Recothrom

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale REKOVELLE (REKOVELLE)

Composizione:

Principio attivo: follitropina delta;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 33,3 mcg di follitropina delta;

1 penna preriempita contiene:

12 mcg di follitropina delta in 0,36 ml di soluzione iniettabile oppure

36 mcg di follitropina delta in 1,08 ml di soluzione iniettabile oppure

72 mcg di follitropina delta in 2,16 ml di soluzione iniettabile;

Eccipienti: fenolo; polisorbato 20; L-metionina; sodio solfato decaldrato; sodio fosfato dodecaidrato; acido fosforico concentrato; sodio idrossido; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente e praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema genito-urinario e sugli ormoni sessuali. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Gonadotropine e altri stimolanti dell'ovulazione. Gonadotropine. Follitropina delta. Codice ATC G03G A10.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Follitropina delta è una follicolostimolina umana ricombinante (FSH) prodotta nella linea cellulare umana PER.C6 mediante tecnologia del DNA ricombinante. Le sequenze aminoacidiche delle due subunità dell'FSH in follitropina delta sono identiche a quelle dell'FSH endogeno umano. Poiché la follitropina delta è prodotta nella linea cellulare umana PER.C6, il profilo di glicosilazione differisce da quello della follitropina alfa e della follitropina beta.

Meccanismo d'azione

L'effetto principale ottenuto con la somministrazione parenterale di FSH è lo sviluppo di multipli follicoli maturi.

Effetti farmacodinamici

Dopo somministrazione giornaliera di dosi equivalenti in U.I. del medicinale Recothrom e della follitropina alfa, come determinato in un saggio biologico in vivo su ratti (saggio Steelman-Pohley), è stata osservata una risposta ovarica più marcata (in base ai livelli di estradiolo, inibina B e volume follicolare) dopo somministrazione del medicinale Recothrom rispetto alla follitropina alfa. Poiché il saggio biologico su ratti potrebbe non riflettere completamente la potenza dell'FSH contenuto nel medicinale Recothrom nell'uomo, il medicinale Recothrom è dosato in microgrammi (µg) e non in unità internazionali (U.I.). I dati degli studi clinici indicano che una dose giornaliera di 10,0 µg di medicinale Recothrom (IC 95% 9,2; 10,8) induce nella maggior parte delle pazienti una risposta ovarica simile a quella ottenuta con 150 U.I./giorno di follitropina alfa.

Il numero di ovociti recuperabili aumenta con la dose del medicinale Recothrom e con la concentrazione plasmatica dell'ormone antimülleriano (AMH). Al contrario, l'aumento del peso corporeo determina una riduzione del numero di ovociti recuperabili (questo effetto è clinicamente rilevante solo per dosi di medicinale Recothrom inferiori a 12 µg). Un regime posologico efficace del medicinale Recothrom è riportato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Efficacia e sicurezza clinica

Lo studio ESTHER-1 è stato uno studio randomizzato, in cieco per l'investigatore, controllato, che ha coinvolto 1.326 pazienti sottoposte a fecondazione in vitro (fecondazione in vitro - FIV) / iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI). In questo studio, un regime posologico individuale del medicinale Recothrom, con determinazione della dose giornaliera per ciascuna paziente e fissazione della dose per l'intero periodo di stimolazione senza aggiustamenti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), è stato confrontato con la follitropina alfa dosata in base al peso corporeo, con dose iniziale di 11 µg (150 U.I.) per i primi cinque giorni, seguita da aggiustamenti dal giorno 6 di stimolazione in base allo sviluppo follicolare, secondo il protocollo con antagonista del GnRH (gonadotropina-rilasciante ormone). L'età delle pazienti era fino a 40 anni compresi, con cicli mestruali regolari considerati ovulatori. Il trasferimento di un singolo blastocisti al giorno 5 era obbligatorio, ad eccezione delle pazienti di età compresa tra 38 e 40 anni, alle quali era consentito il trasferimento di due blastocisti in assenza di blastocisti di qualità adeguata. I due endpoint co-primari erano la frequenza di gravidanze in corso e la frequenza di impianti in corso nel nuovo ciclo, definite rispettivamente come presenza di almeno un feto vitale intrauterino a 10-11 settimane dopo il trasferimento e come numero di feti vitali intrauterini a 10-11 settimane dopo il trasferimento diviso per il numero di blastocisti trasferite.

Lo studio ha dimostrato che il medicinale Recothrom aveva un'efficacia almeno pari a quella della follitropina alfa, in termini di frequenza di gravidanze in corso e di frequenza di impianti in corso (vedi tab. 1).

Tabella 1. Frequenza di gravidanze in corso e frequenza di impianti in corso nello studio ESTHER-1

Indice	Recothrom, regime individuale di dosaggio (N = 665)	Follitropina alfa (N = 661)	Differenza [95 % IC]
Frequenza di gravidanza continuata	30,7 %	31,6 %	-0,9 % [-5,9 %; 4,1 %]
Frequenza di impianto continuato	35,2 %	35,8 %	-0,6 % [-6,1 %; 4,8 %]

Popolazione: tutte le pazienti randomizzate che hanno ricevuto il trattamento.

L’impatto dello schema posologico del medicinale Recothrom sui livelli di AMH è stato valutato anche in endpoint secondari, come la risposta ovarica e la gestione del rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).

Nella popolazione generale dello studio, il numero medio di ovociti recuperabili è stato di 10,0 ± 5,6 con l’uso del medicinale Recothrom (N = 636) con regime posologico individuale e di 10,4 ± 6,5 con follitropina alfa (N = 643) alla dose iniziale di 150 UI, con successiva aggiustamento della dose.

Nelle pazienti con livelli di AMH ≥ 15 pmol/l, la risposta ovarica con l’uso del medicinale Recothrom (N = 355) e della follitropina alfa (N = 353) è stata la seguente: numero medio di ovociti recuperabili pari a 11,6 ± 5,9 e 13,3 ± 6,9, rispettivamente; percentuale di pazienti con ≥ 20 ovociti pari all’10,1 % (36/355) e al 15,6 % (55/353), rispettivamente.

Nelle pazienti ovulatorie con ovaio policistico sottoposte a ciclo di trattamento con antagonisti del GnRH, l’incidenza di OHSS precoce di grado moderato o grave e/o interventi preventivi per lo sviluppo precoce di OHSS è stata del 7,7 % con il medicinale Recothrom e del 26,7 % con la follitropina alfa.

In uno studio controllato che valutava la risposta ovarica con dosaggio individuale del medicinale Recothrom in pazienti con AMH ≤ 35 pmol/l, il numero medio di ovociti è stato di 11,1 ± 5,9 nel ciclo con agonisti del GnRH (N = 202) rispetto a 9,6 ± 5,5 nel ciclo con antagonisti del GnRH (N = 204); la durata media della stimolazione con il medicinale Recothrom è stata di 10,4 ± 1,9 giorni nel ciclo con agonisti del GnRH rispetto a 8,8 ± 1,8 giorni nel ciclo con antagonisti del GnRH.

Sicurezza/Immunogenicità

Gli anticorpi contro l’FSH sono stati misurati prima e dopo il trattamento in pazienti che hanno ricevuto fino a tre cicli ripetuti di terapia con il medicinale Recothrom (665 pazienti nel ciclo 1 e 252 pazienti nel ciclo 2 nello studio ESTHER-1 e 95 pazienti nel ciclo 3 nello studio ESTHER-2). La frequenza di comparsa di anticorpi anti-FSH dopo la terapia con il medicinale Recothrom è stata dell’1,1 % nel ciclo 1, dello 0,8 % nel ciclo 2 e dell’1,1 % nel ciclo 3. Questi tassi sono simili al tasso di anticorpi anti-FSH rilevato prima dell’inizio della terapia con il medicinale Recothrom nel ciclo 1 (1,4 %) e paragonabili ai tassi di anticorpi anti-FSH osservati dopo il trattamento con follitropina alfa. In tutte le pazienti con anticorpi anti-FSH, i titoli erano inferiori alla soglia di sensibilità o molto bassi e privi di capacità neutralizzante. La ripetuta terapia con il medicinale Recothrom in pazienti con anticorpi anti-FSH preesistenti o indotti dal trattamento non ha aumentato il titolo degli anticorpi, non è stata associata a una ridotta risposta ovarica e non ha causato effetti indesiderati immunomediati.

Non esiste esperienza clinica sull’uso del medicinale Recothrom in studi clinici con protocollo di lunga soppressione con agonista del GnRH.

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico della follitropina delta è stato studiato in donne sane e in pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata nell’ambito di cicli di FIV/ICSI. Dopo somministrazioni sottocutanee giornaliere ripetute del medicinale Recothrom, lo stato stazionario viene raggiunto entro 6-7 giorni, con una concentrazione tripla rispetto a quella dopo la prima dose. I livelli circolanti di follitropina delta sono inversamente proporzionali al peso corporeo, giustificando una posologia individuale basata sul peso corporeo. La follitropina delta si caratterizza per un’azione terapeutica più marcata rispetto alla follitropina alfa.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea giornaliera del medicinale Recothrom, la concentrazione massima nel siero viene raggiunta dopo 10 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 64 %.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione sottocutanea è di circa 25 l, mentre il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di 9 l. Nell’ambito del range delle dosi terapeutiche, l’esposizione alla follitropina delta aumenta in modo proporzionale alla dose.

Eliminazione

Dopo somministrazione sottocutanea ed endovenosa, il clearance apparente della follitropina delta è rispettivamente di 0,6 l/ora e 0,3 l/ora. L’emivita terminale dopo somministrazione sottocutanea singola e multipla è rispettivamente di 40 ore e 28 ore. Il clearance apparente della follitropina delta è basso (0,6 l/ora) dopo somministrazioni sottocutanee ripetute, il che determina un’azione terapeutica marcata. La follitropina delta viene eliminata in modo prevedibile, come altri follitropini, principalmente attraverso i reni. Circa il 9 % della follitropina delta viene escreta immodificata nelle urine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Stimolazione controllata delle ovaie per lo sviluppo di follicoli multipli in donne sottoposte a tecniche di riproduzione medicalmente assistita (PMA), come la fecondazione in vitro (FIVET) o il ciclo di iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione»;
• tumori dell’ipotalamo o dell’ipofisi;
• ingrandimento ovarico o cisti non correlate al sindrome dell’ovaio policistico;
• emorragie ginecologiche di etiologia sconosciuta (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• carcinoma delle ovaie, dell’utero o delle ghiandole mammarie (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Situazioni che rendono impossibile raggiungere l’obiettivo terapeutico con il medicinale Recothrom:

• insufficienza ovarica primaria;
• malformazioni congenite degli organi genitali incompatibili con la gravidanza;
• fibromi uterini incompatibili con la gravidanza.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi di interazione con il medicinale Recothrom. Nel caso di desensibilizzazione ipofisaria indotta da un agonista del GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine), potrebbe essere necessaria una stimolazione più prolungata e, di conseguenza, una dose totale più elevata del medicinale Recothrom per ottenere una risposta follicolare adeguata. Non sono state riportate interazioni clinicamente significative con altri medicinali durante il trattamento con Recothrom, e tali interazioni non sono previste.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario indicare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale utilizzato nei documenti medici del paziente.

Il medicinale Recothrom contiene un principio attivo con potente attività gonadotropa che può causare reazioni avverse da lievi a gravi; pertanto, questo medicinale deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nei disturbi di infertilità e nei relativi metodi di trattamento.

La terapia con gonadotropine richiede un impegno di tempo da parte del medico e del personale sanitario, nonché l'accesso a strumenti di monitoraggio adeguati. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Recothrom richiedono un controllo regolare della risposta ovarica mediante ecografia, singolarmente o in combinazione con la determinazione dei livelli sierici di estradiolo. La dose di Recothrom deve essere personalizzata per ciascuna paziente al fine di ottenere una risposta ovarica con un profilo ottimale di sicurezza/efficacia. Sono possibili variazioni interindividuali nella risposta all'FSH, con alcune pazienti che mostrano una risposta scarsa e altre una risposta eccessiva.

Prima di iniziare il trattamento, la coppia infertile deve essere sottoposta a un'accurata valutazione per identificare eventuali controindicazioni esistenti o potenziali alla gravidanza. In particolare, le pazienti devono essere valutate per ipotiroidismo e iperprolattinemia e trattate in modo specifico se necessario.

Per la determinazione della dose di Recothrom si raccomanda l'uso dei risultati dell'analisi dell'AMH ottenuti con i saggi immunoanalitici ELECSYS AMH Plus di Roche, ACCESS AMH Advanced di Beckman Coulter e LUMIPULSE G AMH di Fujirebio, poiché attualmente non esistono metodi standardizzati per la determinazione dell'AMH.

Nelle pazienti sottoposte a stimolazione follicolare, è possibile un aumento delle dimensioni delle ovaie e sussiste il rischio di sviluppare la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Un rigoroso rispetto della dose e dello schema di somministrazione di Recothrom, unito a un accurato monitoraggio terapeutico, ridurrà la frequenza di tali eventi.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

Un certo aumento delle dimensioni delle ovaie è un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata. Questo fenomeno è più comune nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico ed è generalmente autolimitante. A differenza dell'aumento ovarico non complicato, l'OHSS è una condizione che può manifestarsi con un'escalation di gravità. Include un marcato aumento delle dimensioni delle ovaie, elevati livelli di ormoni steroidei sessuali nel siero e un aumento della permeabilità vascolare, che può portare all'accumulo di liquido nella cavità addominale, pleurica e raramente pericardica.

Un monitoraggio frequente e accurato dello sviluppo follicolare è fondamentale per ridurre il rischio di OHSS. Nei casi gravi, i sintomi possono includere dolore, disagio e sensazione di distensione addominale, marcato aumento delle dimensioni delle ovaie, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea. All'esame clinico possono essere riscontrati ipovolemia, emocoagulazione, squilibrio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamento pleurico, idrotorace o sindrome da distress respiratorio acuto. Molto raramente, l'OHSS grave può complicarsi con la torsione ovarica o con eventi tromboembolici come embolia polmonare, ictus ischemico e infarto miocardico.

Se non viene utilizzata la gonadotropina corionica umana (hCG) per stimolare la maturazione finale dei follicoli, la risposta ovarica eccessiva al trattamento con gonadotropine raramente progredisce fino all'OHSS. Inoltre, la sindrome può assumere un decorso più grave e prolungato se si verifica una gravidanza. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica, è opportuno rimandare l'assunzione di hCG e raccomandare alla paziente di astenersi dai rapporti sessuali o di utilizzare metodi contraccettivi barriera per almeno 4 giorni. L'OHSS può progredire rapidamente (entro 24 ore o diversi giorni) e diventare una condizione medica seria. L'OHSS precoce può manifestarsi entro 9 giorni dalla stimolazione della maturazione follicolare finale. L'OHSS tardivo può svilupparsi come conseguenza dei cambiamenti ormonali durante la gravidanza, dopo 10 o più giorni dalla stimolazione della maturazione follicolare finale. A causa del rischio di sviluppare OHSS, le pazienti devono essere monitorate per almeno due settimane dopo l'iniezione di hCG.

Eventi tromboembolici

Le donne con tromboembolia recente o preesistente o con fattori di rischio accettati per eventi tromboembolici, come anamnesi personale o familiare, grave obesità (indice di massa corporea > 30 kg/m²) o trombofilia, possono avere un rischio aumentato di eventi tromboembolici venosi e arteriosi durante o dopo il trattamento con gonadotropine. La terapia con gonadotropine può ulteriormente aumentare il rischio di esacerbazione o insorgenza di tali eventi. In queste pazienti, il beneficio dell'uso della gonadotropina deve essere attentamente valutato rispetto ai rischi. Tuttavia, si deve notare che la gravidanza stessa e l'OHSS aumentano anch'essi il rischio di eventi tromboembolici.

Torsione ovarica

Durante i cicli di riproduzione medicalmente assistita (ART) sono stati segnalati casi di torsione ovarica. Questo può essere associato ad altri fattori di rischio come OHSS, gravidanza, interventi chirurgici addominali precedenti, torsione ovarica in anamnesi, cisti ovariche preesistenti o attuali o ovaio policistico. Il danno ovarico dovuto al deterioramento della circolazione può essere minimizzato con diagnosi precoce e immediata correzione della torsione.

Gravidanza multipla

La gravidanza multipla comporta un rischio aumentato di esiti avversi per la madre e nel periodo perinatale. Nelle pazienti sottoposte a procedure ART, il rischio di gravidanza multipla è principalmente correlato al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualità e all'età della paziente, tuttavia una gravidanza gemellare può raramente svilupparsi anche dopo il trasferimento di un singolo embrione. Le pazienti devono essere informate del rischio potenziale di gravidanza multipla prima dell'inizio del trattamento.

Aborto spontaneo

Nelle pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata nell'ambito di procedure ART, la frequenza di aborto spontaneo o aborto terapeutico è maggiore rispetto a quella dopo concepimento spontaneo.

Gravidanza extrauterina

Le donne con anamnesi di malattia tubarica hanno un rischio di gravidanza extrauterina indipendentemente dal fatto che questa si verifichi dopo concepimento spontaneo o come risultato del trattamento per l'infertilità. È stato riportato che dopo procedure ART l'incidenza di gravidanza extrauterina è superiore rispetto alla popolazione generale.

Neoplasie del sistema riproduttivo

Sono stati segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, delle ovaie e di altri organi del sistema riproduttivo in donne trattate con diversi regimi per l'infertilità. Non è ancora chiaro se il trattamento con gonadotropine aumenti il rischio di sviluppare tali tumori nelle donne infertili.

Malformazioni congenite

L'incidenza di malformazioni congenite dopo procedure ART può essere leggermente superiore rispetto a quella dopo concepimento spontaneo. Si ritiene che ciò sia dovuto alle differenze nelle caratteristiche dei genitori (ad esempio, età materna, qualità dello sperma) e alla gravidanza multipla.

Altre condizioni mediche

Le condizioni mediche che rappresentano controindicazioni alla gravidanza devono essere valutate prima dell'inizio del trattamento con Recothrom.

Alterazioni della funzione renale ed epatica

L'uso di Recothrom non è stato studiato nelle pazienti con compromissione renale o epatica da moderata a grave.

Contenuto di sodio

Recothrom contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Recothrom non è indicato durante la gravidanza. Dopo l'uso clinico di gonadotropine per la stimolazione ovarica controllata, non sono stati riportati rischi teratogeni. Non esistono dati sull'uso accidentale di Recothrom in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata dimostrata una tossicità riproduttiva di Recothrom a dosi superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo. L'importanza di questi dati per l'uso clinico di Recothrom è limitata.

Allattamento

Recothrom non è indicato durante l'allattamento.

Funzione riproduttiva

Recothrom è indicato nell'infertilità (vedere la sezione «Indicazioni»).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Recothrom non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei disturbi della funzione riproduttiva.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale Recothrom è individuale per ogni paziente e mira a ottenere una risposta ovarica con un profilo favorevole rapporto beneficio/rischio, ossia a raggiungere lo sviluppo di un numero adeguato di ovociti idonei al prelievo e a ridurre al minimo le interruzioni per prevenire la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Recothrom è dosato in microgrammi (mcg) (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Il regime posologico è specifico per il medicinale Recothrom e la dose in microgrammi (mcg) non può essere trasferita ad altri gonadotropine.

Per il primo ciclo di trattamento, la dose giornaliera individuale deve essere determinata in base al livello sierico di AMH e al peso corporeo della paziente. La dose deve essere calcolata sulla base del livello di AMH determinato di recente (ossia negli ultimi 12 mesi) utilizzando i seguenti test diagnostici: il test immunoanalitico ELECSYS AMH Plus di Roche (test utilizzato negli studi clinici di sviluppo) oppure, in alternativa, ACCESS AMH Advanced di Beckman Coulter o LUMIPULSE G AMH di Fujirebio (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). La dose giornaliera individuale deve essere mantenuta per tutta la durata della stimolazione. Per le donne con livello di AMH < 15 pmol/l, la dose giornaliera è di 12 mcg indipendentemente dal peso corporeo. Per le donne con livello di AMH ≥ 15 pmol/l, la dose giornaliera diminuisce da 0,19 a 0,10 mcg/kg all’aumentare della concentrazione di AMH (vedere tabella 2). La dose deve essere arrotondata al valore più vicino multiplo di 0,33 mcg, in modo da corrispondere alla scala di dosaggio sulla penna preriempita. La dose giornaliera massima per il primo ciclo di trattamento è di 12 mcg.

Per il calcolo della dose del medicinale Recothrom, il peso corporeo deve essere misurato immediatamente prima dell’inizio della stimolazione. Al momento della misurazione del peso, la paziente deve togliere le scarpe e gli indumenti superiori.

Tabella 2. Regime posologico

Livello di AMH (pmol/l)	< 15	15–16	17	18	19–20	21–22	23–24	25–27	28–32	33–39	≥ 40
Dose giornaliera fissa del medicinale Recothrom	12	0,19	0,18	0,17	0,16	0,15	0,14	0,13	0,12	0,11	0,10
	mcg	mcg/kg

Note: mcg – microgrammi.

La concentrazione di AMH è espressa in pmol/l e deve essere arrotondata al numero intero più vicino. Se la concentrazione di AMH è espressa in ng/ml, questo valore deve essere convertito in pmol/l moltiplicandolo per 7,14 (ng/ml × 7,14 = pmol/l) prima di determinare il dosaggio.

Il momento di inizio della terapia con il medicinale Recothrom dipende dal tipo di protocollo:

• nel protocollo con antagonista dell'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH), il trattamento deve essere iniziato il 2° o il 3° giorno dall'inizio del flusso mestruale;
• nel protocollo con soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisario mediante agonista GnRH, il trattamento deve essere iniziato circa 2 settimane dopo l'inizio della terapia con l'agonista.

Il trattamento deve proseguire fino al raggiungimento di un adeguato sviluppo follicolare (≥ 3 follicoli ≥ 17 mm), che in media si verifica al 9° o al 10° giorno di trattamento (intervallo 5–20 giorni). Una dose singola di 250 mcg di hCG ricombinante o 5 000 UI di hCG deve essere somministrata per stimolare la maturazione finale dei follicoli. Il trattamento con il medicinale Recothrom deve essere interrotto e non deve essere effettuata la stimolazione della maturazione finale dei follicoli con hCG in pazienti con uno sviluppo follicolare eccessivo (≥ 25 follicoli ≥ 12 mm).

Nei cicli successivi, la dose giornaliera del medicinale Recothrom deve essere mantenuta invariata o aggiustata in base alla risposta ovarica del ciclo precedente. Se nel ciclo precedente si è ottenuta una risposta ovarica adeguata senza sviluppo di OHSS, si deve utilizzare la stessa dose giornaliera. In caso di risposta ovarica insufficiente nel ciclo precedente, la dose giornaliera nel ciclo successivo deve essere aumentata del 25% o del 50% a seconda del grado di risposta osservata. In caso di risposta ovarica eccessiva nel ciclo precedente, la dose giornaliera nel ciclo successivo deve essere ridotta del 20% o del 33% a seconda del grado di risposta osservata. Nei pazienti nei quali si è verificato OHSS o nei quali era presente un rischio di sviluppare OHSS nel ciclo precedente, la dose giornaliera nel ciclo successivo deve essere ridotta del 33% rispetto alla dose alla quale si è verificato OHSS o il rischio di svilupparlo. La dose giornaliera massima è di 24 mcg.

Pazienti con compromissione renale o epatica

La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica del medicinale Recothrom nei pazienti con compromissione renale o epatica non sono state specificamente studiate negli studi clinici. I dati limitati disponibili non indicano la necessità di un diverso regime posologico del medicinale Recothrom per questa popolazione di pazienti (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

Pazienti con sindrome dell'ovaio policistico e disordini anovulatori

L'uso del medicinale in donne con anovulazione e sindrome dell'ovaio policistico non è stato studiato. Gli studi clinici sono stati condotti su pazienti con ovulazione e sindrome dell'ovaio policistico (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Pazienti con AMH > 35 pmol/l

I pazienti con potenziale risposta elevata (livello di AMH > 35 pmol/l) non sono stati studiati nel protocollo con soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisario mediante agonista GnRH.

Pazienti anziani

Non esistono indicazioni appropriate per l'uso del medicinale Recothrom nei pazienti anziani.

Modalità di somministrazione

Recothrom è destinato alla somministrazione sottocutanea, preferibilmente nell'area della parete addominale. La prima iniezione deve essere eseguita sotto diretta supervisione di un operatore sanitario. Le pazienti devono essere istruite sull'uso corretto della penna preriempita Recothrom e sull'esecuzione delle iniezioni. Solo pazienti ben motivate e adeguatamente istruite possono somministrarsi autonomamente il medicinale, avendo comunque la possibilità di consultare il medico in caso di necessità.

ISTRUZIONI

per l'uso della penna preriempita Recothrom

Prima di eseguire la prima iniezione, un operatore sanitario deve mostrarle come preparare e somministrare correttamente il medicinale Recothrom.

Non tenti di eseguire autonomamente l'iniezione finché un operatore sanitario non le avrà mostrato come farlo correttamente.

Prima di utilizzare la penna preriempita Recothrom e ogni volta prima di iniziare a usare una nuova penna, legga attentamente queste istruzioni. Esse potrebbero contenere informazioni nuove. Segua attentamente queste istruzioni, anche se in precedenza ha già utilizzato una penna simile. Un uso improprio di questa penna potrebbe portare alla somministrazione di una dose non corretta del medicinale.

Si rivolga all'operatore sanitario se ha domande riguardo all'esecuzione dell'iniezione del medicinale Recothrom.

La penna preriempita Recothrom è una penna monouso con dose misurabile, che può essere utilizzata per somministrare più di una dose del medicinale Recothrom. Questa penna è disponibile in tre diverse concentrazioni:

• 12 mcg/0,36 ml;
• 36 mcg/1,08 ml;
• 72 mcg/2,16 ml.

Componenti della penna preriempita Recothrom

Informazioni importanti

• La penna preriempita Recothrom e gli aghi sono destinati all'uso da parte di una sola persona e non devono essere condivisi con altre persone.
• Questa penna deve essere utilizzata solo su prescrizione medica e seguendo scrupolosamente le istruzioni fornite dall'operatore sanitario.
• Se ha una perdita visiva totale o parziale e non riesce a leggere la scala della dose sulla penna, non utilizzi questa penna senza l'aiuto di un'altra persona. L'iniezione può essere eseguita con l'aiuto di una persona che vede bene ed è stata istruita sull'uso di questa penna.
• Se ha domande prima di somministrare Recothrom, si rivolga all'operatore sanitario.

Informazioni sulla penna preriempita Recothrom

Su questa penna è possibile misurare una dose da 0,33 mcg a 20 mcg del medicinale Recothrom, con incrementi di 0,33 mcg. Vedere «Esempi di misurazione della dose».

• La scala della dose su questa penna è numerata da 0 a 20 mcg.
• Ogni numero è separato da due tacche. Ogni tacca corrisponde a un incremento della dose misurata di 0,33 mcg.
• Ruotando il selettore della dose, si sentirà un clic e una resistenza ad ogni incremento della dose, consentendo di misurare correttamente la dose.

Pulizia

• Se necessario, la superficie esterna della penna può essere pulita con un panno inumidito con acqua.
• Non immerga mai questa penna in acqua o in qualsiasi altro liquido.

Conservazione

• Conservare sempre questa penna con il tappo applicato e l'ago staccato.
• Non usi questa penna dopo la data di scadenza («Scad.») indicata sull'etichetta della penna.
• Non conservi la penna in condizioni di temperature estreme, esposizione diretta alla luce solare o a temperature molto basse, ad esempio in un'auto o nel congelatore.
• Conservi la penna in un luogo inaccessibile ai bambini e a qualsiasi persona non istruita nell'uso di questa penna.

Prima dell'uso:

• Conservare la penna in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare.
• La conservazione della penna fuori dal frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 25 °C) può durare fino a 3 mesi, inclusivo del periodo di utilizzo. Smaltire la penna dopo 3 mesi se non è stata utilizzata.

Dopo il primo utilizzo (periodo di utilizzo):

• Questa penna può essere conservata per un periodo fino a 28 giorni a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Materiali necessari per l'iniezione del medicinale Recothrom

Prima dell'uso (passaggio 1)

Passaggio 1:

• Lavarsi le mani.
• Ispezionare la penna e assicurarsi che non sia danneggiata. Non usare la penna se è danneggiata.
• Ispezionare la penna (cartuccia) e assicurarsi che il medicinale sia limpido e privo di particelle. Non usare la penna se il medicinale nella cartuccia contiene particelle o non è limpido.
• Assicurarsi di avere la penna corretta con la concentrazione corretta.
• Controllare la data di scadenza sull'etichetta della penna.

Applicazione dell'ago (passaggi da 2 a 6)

Importante:

• Usare sempre un ago nuovo per ogni iniezione.
• Usare solo aghi monouso forniti con la penna.

Passaggio 2:

• Rimuovere il tappo della penna.

Passaggio 3:

• Rimuovere la pellicola protettiva dall'ago.

Passaggio 4:

• Applicare l'ago.
• Il segnale di un attacco sicuro dell'ago è un clic.
• È anche possibile avvitare l'ago. La sensazione di una leggera resistenza indica che l'ago è fissato correttamente.

Passaggio 5:

• Rimuovere il tappo esterno dell'ago.
• Non getti via il tappo esterno. Sarà necessario per lo smaltimento dell'ago dopo l'iniezione del medicinale.

Passaggio 6:

• Rimuovere il tappo interno dell'ago e gettarlo via.

Prima preparazione (passaggi da 7 a 9)

• Prima del primo utilizzo della penna, è necessario rimuovere le bolle d'aria dalla cartuccia (effettuare la prima preparazione), necessaria per ottenere la dose corretta del medicinale.
• La prima preparazione deve essere effettuata solo prima del primo utilizzo della penna.
• Eseguire i passaggi da 7 a 9, anche se non si vedono bolle d'aria.
• Se la penna è già stata utilizzata, passare al passaggio 10.

Passaggio 7:

• Ruotare il selettore della dose in senso orario finché l'indicatore della dose non indica il simbolo «goccia».
• Se è stata selezionata una dose errata per la prima preparazione, è possibile correggerla senza perdita di medicinale ruotando il selettore della dose in qualsiasi direzione finché l'indicatore della dose non indica il simbolo «goccia».

Passaggio 8:

• Tenere la penna con l'ago rivolto verso l'alto.
• Darsi dei colpetti leggeri sul contenitore della cartuccia con un dito per far salire le bolle d'aria verso l'alto, nella parte superiore della cartuccia.

Passaggio 9:

• Tenendo ancora la penna con l'ago rivolto verso l'alto (non verso il viso), premere completamente il pulsante di somministrazione della dose finché l'indicatore della dose non indica «0».
• Assicurarsi che una goccia di liquido appaia all'estremità dell'ago.
• Se non appare alcuna goccia, ripetere i passaggi da 7 a 9 (prima preparazione) finché non appare una goccia.
• Se dopo 5 tentativi non appare alcuna goccia, rimuovere l'ago (vedere passaggio 13), applicare un nuovo ago (vedere passaggi da 3 a 6) e ripetere la prima preparazione (vedere passaggi da 7 a 9).
• Se non appare ancora alcuna goccia dopo aver applicato un nuovo ago, utilizzare una nuova penna.

Misurazione della dose (passaggio 10)

Vedere tab. 3. Esempi di misurazione della dose.

Passaggio 10:

• Ruotare il selettore della dose in senso orario finché l'indicatore della dose non indica la dose prescritta nella finestra di visualizzazione della dose.
• La dose può essere corretta in aumento o diminuzione senza perdita di medicinale ruotando il selettore della dose in qualsiasi direzione finché l'indicatore della dose non indica la dose corretta.
• Non premere il pulsante di somministrazione della dose durante la misurazione della dose per evitare la perdita di medicinale.

Somministrazione di dose frazionata:

• Potrebbe essere necessaria più di una penna per somministrare la dose prescritta.
• Se non è possibile misurare la dose completa, ciò indica che nella penna non è rimasta sufficiente quantità di medicinale. È necessario somministrare una dose frazionata o smaltire la penna attuale e utilizzare una nuova penna per eseguire l'iniezione.

Vedere la sezione seguente «Somministrazione di dose frazionata del medicinale Recothrom» per esempi di calcolo e registrazione della dose frazionata.

Somministrazione della dose (passaggi da 11 a 12)

Importante:

• Non usare la penna se il medicinale contiene particelle o non è limpido.
• Prima di eseguire l'iniezione, leggere attentamente i passaggi 11 e 12.
• Questo medicinale deve essere somministrato per iniezione solo per via sottocutanea nell'area addominale.
• Cambiare il sito di iniezione ad ogni iniezione ridurrà il rischio di reazioni cutanee come arrossamento e irritazione.
• Non eseguire l'iniezione in un'area dolorante (sensibile), con ematoma, arrossamento, indurimento, cicatrici o smagliature.

Passaggi 11 e 12:

• Pulire la pelle nell'area di iniezione con una salvietta alcolica per la pulizia. Non toccare quest'area finché non si esegue l'iniezione.
• Tenere la penna in modo che la finestra di visualizzazione della dose sia visibile durante l'iniezione.
• Afferrare la pelle e inserire l'ago nella pelle ad angolo retto, come mostrato dall'operatore sanitario. Non toccare il pulsante di somministrazione della dose.
• Dopo aver inserito l'ago, posizionare il pollice sul pulsante di somministrazione della dose.
• Premere completamente il pulsante di somministrazione della dose e tenerlo premuto.
• Tenere premuto il pulsante di somministrazione della dose anche dopo che l'indicatore della dose indica «0», attendere 5 secondi (contare lentamente fino a 5) per assicurarsi che l'intera dose sia stata somministrata.
• Dopo aver tenuto premuto il pulsante di somministrazione della dose per 5 secondi, rilasciarlo. Quindi rimuovere lentamente l'ago dal sito di iniezione, estraendolo dalla pelle ad angolo retto.
• Se appare sangue nel sito di iniezione, premere leggermente una garza o un batuffolo di cotone sul sito di iniezione.

Nota:

• Non inclinare la penna durante l'iniezione e la rimozione dalla pelle.
• L'inclinazione della penna potrebbe causare la piegatura o la rottura dell'ago.
• Se un ago rotto rimane nel corpo, rivolgersi immediatamente a un medico.

Smaltimento dell'ago (passaggio 13)

Passaggio 13:

• Applicare con attenzione il tappo esterno dell'ago sull'ago, premendo con forza (A).
• Svitare l'ago ruotando in senso antiorario per staccarlo dalla penna (B+C).
• Smaltire con attenzione l'ago usato (D).
• Vedere la sezione seguente «Smaltimento».

Nota:

• Dopo ogni utilizzo, smaltire sempre l'ago. Questi aghi sono destinati all'uso monouso.
• Non conservare la penna con l'ago applicato.

Applicazione del tappo della penna (passaggio 14)

Passaggio 14:

• Applicare con cura il tappo della penna sulla penna per proteggerla tra un'iniezione e l'altra.

Nota:

• Il tappo della penna non può essere applicato sopra l'ago.
• Se viene somministrata una dose frazionata, la penna vuota deve essere smaltita.
• Se si utilizza una nuova penna per somministrare l'intera dose prescritta invece di somministrare una dose frazionata, smaltire la penna in cui non è rimasta sufficiente quantità di medicinale per la dose completa.
• Se la penna non viene utilizzata, applicare il tappo della penna.

Smaltimento

Aghi:

Immediatamente dopo l'uso, mettere l'ago in un contenitore resistente alle punture, ad esempio un contenitore per oggetti taglienti usati. Non gettare (non smaltire) il contenitore con oggetti taglienti usati insieme ai rifiuti domestici.

In assenza di un contenitore per oggetti taglienti usati, è possibile utilizzare un contenitore domestico che:

• sia realizzato in plastica resistente;
• possa essere chiuso ermeticamente con un coperchio resistente alle punture, impedendo l'uscita degli oggetti taglienti;
• abbia una posizione verticale stabile durante l'uso;
• sia ermetico;
• sia adeguatamente etichettato come rifiuti pericolosi nel contenitore.

Quando il contenitore per oggetti taglienti usati è quasi pieno, deve essere smaltito secondo le norme locali.

Penne preriempite Recothrom:

• smaltire le penne usate secondo le norme locali.

Esempi di misurazione della dose

Esempi di misurazione della dose con la penna preriempita Recothrom

Nella tabella seguente (tab. 3) sono riportati esempi di dosi prescritte, il modo di misurarle e l'aspetto della finestra di visualizzazione delle dosi prescritte.

Tabella 3. Esempi di misurazione della dose

Esempi di dose selezionata (in microgrammi)	Misurazione della dose sulla penna preriempita	Finestra di visualizzazione della dose selezionata
0,33	0 e 1 divisione (misurare fino a 0 più 1 click)
0,66 (dose per il riempimento iniziale)	0 e 2 divisioni (misurare fino a 0 più 2 click)
2,33	2 e 1 divisione (misurare fino a 2 più 1 click)
11,00	11 (misurare fino a 11)
12,33	12 e 1 divisione (misurare fino a 12 più 1 click)
18,66	18 e 2 divisioni (misurare fino a 18 più 2 click)
20,00	20 (misurare fino a 20)

Introduzione della dose frazionata del medicinale Recothrom

Se non è possibile misurare l'intera dose prescritta, significa che nella penna preriempita non è presente abbastanza medicinale. È necessario somministrare una parte della dose prescritta utilizzando la penna preriempita in uso e la restante parte della dose prescritta utilizzando una nuova penna preriempita (somministrazione di dose frazionata). In alternativa, è possibile scartare (smaltire) la penna preriempita in uso e utilizzare una nuova penna preriempita per somministrare l'intera dose prescritta in un'unica iniezione. Se si decide di somministrare una dose frazionata, seguire queste istruzioni e registrare la dose somministrata nel diario di frazionamento della dose (vedere tabella 4).

• Nella colonna A sono riportati esempi di dose prescritta. Inserire la propria dose prescritta nella colonna A.
• Nella colonna B sono riportati esempi di dose residua nella penna preriempita (corrisponde alla dose che può essere misurata).
• Inserire nella colonna B la dose residua presente nella penna preriempita. Somministrare l'iniezione con la dose residua presente nella penna preriempita.
• Preparare una nuova penna preriempita ed effettuare il riempimento iniziale (passi da 1 a 9).
• Calcolare e inserire nella colonna C la dose rimanente da somministrare, sottraendo dal valore della colonna A il valore della colonna B. Se necessario, utilizzare una calcolatrice per verificare il calcolo.
• Se necessario, consultare "Esempi di misurazione della dose".
• Le dosi devono essere arrotondate al valore misurabile più vicino: X,00, X,33 oppure X,66 mcg. Ad esempio, se il valore nella colonna C è 5,34, la dose residua viene arrotondata a 5,33. Se il valore nella colonna C è 9,67, la dose residua viene arrotondata a 9,66.
• In caso di domande riguardo al calcolo della frazionamento della dose, rivolgersi al personale sanitario.
• Somministrare la dose residua (valore nella colonna C) utilizzando una nuova penna preriempita per completare la somministrazione della dose prescritta.

Tabella 4. Diario di frazionamento della dose

A Dose prescritta	B Dose residua nella penna (dose indicata dall'indicatore della dose nella finestra di visualizzazione)	C= A meno B Dose da iniettare con una nuova penna (dose indicata dall'indicatore della dose nella finestra di visualizzazione)
11,33	4,00 (4)	7,33 (7 e 1 divisione (misurare 7 più 1 clic))
12,66	12,33 (12 e 1 divisione (12 più 1 clic))	0,33 (0 e 1 divisione (misurare 0 più 1 clic))
11,00	3,00 (3)	8,00 (8 (misurare 8))
12,00	6,66 (6 e 2 divisioni (6 più 2 clic))	Arrotondare 5,34 a 5,33 (5 e 1 divisione (misurare 5 più 1 clic))
18,33	8,66 (8 e 2 divisioni (8 più 2 clic))	Arrotondare 9,67 a 9,66 (9 e 2 divisioni (misurare 9 più 2 clic))

Neonati.

Non sono disponibili indicazioni appropriate per l'uso di Recothrom nei bambini.

Sovradosaggio.

Gli effetti del sovradosaggio sono sconosci游戏副本

Reazioni avverse

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Durante il trattamento con il medicinale Recothrom, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state SGA, cefalea, dolore pelvico, nausea e affaticamento. La frequenza di queste reazioni avverse può diminuire nei cicli di trattamento ripetuti, come osservato negli studi clinici.

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Nella tabella sottostante (tab. 5) sono riportate le reazioni avverse osservate negli studi clinici in pazienti trattate con il medicinale Recothrom mediante un regime posologico basato su algoritmo.

All'interno di ciascuna categoria per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5. Reazioni avverse negli studi clinici di base

Classe di sistemi e organi	Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Non comune (da ≥ 1/1 000 a <1/100)
Disturbi psichiatrici		Alterazioni dell'umore
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea	Sonnolenza Vertigini
Disturbi del sistema gastrointestinale	Nausea	Diarrea Vomito Stitichezza Disagio addominalea
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	SGY Dolore pelvicob	Sanguinamento vaginale Disagio alle ghiandole mammariev
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione	Stanchezza

a Il disagio addominale comprende dolore/addome gonfio.

b Il dolore pelvico comprende disagio nella regione pelvica e dolore alle annessi uterini.

c Il disagio nelle ghiandole mammarie comprende dolore alle ghiandole mammarie, tensione alle ghiandole mammarie, sensibilità delle ghiandole mammarie e/o dolore ai capezzoli.

Descrizione delle singole reazioni avverse

La SHG è un rischio intrinseco della stimolazione ovarica. I sintomi noti a carico del tratto gastrointestinale associati alla SHG comprendono dolore, disagio e sensazione di distensione nell'addome, nausea, vomito e diarrea. La torsione ovarica e i fenomeni tromboembolici sono complicanze rare della stimolazione ovarica (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

La formazione di anticorpi contro l’FSH rappresenta un rischio potenziale della terapia con gonadotropine (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

3 anni.

Periodo di validità dopo il primo utilizzo: 28 giorni purché conservato a una temperatura non superiore a 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Fino al primo utilizzo, conservare nell’imballaggio originale per proteggerlo dalla luce.

Il medicinale può essere estratto dal frigorifero e, senza essere nuovamente raffreddato, conservato a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 3 mesi, compreso il periodo successivo al primo utilizzo.

Dopo tale periodo, il medicinale deve essere smaltito.

Confezione.

12 mcg/0,36 ml di soluzione iniettabile

Cartuccia in vetro multidose da 3 ml (vetro di tipo I) con stantuffo in gomma bromobutilica e tappo in alluminio a crimpare con inserto in gomma, inserita in una penna preriempita. Una penna preriempita con 3 aghi sterili per iniezione (in acciaio inossidabile) in una confezione di cartone.

36 mcg/1,08 ml di soluzione iniettabile

Cartuccia in vetro multidose da 3 ml (vetro di tipo I) con stantuffo in gomma bromobutilica e tappo in alluminio a crimpare con inserto in gomma, inserita in una penna preriempita. Una penna preriempita con 9 aghi sterili per iniezione (in acciaio inossidabile) in una confezione di cartone.

72 mcg/2,16 ml di soluzione iniettabile

Cartuccia in vetro multidose da 3 ml (vetro di tipo I) con stantuffo in gomma bromobutilica e tappo in alluminio a crimpare con inserto in gomma, inserita in una penna preriempita. Una penna preriempita con 15 aghi sterili per iniezione (in acciaio inossidabile) in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ferring GmbH

(responsabile del rilascio del lotto, controllo di qualità (analisi chimica e precisione della dose)).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Wittenberg 11, 24109 Kiel, Germania.