coagulazione del sangue VIII ricombinante con dominio B eliminato (moroctocog alfa). L'attività del farmaco in unità internazionali (UI) è determinata mediante metodo cromogenico secondo la Farmacopea Europea. L'attività specifica del medicinale Refact AF è compresa tra 7.600 e 13.800 UI/mg di proteina.

Il moroctocog alfa è una glicoproteina con una massa molecolare approssimativa di 170.000 Da, costituita da 1438 amminoacidi, la cui sequenza è simile alla forma di 90 + 80 kDa del fattore VIII (cioè con dominio B eliminato), e le modifiche post-traduzionali sono simili a quelle presenti nella molecola ottenuta dal plasma sanguigno.

Il moroctocog alfa è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando cellule ovariche del criceto cinese. Il processo produttivo di Refact AF è stato modificato in modo da escludere la possibilità di contaminazione con proteine esogene di origine umana o animale durante la coltivazione cellulare, la purificazione o la produzione del prodotto finito; contemporaneamente il nome del farmaco è stato modificato da Refact a Refact AF.

Le caratteristiche funzionali di Refact AF sono simili a quelle del fattore VIII endogeno. L'attività del fattore VIII è notevolmente ridotta nei pazienti con emofilia A, per cui è necessaria una terapia sostitutiva.

Dopo infusione nei pazienti con emofilia, il fattore VIII somministrato si lega al fattore di von Willebrand circolante nel sangue.

Il fattore VIII attivato agisce come cofattore del fattore IX attivato, accelerando la trasformazione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta trasforma il fibrinogeno in fibrina, formando il trombo. L'emofilia A è una patologia ereditaria legata al sesso, caratterizzata da un ridotto livello di fattore VIII:C, che determina emorragie abbondanti nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni. Le emorragie possono verificarsi spontaneamente o in seguito a traumi accidentali o chirurgici. Con la terapia sostitutiva, il livello di fattore VIII nel plasma sanguigno aumenta, consentendo di correggere temporaneamente la carenza di questo fattore e riducendo la tendenza alle emorragie.

Efficacia clinica

I dati riportati nella Tabella 1 derivano da studi sull'uso del medicinale Refact AF in pazienti precedentemente non trattati (PNT) e precedentemente trattati (PT), di età inferiore ai 12 anni.

Tabella 1

Dosaggio ed efficacia nell'uso nei pazienti pediatrici

Indicatore	PLP < 6 anni	PLP da 6 a < 12 anni	PNP < 6 anni
Dosaggio in base al peso corporeo (UI/kg) per infusione profilatticaa mediana (min., max.)	N = 14 36 UI/kg (28, 51)	N = 13 32 UI/kg (21, 49)	N = 22 46 UI/kg (17, 161)
TRR totale tra tutti i soggetti, mediana (min., max.)	--	--	N = 23 3,17 (0,0; 39,5)
TRR totale nei soggetti con regime "su richiesta" all'inizio dello studioc, mediana (min., max.)	N = 5 41,47 (1,6; 50,6)	N = 9 25,22 (0,0; 46,6)	--
TRR totale nei soggetti con regime "profilattico" all'inizio dello studioc, mediana (min., max.)	N = 13 1,99 (0,0; 11,2)	N = 9 5,55 (0,0; 13,0)	--
Dosaggio in base al peso corporeo (UI/kg) durante episodi emorragici per il trattamento delle emorragie, mediana (min., max.)	N = 13 35 UI/kg (28; 86)	N = 14 33 UI/kg (17; 229)	N = 21 55 UI/kg (11; 221)
% di emorragie trattate con successo con ≤ 2 infusioni	98,7 %	98,8 %	96,7 %

a Il dosaggio e la frequenza di somministrazione del medicinale Refact AF nello studio sono stati determinati dal medico sulla base delle linee guida terapeutiche locali.

b I soggetti nello studio PTP non erano obbligati a seguire un trattamento profilattico regolare e continuativo; tuttavia, ad eccezione di un soggetto (che ha ricevuto solo trattamento "su richiesta"), la maggior parte dei soggetti ha ricevuto infusioni profilattiche regolari. Alcuni soggetti hanno iniziato lo studio con infusioni "su richiesta" per poi passare a un trattamento profilattico; altri soggetti hanno ricevuto solo infusioni profilattiche sporadiche.

c I soggetti nello studio PTP hanno indicato all'inizio dello studio il regime di trattamento con fattore VIII ("profilassi" o "su richiesta") e non erano obbligati a mantenere tale regime come condizione per la partecipazione allo studio. Il dosaggio e la frequenza di somministrazione del medicinale Refact AF nello studio sono stati determinati dal medico sulla base delle linee guida terapeutiche locali.

Abbreviazioni: TCR – tasso cumulativo annuo di emorragie.

Va precisato che il parametro TCR non è comparabile tra diversi concentrati di fattori della coagulazione né tra diversi studi clinici.

Induzione della tolleranza immunologica.

Sono stati raccolti dati sull'induzione della tolleranza immunologica in pazienti con emofilia A nei quali si sono sviluppati inibitori del fattore VIII. Nell'ambito dello studio clinico principale con Refact AF, che ha coinvolto 25 pazienti precedentemente non trattati, sono stati raccolti dati sull'induzione della tolleranza immunologica (15 con titolo elevato, 10 con titolo basso). Su questi 25 pazienti, in 20 il titolo degli inibitori si è ridotto a un livello < 0,6 UBI (unità di Bethesda), di cui 11 su 15 avevano inizialmente titoli elevati (≥ 5 UBI/ml) e 9 su 10 titoli bassi. Una riduzione analoga del titolo è stata osservata in 5 su 6 pazienti con titoli iniziali bassi degli inibitori che non avevano ricevuto trattamento per l'induzione della tolleranza immunologica. Il monitoraggio a lungo termine degli esiti non è stato effettuato.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche di Refact, determinate in uno studio incrociato con Refact e un concentrato di fattore VIII ottenuto da plasma, condotto su 18 pazienti precedentemente trattati (pazienti pretrattati, PTP), sono riportate nella tabella 2. Le analisi quantitative sono state effettuate mediante substrato cromogeno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Tabella 2

Valutazione dei parametri farmacocinetici di Refact AF in pazienti con emofilia A
Parametro	Media	DS	Mediana
AUCt (MO·h/ml)	19,9	4,9	19,9
t½ (h)	14,8	5,6	12,7
CL (ml/h·kg)	2,4	0,75	2,3
tempo medio di permanenza (h)	20,2	7,4	18,0
recupero (MO/dl aumento del fattore VIII:C per MO/kg di fattore VIII somministrato)	2,4	0,38	2,5

Abbreviazioni: AUCt – area sotto la curva «concentrazione nel plasma-tempo» dal tempo zero fino all'ultima concentrazione misurata; t½ – emivita; CL – clearance; CV – deviazione standard.

In uno studio in cui l'attività di Refacto AF, Refacto e del fattore VIII nel plasma dei pazienti è stata confrontata mediante analisi cromogenica, è stata dimostrata la bioequivalenza tra Refacto AF e Refacto. Il rapporto tra le medie geometriche dei parametri farmacocinetici calcolati con il metodo dei minimi quadrati per Refacto AF e Refacto è risultato pari a 100,6%, 99,5% e 98,1% rispettivamente per il recupero, AUCt e AUC∞ (area sotto la curva «concentrazione nel plasma-tempo» dal tempo zero all'infinito). I corrispondenti intervalli di confidenza al 90% per il rapporto tra le medie geometriche dei parametri farmacocinetici di Refacto AF e Refacto erano compresi entro il margine di bioequivalenza (80-125%), dimostrando così la bioequivalenza tra Refacto AF e Refacto.

In uno studio farmacocinetico incrociato, i parametri farmacocinetici di Refacto AF sono stati determinati in 25 pazienti (età ≥ 12 anni) precedentemente trattati, all'inizio dello studio e dopo sei mesi di trattamento ripetuto con Refacto AF. Il rapporto tra le medie geometriche dei parametri farmacocinetici calcolati con il metodo dei minimi quadrati dopo 6 mesi di trattamento rispetto ai valori basali è risultato pari a 107%, 100% e 104% rispettivamente per il recupero, AUCt e AUC∞. I corrispondenti intervalli di confidenza al 90% per il rapporto tra i parametri farmacocinetici dopo 6 mesi di studio rispetto ai valori basali erano compresi entro il margine di equivalenza (80-125%). Questo indica l'assenza di modifiche dipendenti dal tempo nelle proprietà farmacocinetiche di Refacto AF.

Nello stesso studio, in cui l'attività di Refacto AF, di un fattore VIII ricombinante a lunghezza intera (farmaco di confronto) e del fattore VIII è stata misurata nei campioni di plasma di pazienti (30 pazienti precedentemente trattati, età ≥ 12 anni) mediante un saggio di coagulazione in un unico passaggio, Refacto AF ha dimostrato bioequivalenza farmacocinetica rispetto al farmaco di confronto, applicando il consueto approccio per stabilire la bioequivalenza.

Nei pazienti mai trattati in precedenza, i parametri farmacocinetici di Refacto sono stati valutati mediante analisi cromogenica. In questi pazienti (n = 59; età mediana 10 ± 8,3 mesi), il recupero medio alla settimana «0» è stato di 1,5 ± 0,6 UI/dl per UI/kg (intervallo 0,2–2,8 UI/dl per UI/kg), valore inferiore rispetto a quello osservato nei pazienti precedentemente trattati, con un recupero medio alla settimana «0» di 2,4 ± 0,4 UI/dl per UI/kg (intervallo 1,1–3,8 UI/dl per UI/kg). Nei pazienti mai trattati in precedenza, il recupero medio è rimasto stabile durante un periodo di due anni (5 visite durante tale periodo), oscillando tra 1,5 e 1,8 UI/dl per UI/kg. Uno studio basato su un modello farmacocinetico di popolazione, comprendente dati di 44 pazienti mai trattati in precedenza, ha mostrato un'emivita media prevista pari a 8,0 ± 2,2 ore.

In uno studio sull'uso di Refacto AF coinvolgente 19 pazienti mai trattati in precedenza, il livello di recupero è stato di 1,32 ± 0,65 UI/dl per UI/kg in 17 bambini di età compresa tra 28 giorni e 2 anni e di 1,7 e 1,8 UI/dl per UI/kg in 2 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni. A parte i casi in cui sono stati rilevati inibitori, il livello medio di recupero è rimasto stabile nel tempo (6 visite durante un periodo di 2 anni), con valori individuali compresi tra 0 (in presenza di inibitore) e 2,7 UI/dl per UI/kg. I parametri farmacocinetici osservati di Refacto AF dopo somministrazione di una dose di 50 UI/kg sono riportati nella Tabella 3, in uno studio condotto su 37 bambini precedentemente trattati.

Tabella 3

Valori medi ± DS dei parametri farmacocinetici del fattore VIII dopo una dose singola di 50 UI/kg nei bambini (PUP)
Parametro	Numero di soggetti	Valore medioa ± DS
Recupero, UI/dl per UI/kg Di età inferiore ai 6 anni Di età compresa tra 6 e 12 anni	17 19	1,7 ± 0,4 2,1 ± 0,8
Cmax, UI/mlb	19	0,9 (45)
AUCinf, UI∙h/mlb	14	9,9 (41)
t½, hb	14	9,1 ± 1,9
CL, ml/h/kgb	14	4,4 (30)
Vss, ml/kgb	14	56,4 (15)
a Media geometrica (CV% geometrico) per tutti i parametri, eccetto la media aritmetica ± DS per il recupero incrementale e t½. b Solo pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni. Abbreviazioni: Cmax – concentrazione plasmatica massima raggiunta; CV – coefficiente di variazione; AUCinf – area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo da 0 all’infinito; t½ – emivita di eliminazione; CL – clearance; DS – deviazione standard; Vss – volume di distribuzione allo stato stazionario.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti con emofilia A (deficit congenito del fattore della coagulazione del sangue VIII).

Refact AF è indicato per l'uso negli adulti e nei bambini di tutte le età, inclusi neonati.

Refact AF non contiene fattore di von Willebrand e pertanto non è indicato per il trattamento della malattia di von Willebrand.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Reazione allergica nota alle proteine del criceto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati riportati casi di interazione tra il fattore della coagulazione ricombinante umano VIII e altri farmaci.

Caratteristiche di impiego.

Tracciabilità

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato. A tale scopo, i pazienti possono incollare una delle etichette autoadesive staccabili prelevate dal flaconcino o dalla siringa preriempita sul proprio diario personale, per documentare il numero di serie, oppure utilizzarla per segnalare eventuali effetti indesiderati.

Ipersensibilità

Refact AF può causare reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. I pazienti devono essere avvertiti che in caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità devono interrompere immediatamente l'uso del medicinale e consultare il medico. I pazienti devono essere informati sui segni precoci di reazioni di ipersensibilità, inclusi orticaria, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione al torace, respiro sibilante, ipotensione arteriosa e anafilassi.

In caso di insorgenza di shock, deve essere attuato il trattamento medico standard per lo stato di shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento di pazienti con emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG la cui azione è diretta contro l'attività procoagulante del fattore VIII. La loro presenza nel plasma viene determinata mediante un metodo quantitativo modificato e espressa in unità Betheseda (BU) per 1 ml. Il rischio di formazione di inibitori è correlato alla gravità della malattia e all'esposizione al fattore VIII, ed è massimo nei primi 50 giorni di trattamento, ma permane per tutta la vita, anche se con frequenza rara.

L'importanza clinica della formazione di inibitori dipende dal loro titolo: gli inibitori a basso titolo comportano un rischio minore di risposta clinica inadeguata rispetto a quelli ad alto titolo.

È necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei pazienti in trattamento con fattori ricombinanti della coagulazione VIII per la ricerca di inibitori, mediante adeguata osservazione clinica e analisi di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli attesi di attività del fattore VIII nel plasma o se il sanguinamento non si arresta nonostante la somministrazione della dose appropriata, si devono effettuare analisi per determinare la presenza di inibitori contro il fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitori, la terapia con fattore VIII può risultare inefficace e si dovrà considerare la possibilità di utilizzare altri farmaci. Il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato da medici esperti nella gestione dell'emofilia e della formazione di inibitori contro il fattore VIII.

Segnalazione di inefficacia

Negli studi clinici e durante l'uso post-marketing di Refact AF sono stati riportati casi di inefficacia del prodotto, soprattutto in pazienti che assumevano il medicinale a scopo profilattico. L'inefficacia è stata descritta come sanguinamenti in articolazioni target, sanguinamenti in nuove articolazioni o come percezione soggettiva da parte del paziente dell'inizio di un nuovo episodio emorragico. Nella prescrizione di Refact AF è fondamentale personalizzare il dosaggio e monitorare il livello del fattore in ciascun paziente per garantire una risposta terapeutica adeguata (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Complicanze cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per complicanze cardiovascolari, il trattamento sostitutivo con fattore VIII può comportare un aumento del rischio cardiovascolare.

Complicanze legate al catetere

Nel caso in cui sia necessario utilizzare un dispositivo per l'accesso venoso centrale, si devono considerare i rischi di complicanze legate al suo utilizzo, inclusi infezioni locali, batteriemia e trombosi del catetere (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Contenuto di sodio

Dopo ricostituzione, un flaconcino o una siringa preriempita contengono 1,27 mmol (ovvero 29 mg) di sodio, pari al 1,5% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'adulto (2 g). A seconda del peso corporeo del paziente e del dosaggio di Refact AF, i pazienti possono dover utilizzare più flaconcini o siringhe preriempite. Tale informazione deve essere tenuta in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fattore VIII sulla funzione riproduttiva negli animali, pertanto non sono disponibili dati sul suo impatto sulla fertilità. Poiché l'emofilia A è rara nelle donne, non esistono esperienze sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, il fattore VIII deve essere utilizzato durante la gravidanza e l'allattamento solo in caso di effettiva necessità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Refact AF non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell’emofilia A.

Monitoraggio del trattamento.

Per determinare la dose necessaria durante il corso del trattamento e la frequenza delle infusioni ripetute, si raccomanda di effettuare analisi del livello del fattore VIII. La risposta al fattore VIII può variare tra i diversi pazienti, manifestandosi con diversi livelli di recupero e diversi tempi di emivita. La dose calcolata in base al peso corporeo del paziente potrebbe richiedere aggiustamenti nei pazienti con peso corporeo eccessivo o insufficiente. In particolare, nel caso di interventi chirurgici importanti, è obbligatorio un accurato monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore VIII nel plasma).

Per il monitoraggio del livello di attività del fattore VIII nei pazienti durante il trattamento con Refact AF si raccomanda l’utilizzo del metodo cromogenico. Se per determinare l’attività del fattore VIII nei campioni ematici dei pazienti si utilizza il tempo di tromboplastina parziale attivato in vitro (aPTT), calcolato mediante analisi in una sola fase dell’attività coagulativa, i risultati dell’attività del fattore VIII possono essere influenzati sia dal tipo di reagenti che dagli standard utilizzati nella quantificazione. Inoltre, possono verificarsi significative differenze tra i risultati della quantificazione ottenuti con il metodo cromogenico e quelli ottenuti con il metodo aPTT mediante analisi in una sola fase dell’attività coagulativa. Di solito, i risultati ottenuti con l’analisi in una sola fase sono del 20–50% inferiori rispetto a quelli ottenuti con il metodo cromogenico. Per correggere questa discrepanza può essere utilizzato uno standard di laboratorio Refact AF (vedi sezione «Farmacocinetica»). Questo è particolarmente importante quando si utilizzano laboratori e/o reagenti diversi.

Dosaggio.

Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dal grado di carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dalla gravità dell’emorragia, nonché dallo stato clinico del paziente. Le dosi utilizzate devono essere adattate in base alla risposta clinica del paziente. In presenza di inibitori, potrebbe essere necessario utilizzare dosi più elevate del farmaco o prescrivere un trattamento specifico appropriato.

La quantità di unità di fattore VIII somministrata è espressa in UI, riferite allo standard internazionale dell’OMS per i preparati contenenti fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (rispetto al suo contenuto nel plasma umano normale) oppure in unità internazionali (rispetto allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma). 1 UI di attività del fattore VIII corrisponde alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale.

L’attività di un altro farmaco, moroctocog alfa (Xyntha), registrato al di fuori dell’Ucraina, è determinata mediante uno standard di attività produttivo calibrato rispetto allo standard internazionale dell’OMS utilizzando un’analisi in una sola fase dell’attività coagulativa. A causa delle differenze tra i metodi utilizzati per determinare l’attività dei farmaci Xyntha e Refact AF, 1 UI del farmaco Xyntha (calibrato mediante analisi in una sola fase) equivale approssimativamente a 1,38 UI del farmaco Refact AF (calibrato mediante analisi cromogenica). Se un paziente precedentemente in trattamento con Xyntha deve passare a Refact AF, il medico potrà considerare la possibilità di aggiustare la dose in base ai livelli di recupero del fattore VIII.

Ai pazienti con emofilia A si raccomanda di portare con sé una quantità sufficiente di fattore VIII in conformità allo schema terapeutico in vigore, nel caso in cui il trattamento fosse necessario durante un viaggio. Si raccomanda ai pazienti di consultare il medico prima di intraprendere un viaggio.

Trattamento su richiesta.

Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa su dati empirici secondo cui 1 UI di fattore VIII per 1 kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore VIII nel plasma di 2 UI/dl. La dose necessaria si calcola con la seguente formula:

quantità necessaria di unità (UI) =

peso corporeo (kg) × aumento desiderato del fattore VIII (%, oppure UI/dl) × 0,5 (UI/kg per UI/dl),

dove 0,5 UI/kg per UI/dl rappresenta il reciproco del recupero, che di solito si osserva dopo l’infusione di fattore VIII.

La dose del farmaco prescritto e la frequenza di somministrazione devono sempre essere determinate caso per caso, tenendo conto dell’efficacia clinica del farmaco.

In caso di emorragia, l’attività del fattore VIII nel plasma non deve scendere al di sotto dei livelli (in % o in UI/dl) indicati nella tabella 4. Tale tabella può essere utilizzata come guida per il dosaggio del fattore VIII in caso di emorragia e di intervento chirurgico.

Tabella 4

Gravità dell’emorragia/ tipo di intervento chirurgico	Livello necessario del fattore VIII (% del normale, o U/ml di plasma)	Frequenza di somministrazione (ore)/ durata della terapia (giorni)
Emorragia
Primi segni di emartrosi, emorragie muscolari o emorragie orali	20–40	Ripetere la somministrazione ogni 12–24 ore per almeno 1 giorno fino alla cessazione dell’emorragia, indicata dall’assenza di dolore o dalla presenza di guarigione
Emartrosi e sanguinamenti muscolari di gravità media o ematomi	30–60	Ripetere la somministrazione ogni 12–24 ore per 3–4 giorni o più a lungo, fino alla scomparsa del dolore e al ripristino della mobilità articolare
Emorragie che mettono in pericolo la vita	60–100	Ripetere la somministrazione ogni 8–24 ore fino alla scomparsa del pericolo per la vita
Interventi chirurgici
Interventi chirurgici minori, compresa l’estrazione dentale	30–60	Ripetere la somministrazione ogni 24 ore per almeno 1 giorno, fino alla guarigione
Interventi chirurgici maggiori	80–100 (prima e dopo l’intervento chirurgico)	Ripetere la somministrazione ogni 8–24 ore fino a una adeguata guarigione della ferita, quindi continuare la terapia per almeno 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII al livello del 30–60 % (U/ml)

Prevenzione

Per la profilassi a lungo termine delle emorragie nei pazienti con emofilia A grave, si utilizzano solitamente 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ogni 2-3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, può rendersi necessario aumentare la dose o la frequenza di somministrazione del medicinale.

Bambini

Nel trattamento con Refact AF di bambini più piccoli (di età inferiore ai 6 anni) può essere necessario utilizzare dosi più elevate rispetto a quelle impiegate nei pazienti adulti e nei bambini di età superiore (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

I pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono stati inclusi negli studi clinici. In generale, la dose nei pazienti anziani deve essere adattata individualmente.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

La necessità di aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale o epatica non è stata studiata negli studi clinici.

Modalità di somministrazione

Per via endovenosa.

Refact AF viene somministrato per infusione endovenosa nel corso di alcuni minuti dopo la ricostituzione con il solvente appropriato. La velocità di somministrazione deve essere determinata in base al comfort del paziente. Si raccomanda un'adeguata formazione per le persone che somministrano il medicinale ma che non sono operatori sanitari.

Forma farmaceutica – flaconcino

Il prodotto liofilizzato viene ricostituito con il solvente appropriato (soluzione di sodio cloruro 0,9 %) contenuto in una siringa preriempita, utilizzando un adattatore sterile. Dopo l'aggiunta del solvente, il flaconcino deve essere ruotato delicatamente fino a completa dissoluzione della polvere.

Ulteriori informazioni dettagliate sulla preparazione e sull'uso della soluzione sono riportate di seguito.

Dopo la ricostituzione, la soluzione ottenuta viene aspirata nuovamente nella siringa. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore. La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle estranee o un cambiamento di colore.

Forma farmaceutica – siringa preriempita:

La polvere liofilizzata nella camera superiore della siringa preriempita deve essere ricostituita con il solvente (soluzione di sodio cloruro, 9 mg/ml (0,9 %)) presente nella camera inferiore. La siringa preriempita deve essere ruotata delicatamente fino a completa dissoluzione della polvere. Ulteriori informazioni dettagliate sulla preparazione e sull'uso della soluzione sono riportate di seguito.

Dopo la ricostituzione, la soluzione sarà limpida o leggermente opalescente e incolore. La soluzione deve essere scartata se si osservano inclusioni meccaniche visibili o un cambiamento di colore.

Il medicinale Refact AF, dopo ricostituzione, contiene polisorbato 80, che può accelerare l'estrazione del di-(2-etilesil)ftalato dal cloruro di polivinile (PVC). Questa caratteristica deve essere tenuta in considerazione durante la preparazione e l'uso del medicinale, compreso il tempo di conservazione in contenitori in PVC dopo la ricostituzione della soluzione. È importante seguire attentamente le raccomandazioni riportate nella sezione «Condizioni di conservazione».

Eventuali residui non utilizzati del medicinale o dei materiali impiegati per la ricostituzione e la somministrazione devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Forma farmaceutica – flaconcino

Preparazione della soluzione:

1. Portare la temperatura del liofilizzato e del solvente nella siringa preriempita a temperatura ambiente.
2. Rimuovere il tappo di plastica a strappo dal flaconcino Refact AF per esporre la parte centrale del tappo di gomma.

1. Pulire la parte superiore del flaconcino con un batuffolo alcolico fornito nella confezione o con un altro disinfettante e lasciare asciugare. Dopo la pulizia, non toccare il tappo di gomma con le mani e non permettere che entri in contatto con alcuna superficie.
2. Sollevare la protezione trasparente della confezione plastica dell'adattatore al flaconcino. Non rimuovere l'adattatore dalla confezione.
3. Posizionare il flaconcino su una superficie piana. Tenendo la confezione con l'adattatore, posizionare l'adattatore sul flaconcino. Premere con forza fino a quando l'adattatore si inserisce con un clic nella parte superiore del flaconcino e l'ago penetra attraverso il tappo del flaconcino.

1. Rimuovere la confezione dall'adattatore e smaltirla.

1. Collegare l'asta dello stantuffo alla siringa contenente il solvente: inserire l'asta nell'apertura dello stantuffo della siringa, premere con forza e ruotare l'asta fino a quando si inserisce saldamente nello stantuffo.
2. Rimuovere il cappuccio protettivo con indicatore di prima apertura dalla siringa contenente il solvente, rompendo la linea di perforazione sul cappuccio. Ciò si ottiene agitando il cappuccio finché la perforazione non si rompe. Non toccare la superficie interna del cappuccio né la punta della siringa. Poiché potrebbe essere necessario riutilizzare il cappuccio (se il Refact AF preparato non viene utilizzato immediatamente), metterlo da parte con l'apertura rivolta verso l'alto.

1. Posizionare il flaconcino su una superficie piana. Collegare la siringa contenente il solvente all'adattatore del flaconcino inserendo la punta della siringa nell'apertura dell'adattatore, premendo con forza e ruotando la siringa in senso orario fino a ottenere un collegamento sicuro.

1. Premere lentamente sull'asta dello stantuffo per iniettare tutto il solvente nel flaconcino Refact AF.

1. Mantenendo la siringa collegata all'adattatore, ruotare delicatamente il flaconcino fino a completa dissoluzione della polvere.

1. Prima della somministrazione, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle estranee. La soluzione ottenuta deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore.

Se vengono utilizzati più di un flaconcino di Refact AF per infusione, ogni flaconcino deve essere preparato secondo le istruzioni precedenti. Successivamente, rimuovere la siringa del solvente, lasciando l'adattatore al flaconcino in posizione, e utilizzare una singola siringa grande con bloccaggio di tipo Luer per aspirare la soluzione da ciascun flaconcino.

1. Assicurandosi che lo stantuffo rimanga completamente inserito nel cilindro della siringa, capovolgere il flaconcino. Estrarre lentamente tutta la soluzione attraverso l'adattatore del flaconcino nella siringa.

1. Scollegare la siringa dall'adattatore del flaconcino, tirando e ruotando delicatamente la siringa in senso antiorario. Smaltire il flaconcino con l'adattatore collegato.

Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, il cappuccio della siringa deve essere riavvitato con attenzione. Non toccare la punta della siringa né la superficie interna del cappuccio.

La soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore dalla ricostituzione. Prima della somministrazione, la soluzione preparata può essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C.

Somministrazione (infusione endovenosa)

Refact AF deve essere somministrato utilizzando il set per infusione fornito e la siringa preriempita con solvente fornita, oppure una singola siringa sterile monouso in plastica con bloccaggio di tipo Luer.

1. Collegare la siringa al connettore Luer del catetere del set per infusione.
2. Applicare un laccio emostatico e preparare l'area di iniezione pulendo accuratamente la pelle con un batuffolo alcolico fornito nel kit.

1. Inserire l'ago del catetere del set per infusione in una vena e rimuovere il laccio emostatico. Espellere l'aria dal set per infusione tirando indietro lo stantuffo della siringa. Il medicinale preparato deve essere somministrato per via endovenosa nel corso di alcuni minuti. Il medico può modificare la velocità di infusione raccomandata per rendere la procedura più confortevole per il paziente.

Forma farmaceutica – siringa preriempita

Preparazione della soluzione:

1. Portare la siringa preriempita a temperatura ambiente.
2. Preparare il kit per la siringa preriempita Refact AF e posizionarlo su una superficie pulita, assicurandosi di avere tutti i componenti necessari.
3. Tenere l'asta dello stantuffo come mostrato nello schema seguente. Avvitare saldamente l'asta dello stantuffo nell'apertura del supporto per le dita della siringa preriempita Refact AF premendo e ruotando in senso orario fino a quando si sente resistenza (circa 2 giri).

Durante l'intero processo di preparazione della soluzione, la siringa preriempita Refact AF deve essere mantenuta in posizione verticale (la polvere bianca deve trovarsi sopra la soluzione trasparente) per evitare eventuali fuoriuscite.

1. Tenendo la siringa preriempita in posizione verticale, rimuovere il cappuccio protettivo bianco con indicatore di prima apertura, piegandolo da destra verso sinistra (o con movimenti oscillatori delicati) per rompere la perforazione del cappuccio e rivelare il cappuccio di gomma grigio sulla punta della siringa preriempita Refact AF.

1. Estrarre dalla confezione il cappuccio protettivo sterile azzurro ventilato.

Mantenendo costantemente la siringa preriempita Refact AF in posizione verticale, rimuovere il cappuccio di gomma grigio e sostituirlo con il cappuccio protettivo azzurro ventilato. Questo cappuccio protettivo ha piccole aperture che permettono all'aria di uscire, prevenendo un'eccessiva pressione. Non toccare l'estremità aperta della siringa né il cappuccio protettivo azzurro.

1. Con attenzione e lentamente spingere l'asta dello stantuffo premendo fino a quando i due stantuffi all'interno della siringa preriempita si incontrano e tutto il solvente passa nella camera superiore contenente la polvere Refact AF.

Nota: Per evitare fuoriuscite di liquido dalla punta della siringa, non premere sull'asta dello stantuffo con forza eccessiva.

1. Tenendo la siringa Refact AF in posizione verticale, ruotarla delicatamente fino a completa dissoluzione della polvere.

Ispezionare visivamente la soluzione per verificare la presenza di particelle estranee o cambiamenti di colore. La soluzione deve essere limpida, leggermente opalescente e incolore. Se la soluzione nella siringa preriempita contiene particelle estranee o ha cambiato colore, non deve essere utilizzata.

1. Continuando a mantenere la siringa preriempita Refact AF in posizione verticale, spingere lentamente l'asta dello stantuffo finché la maggior parte, ma non tutta, dell'aria viene espulsa dalla camera (superiore).

Refact AF deve essere somministrato entro 3 ore dalla ricostituzione della soluzione o dalla rimozione del cappuccio di gomma grigio dalla siringa preriempita.

Se non si utilizza immediatamente la soluzione Refact AF, la siringa deve essere conservata in posizione verticale con il cappuccio protettivo azzurro sulla siringa preriempita fino al momento dell'infusione. La soluzione preparata può essere conservata a temperatura ambiente per un massimo di 3 ore. Se non viene utilizzata entro 3 ore, la soluzione deve essere scartata.

Somministrazione (infusione endovenosa)

Refact AF deve essere somministrato utilizzando il set per infusione fornito.

1. Rimuovere il cappuccio protettivo azzurro e collegare saldamente il set per infusione alla siringa preriempita Refact AF.

1. Applicare un laccio emostatico e preparare il sito di iniezione pulendo accuratamente la pelle con un batuffolo alcolico fornito nel kit.

1. Rimuovere il cappuccio protettivo dall'ago e inserire l'ago del catetere del set per infusione in una vena. Rimuovere il laccio emostatico. Il medicinale preparato Refact AF deve essere somministrato per via endovenosa nel corso di alcuni minuti. Il medico può modificare la velocità di infusione raccomandata per rendere la procedura più confortevole per il paziente. Non tentare di effettuare l'infusione autonomamente senza un'adeguata preparazione.

La soluzione preparata di Refact AF non deve essere somministrata attraverso lo stesso set per infusione o contenitore insieme ad altri medicinali.

1. Dopo l'infusione di Refact AF, rimuovere e smaltire il set per infusione. La quantità di medicinale rimasta nel set per infusione non influisce sul trattamento. Informazioni aggiuntive sull'uso di più siringhe Refact AF con siringhe da 10 ml o di dimensioni superiori di tipo Luer Lock (siringhe da 10 ml o di dimensioni superiori di tipo Luer Lock non fornite nel kit)
2. Preparare la soluzione in tutte le siringhe Refact AF seguendo le istruzioni per la preparazione della soluzione riportate sopra.

Tenendo la siringa Refact AF riempita in posizione verticale, spingere lentamente l'asta dello stantuffo finché la maggior parte, ma non tutta, dell'aria viene espulsa dalla siringa.

1. Aprire il connettore per siringhe di tipo Luer Lock (non incluso nel kit).
2. Collegare una siringa sterile da 10 ml o di dimensioni superiori di tipo Luer Lock a un'apertura (porta) del connettore per siringhe e la siringa Refact AF all'altra apertura libera sul lato opposto.

1. Tenendo la siringa Refact AF in alto, premere lentamente sull'asta dello stantuffo finché il contenuto non passa nella siringa vuota da 10 ml o di dimensioni superiori di tipo Luer Lock.

1. Rimuovere la siringa preriempita Refact AF vuota e ripetere le procedure 3 e 4 con altre siringhe aggiuntive contenenti soluzione preparata.
2. Rimuovere il connettore per siringhe dalla siringa da 10 ml o di dimensioni superiori di tipo Luer Lock e collegare il set per infusione, come descritto in precedenza nelle istruzioni per la somministrazione.

I residui non utilizzati del medicinale, i flaconcini vuoti e gli aghi e le siringhe usati devono essere smaltiti in un apposito contenitore per rifiuti sanitari, poiché questi materiali potrebbero causare danni ad altri se non smaltiti correttamente.

Bambini

Refact AF può essere utilizzato in bambini di qualsiasi età, inclusi i neonati, come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Sovradosaggio

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio con l'uso di medicinali contenenti fattore VIII ricombinante.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Reazioni di ipersensibilità e allergiche (che possono includere angioedema, sensazione di calore e formicolio nel sito di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione arteriosa, letargia, nausea, eccitazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, acufene, vomito, respiro sibilante) si verificano raramente con l’uso di Refact AF e in alcuni casi possono progredire fino a una forma grave di anafilassi, inclusivo lo shock (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Refact AF può contenere tracce di proteine di criceto. È stato osservato molto raramente lo sviluppo di anticorpi contro le proteine di criceto, ma senza complicazioni cliniche. In uno studio con Refact, in 20 su 113 (18%) pazienti precedentemente trattati (PPT) è stato osservato un aumento del titolo di anticorpi contro le proteine delle ovaie del criceto cinese, senza effetti clinici evidenti.

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti con emofilia A che ricevono trattamento con fattore VIII, incluso Refact AF. La formazione di inibitori può manifestarsi con una risposta clinica inadeguata. In tali casi si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato nel trattamento dell’emofilia.

Elenco degli effetti indesiderati

Le informazioni riportate di seguito sono classificate secondo la classificazione sistemica per organi del dizionario medico per l’attività regolatoria (MedDRA). Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); e non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100). Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con Refact o Refact AF. La frequenza si riferisce a tutti gli eventi avversi casuali verificatisi durante l’impiego del medicinale negli studi clinici complessivi che hanno coinvolto 715 pazienti.

All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Apparato emolinfopoietico:

molto frequenti: inibizione del fattore VIII (in pazienti precedentemente non trattati)*;

non frequenti: inibizione del fattore VIII (in pazienti precedentemente trattati)*.

Sistema immunitario: non frequenti: reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenti: riduzione dell’appetito.

Sistema nervoso: molto frequenti: cefalea;

frequenti: capogiri;

non frequenti: neuropatia periferica, sonnolenza, disgeusia.

Apparato cardiaco: non frequenti: angina pectoris, tachicardia, palpitazioni.

Apparato vascolare: frequenti: emorragia/ematoma;

non frequenti: ipotensione, tromboflebite, iperemia facciale.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequenti: tosse;

non frequenti: dispnea.

Apparato gastrointestinale: frequenti: diarrea, nausea, dolore addominale, vomito.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequenti: orticaria, prurito, eruzioni cutanee;

non frequenti: iperidrosi.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: molto frequenti: artralgia;

frequenti: mialgia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: molto frequenti: aumento della temperatura corporea;

frequenti: brividi, complicanze legate al catetere venoso permanente;

non frequenti: astenia, dolore, infiammazione e altre reazioni nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio:

frequenti: test positivo per anticorpi; test positivo per anticorpi anti-fattore VIII;

non frequenti: aumento dei livelli ematici di aspartato aminotrasferasi, alanina aminotrasferasi, bilirubina, creatinfosfocinasi.

* Frequenza riportata sulla base di studi con tutti i fattori VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PPT: pazienti precedentemente trattati; PNT: pazienti precedentemente non trattati.

Pediatria

È stato riportato un caso di sviluppo di cisti in un paziente di 11 anni e un caso di offuscamento della coscienza in un paziente di 13 anni; lo sviluppo di tali condizioni potrebbe essere correlato al trattamento con Refact AF.

La sicurezza di Refact AF è stata valutata in studi su adulti, bambini e adolescenti precedentemente trattati (n = 18, età 12–16 anni nello studio principale e n = 49, età 7–16 anni in uno studio aggiuntivo), rilevando una tendenza all’aumento della frequenza di eventi avversi nei bambini di età compresa tra 7 e 16 anni rispetto agli adulti.

Ulteriori dati sulla sicurezza sono stati ottenuti in studi su pazienti precedentemente trattati (n = 18, età inferiore a 6 anni e n = 19, età da 6 a 12 anni) o precedentemente non trattati (n = 23, età inferiore a 6 anni). I dati ottenuti indicano un profilo di sicurezza simile a quello osservato negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette anche dopo l’autorizzazione del medicinale. Questo consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le procedure locali previste.

Periodo di validità

Forma farmaceutica – flaconcino: per il liofilizzato – 3 anni; per il solvente – 5 anni.

Forma farmaceutica – siringa preriempita: 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare, per evitare danni alla siringa preriempita.

Il medicinale, entro il periodo di validità, può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 3 mesi. Una volta conservato a temperatura ambiente, il medicinale non deve essere riportato in frigorifero.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore dalla ricostituzione (e/o dalla rimozione del tappo grigio dalla punta, per la forma farmaceutica siringa preriempita), purché conservata a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, inclusi altri soluzioni per infusione.

Per la somministrazione della soluzione deve essere utilizzato il set per infusione fornito nel kit, poiché il fattore della coagulazione del sangue VIII può adsorbirsi sulle superfici interne di altri dispositivi per infusione.

Confezionamento

Forma farmaceutica – flaconcino:

1 flaconcino con liofilizzato, 1 siringa preriempita con solvente, 1 adattatore per flaconcino, 1 sistema per infusione, 2 tamponi alcolici, 1 cerotto e 1 compressa di garza, il tutto contenuto in una scatola di cartone.

Forma farmaceutica – siringa preriempita:

1 siringa preriempita con liofilizzato nella camera superiore e solvente da 4 ml nella camera inferiore, 1 stantuffo, 1 sistema per infusione, 2 tamponi alcolici, 1 cerotto, 1 compressa di garza e 1 tappo, il tutto contenuto in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica Su prescrizione medica.

Produttore

Wyeth Farma S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spagna / Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spain.