Ramipril Teva: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Ramipril Teva

Composizione:

principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene ramipril 2,5 mg oppure 5 mg oppure 10 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, bicarbonato di sodio, stearilfumarato sodico; compresse da 2,5 mg – ossido di ferro giallo (E 172); compresse da 5 mg – ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore giallo chiaro, con inclusioni da giallo a giallo-arancio, con linea di incisione su un lato, diametro di circa 8,0 mm, altezza di 3,5 mm ± 0,5 mm;

compresse da 5 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore rosa, con inclusioni irregolari di colore rugginoso-brune, con linea di incisione su un lato, diametro di circa 6,5 mm, altezza di 3,3 mm ± 0,5 mm;

compresse da 10 mg: compresse rotonde, biconvesse, bianche o quasi bianche, con linea di incisione su un lato, diametro di circa 9,0 mm, altezza di 3,55 mm ± 0,5 mm.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Inibitori dell'ACE a base di singolo componente. Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: ACE, chinasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva attiva) e la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della scissione della bradichinina portano al rilasciamento dei vasi sanguigni. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è mediamente meno pronunciata nei pazienti di razza non caucasica (di origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione arteriosa), rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Farmacodinamica.

Proprietà antipertensive. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente non si verificano variazioni rilevanti del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta, senza accompagnarsi ad un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Dopo somministrazione orale di una dose singola del farmaco, l'effetto antipertensivo insorge generalmente entro 1–2 ore nella maggior parte dei pazienti, l'effetto massimo si raggiunge solitamente entro 3–6 ore e l'effetto antipertensivo generalmente persiste per 24 ore.

Durante un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3–4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni. L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non provoca un rapido e marcato aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Insufficienza cardiaca. È stato dimostrato che il ramipril, somministrato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi digitalici, è efficace nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II–IV secondo la NYHA (New York Heart Association). Il farmaco esercita un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Inoltre riduce l'attivazione neuroendocrina.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel plasma sanguigno vengono raggiunte entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45%.

Le concentrazioni massime nel plasma sanguigno del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2–4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione di equilibrio del ramiprilato nel plasma sanguigno viene raggiunta approssimativamente al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame del ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73%, mentre quello del ramiprilato è del 56%.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, estere di dicetopiperazina, acido dicetopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente attraverso l'escrezione renale. La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma sanguigno è multifasica. A causa del potente legame di saturazione all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata anche a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, il periodo di emivita effettivo è di 13–17 ore per dosi di 5–10 mg e superiore per dosi più basse (1,25–2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi al ramiprilato è satura.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere sezione «Modalità e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'escrezione renale del ramiprilato è ridotta e il clearanc del ramiprilato è proporzionale al clearanc della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere sezione «Modalità e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il metabolismo del ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con normale funzionalità epatica.

Allattamento. Dopo somministrazione orale di una dose singola del farmaco, né il ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di un uso ripetuto non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico del ramipril è stato studiato in 30 bambini di età compresa tra 2 e 16 anni con ipertensione arteriosa e peso corporeo > 10 kg. Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg, il ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La concentrazione massima di ramiprilato nel plasma sanguigno è stata raggiunta entro 2–3 ore. Il clearanc del ramiprilato ha mostrato una significativa correlazione con il logaritmo del peso corporeo (p < 0,01) e con la dose del farmaco (p < 0,001). Il clearanc e il volume di distribuzione sono aumentati in modo direttamente proporzionale all'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg nei bambini si è ottenuta un'esposizione comparabile a quella osservata negli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg nei bambini si è ottenuta un'esposizione superiore a quella ottenuta con la dose massima raccomandata di 10 mg/giorno negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell’ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell’incidenza di eventi cardiovascolari e mortalità nei pazienti con:

malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
diabete mellito e almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Trattamento delle malattie renali:

nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»);
nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell’infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento venga iniziato più di 48 ore dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell’ACE.

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all’uso di inibitori dell’ACE o antagonisti del recettore dell’angiotensina II).

Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria renale in presenza di un’unica rene funzionante.

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Ipotesione arteriosa o stati emodinamicamente instabili.

L’associazione del medicinale Ramipril Teva con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione con sacubitril/valsartan è controindicata. Il trattamento con Ramipril Teva può essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario evitare l’associazione di inibitori dell’ACE con trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazioni controindicate.

I trattamenti di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve prendere in considerazione l’uso di una membrana dialitica diversa o di un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di ramipril.

L’associazione di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori della mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Associazioni che richiedono precauzioni.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio. Sebbene il livello sierico di potassio rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con questo medicinale può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari contenenti potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo del livello sierico di potassio. È necessario prestare cautela anche nell’associazione di Ramipril Teva con altri medicinali che aumentano il livello sierico di potassio, come trimetoprim o co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, analogamente all’amiloride. Pertanto, l’associazione di Ramipril Teva con i medicinali sopra menzionati non è raccomandata. Se l’associazione è indicata, il trattamento deve essere effettuato con cautela e il livello sierico di potassio deve essere monitorato frequentemente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Ciclosporina. L’associazione di inibitori dell’ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il controllo del livello di potassio nel siero.

Eparina. L’associazione di inibitori dell’ACE con eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il controllo del livello di potassio nel siero.

Tacrolimus. Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente il livello di potassio nel plasma.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione» per quanto riguarda i diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di Ramipril Teva. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono causare alterazioni dell’emocromo. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Sali di litio. Gli inibitori dell’ACE possono ridurre l’escrezione del litio, aumentando il rischio di tossicità. È necessario monitorare attentamente i livelli ematici di litio.

Farmaci antidiabetici, compresa l’insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell’effetto antipertensivo di Ramipril Teva. Inoltre, l’associazione di inibitori dell’ACE con FANS può comportare un rischio aumentato di peggioramento della funzionalità renale e di aumento del livello ematico di potassio.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere i paragrafi «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Gruppi di pazienti particolari.

Gravidanza. Non si deve iniziare il trattamento con inibitori dell’ACE (come il ramipril) o con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II durante la gravidanza. Gli inibitori dell’ACE o gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II possono essere utilizzati durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Le pazienti che prevedono una gravidanza devono essere passate ad un altro farmaco antipertensivo il cui impiego durante la gravidanza è considerato sicuro. Non appena viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con un altro farmaco (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell’attività del SRAA

Nei pazienti con marcato aumento dell’attività del SRAA esiste il rischio di un rapido e marcato abbassamento della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale a seguito dell’inibizione dell’ACE, specialmente se l’inibitore dell’ACE o il diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o se la dose viene aumentata per la prima volta.

Un marcato aumento dell’attività del SRAA, che richiede sorveglianza medica, compreso un controllo costante della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

con ipertensione arteriosa grave;
con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi della valvola aortica o mitralica);
con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
con ipovolemia o carenza di elettroliti (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
con cirrosi epatica e/o ascite;
sottoposti a interventi chirurgici di grande entità o in anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Doppia inibizione del SRAA

È stato osservato che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia inibizione del SRAA mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se la terapia con tale doppia inibizione è considerata assolutamente necessaria, deve essere applicata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto del miocardio
Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta

Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Pazienti anziani

Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima di un intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, soprattutto nelle prime settimane di terapia. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento vascolare renale, compresi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Ipersensibilità/edema angioneurotico. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, incluso il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sviluppo di edema angioneurotico, il trattamento con Ramipril Teva deve essere interrotto e deve essere immediatamente iniziata una terapia d’emergenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, incluso il ramipril, sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan può essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Ramipril Teva. Il trattamento con Ramipril Teva può essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di edema angioneurotico (ad esempio, edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela all’inizio del trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin nei pazienti già in trattamento con un inibitore dell’ACE.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni. Pertanto, prima di effettuare una desensibilizzazione, si deve interrompere temporaneamente il trattamento con Ramipril Teva.

Controllo dell’equilibrio elettrolitico: livello di potassio nel siero. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, incluso il ramipril, si è osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore a 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti con stati come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto è generalmente modesto nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con alterazione della funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi i sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero (ad esempio, eparina, trimetoprim o co-trimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo) e in particolare antagonisti dell’aldosterone o antagonisti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. Si deve prestare cautela nell’uso di diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti dei recettori dell’angiotensina nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. In tali pazienti si deve monitorare il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se l’uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un controllo regolare del livello di potassio nel plasma (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico: iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico con conseguente iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti con rischio di iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati riportati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Si raccomanda un monitoraggio più attento all’inizio del trattamento e nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, con collaghenosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. L’effetto ipotensivo del ramipril, come di altri inibitori dell’ACE, può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un’ipertensione arteriosa con bassa attività reninica.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE è stata riportata tosse. Caratteristica è una tosse non produttiva, persistente e che scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Il medicinale Ramipril Teva contiene monoidrato di lattosio; pertanto, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza congenita di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Contenuto di sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o che prevedono una gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza durante il trattamento, l’assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull’uso del ramipril durante l’allattamento (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), non si raccomanda di prescrivere questo farmaco alle donne che allattano; si deve preferire un altro medicinale il cui uso durante l’allattamento sia più sicuro, specialmente per neonati o lattanti prematuri.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio, sintomi di abbassamento della pressione arteriosa come vertigini) possono alterare la capacità di concentrazione del paziente e ridurre la velocità di reazione, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all’inizio del trattamento o nel passaggio da un altro farmaco al trattamento con Ramipril Teva. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale è per uso orale.

Il medicinale Ramipril Teva va assunto ogni giorno alla stessa ora. Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché il cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. Le compresse di Ramipril Teva devono essere inghiottite intere con acqua. Le compresse possono essere divise in dosi uguali. Non devono essere masticate né frantumate.

Per dividere la compressa, questa deve essere appoggiata su una superficie rigida e piana (ad esempio un tavolo) e premere con i pollici o con gli indici delle due mani a destra e a sinistra della linea di rottura sulla faccia esterna della compressa.

In caso di impossibilità di assumere la dose prescritta, si deve utilizzare ramipril in una formulazione con dosaggio appropriato.

Adulti

Pazienti che assumono diuretici. All'inizio del trattamento con Ramipril Teva può verificarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In questi casi si raccomanda cautela, poiché tali pazienti possono presentare ridotto volume ematico circolante e/o livelli di elettroliti.

Se possibile, si raccomanda di interrompere l'assunzione di diuretici 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con Ramipril Teva (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con Ramipril Teva deve essere iniziato con una dose di 1,25 mg. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. Successivamente, la dose di Ramipril Teva deve essere aggiustata in base al livello di pressione arteriosa obiettivo.

Ipertensione arteriosa

La dose deve essere stabilita individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») e ai risultati dei controlli della pressione arteriosa. Ramipril Teva può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi di diverse classi (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Dose iniziale. Il trattamento con Ramipril Teva deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg al giorno.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema RAAS, dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi un marcato abbassamento della pressione arteriosa. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto stretta supervisione medica (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del livello obiettivo di pressione arteriosa; la dose massima di Ramipril Teva è di 10 mg al giorno. Generalmente, il farmaco viene assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril Teva è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento, quindi aumentarla a 10 mg una volta al giorno dopo ulteriori 2-3 settimane (vedi anche sopra per il dosaggio nei pazienti che assumono diuretici).

Trattamento delle malattie renali

In pazienti con diabete e microalbuminuria

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril Teva è di 1,25 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose viene aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg, quindi a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

In pazienti con diabete e almeno un fattore di rischio cardiovascolare

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril Teva è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose viene aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento, la dose giornaliera di Ramipril Teva deve essere raddoppiata a 5 mg, quindi a 10 mg dopo ulteriori 2-3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

In pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril Teva è di 1,25 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente, durante il proseguimento del trattamento la dose viene aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg, quindi a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Insufficienza cardiaca sintomatica

Dose iniziale. Nei pazienti il cui stato è stato stabilizzato con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. La dose di Ramipril Teva viene titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca

Dose iniziale. A partire da 48 ore dopo l’evento infartuale, ai pazienti con condizioni clinicamente e emodinamicamente stabili viene somministrata una dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non viene tollerata, si deve assumere 1,25 mg due volte al giorno per 2 giorni, seguito da un aumento a 2,5 mg e poi a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Titolo della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera viene aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L’esperienza con il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti con questo farmaco, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela (vedi anche sopra per il dosaggio nei pazienti che assumono diuretici).

Categorie speciali di pazienti

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione della funzionalità renale dipende dal valore della clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

se la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/giorno) e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/giorno) e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
se la clearance della creatinina è compresa tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg/giorno e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
pazienti con ipertensione arteriosa in emodialisi: ramipril viene eliminato in misura trascurabile durante l’emodialisi; la dose iniziale è di 1,25 mg e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il farmaco deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con Ramipril Teva nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg.

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale, data la maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In questi casi si deve prescrivere una dose iniziale più bassa, pari a 1,25 mg di ramipril.

Bambini.

Ramipril Teva non è raccomandato per l’uso nei bambini (di età inferiore a 18 anni), poiché i dati sull’efficacia e sulla sicurezza di questo farmaco in questa popolazione sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione marcata e shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere istituita una terapia sintomatica e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e altre misure volte a ripristinare una emodinamica stabile, compresa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale Ramipril Teva comprende dati su tosse persistente e reazioni causate da ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere calcolato con i dati disponibili).

In ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal punto di vista cardiaco. Non comune: ischemia miocardica (inclusa angina o infarto miocardico), tachicardia, aritmia, palpitazioni, edemi periferici.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico. Non comune: eosinofilia. Raro: riduzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione del numero di piastrine. Non noto: insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.

Dal punto di vista del sistema nervoso. Comune: cefalea, capogiri. Non comune: vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia. Raro: tremore, alterazione dell'equilibrio. Non noto: ischemia cerebrale (incluso ictus ischemico e attacco ischemico transitorio), alterazioni delle funzioni psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia.

Dal punto di vista degli organi della vista. Non comune: disturbi visivi, inclusa visione offuscata. Raro: congiuntivite.

Dal punto di vista degli organi dell'udito e dell'orecchio interno. Raro: disturbi dell'udito, ronzio/accordo nell'orecchio.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, torace e mediastino. Comune: tosse non produttiva e irritativa, bronchite, sinusite, dispnea. Non comune: broncospasmo, inclusa l'aggravazione dell'asma; congestione nasale.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale. Comune: infiammazioni del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito. Non comune: pancreatite (in singoli casi sono stati riportati esiti letali con l'uso esclusivo di inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore nell'area superiore dell'addome, inclusa gastrite, costipazione, bocca secca. Raro: glossite. Non noto: stomatite aftosa.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie. Non comune: alterazione della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria di base, aumento dei livelli di urea nel sangue, aumento dei livelli di creatinina nel sangue.

Dal punto di vista della pelle e dei tessuti sottocutanei. Comune: eruzioni cutanee, in particolare maculopapulose. Non comune: angioedema; in casi estremamente rari, ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può avere esito letale; prurito, iperidrosi. Raro: dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi. Molto raro: reazione di fotosensibilità. Non noto: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del decorso del psoriasi, dermatite psoriasica, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia.

Dal punto di vista dell'apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo. Comune: crampi muscolari, mialgia. Non comune: artralgia.

Dal punto di vista del sistema endocrino. Non noto: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione. Comune: aumento dei livelli di potassio nel sangue. Non comune: anoressia, riduzione dell'appetito. Non noto: riduzione dei livelli di sodio nel sangue.

Dal punto di vista dei vasi sanguigni. Comune: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope. Non comune: sensazione di calore. Raro: stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite. Non noto: sindrome di Raynaud.

Disturbi dello stato generale. Comune: dolore toracico, affaticamento. Non comune: piressia. Raro: astenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario. Non noto: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare. Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata. Raro: ittero colestatico, danno epatico. Non noto: insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi estremamente rari con esito letale).

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Non comune: impotenza erettile transitoria, riduzione della libido. Non noto: ginecomastia.

Dal punto di vista psichico. Non comune: abbassamento dell'umore, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza. Raro: stato di confusione mentale. Non noto: alterazioni dell'attenzione.

Popolazione pediatrica. La sicurezza d'uso di ramipril è stata studiata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra i 2 e i 16 anni in due studi clinici. Secondo i risultati, la natura e la gravità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quelle osservate negli adulti, ma la frequenza di alcune reazioni nei bambini era più alta rispetto agli adulti, in particolare:

tachicardia, congestione nasale e rinite: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) nei pazienti adulti;
congiuntivite: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica, raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) nei pazienti adulti;
tremore e orticaria: non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica, raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

Il profilo di sicurezza complessivo di ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 o 6 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Merckle GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ludwig-Merckle-Strasse 3, 89143 Blaubeuren, Germania.