Ramipril Sandoz®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Ramipril Sandoz® (RamiSANDOZ®)

Composizione:

principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene ramipril 2,5 mg oppure 5 mg oppure 10 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, biossido di silicio precipitato, cloridrato di glicina, digliceroilbehenato, ossido di ferro giallo (E 172) (per compresse da 2,5 mg), ossido di ferro rosso (E 172) (per compresse da 5 mg).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg: di colore giallo chiaro, leggermente macchiate, di forma capsulare, con una linea di divisione su un lato;

compresse da 5 mg: di colore rosa chiaro, leggermente macchiate, di forma capsulare, con una linea di divisione su un lato;

compresse da 10 mg: bianche o quasi bianche, di forma capsulare, con una linea di divisione su un lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori ACE monocomponente. Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione. Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: ACE; chininasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittore attiva angiotensina II, nonché la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della scissione della bradichinina portano al rilasciamento dei vasi sanguigni.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato favorisce una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è stata mediamente meno pronunciata nei pazienti di razza non nera (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione arteriosa), rispetto ai rappresentanti di altre razze.

Farmacodinamica.

L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Di solito non si verificano notevoli variazioni nel flusso plasmatico renale o nella velocità di filtrazione glomerulare (VFG). La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza accompagnarsi ad un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo insorge entro 1-2 ore dall'assunzione di una dose singola. L'effetto massimo di una dose singola si raggiunge generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola di solito persiste per 24 ore.

L'effetto antipertensivo massimo durante un trattamento prolungato con ramipril si osserva generalmente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che, durante una terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa del trattamento con ramipril non provoca un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Insufficienza cardiaca. È stato dimostrato che il ramipril, somministrato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci, è efficace nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la NYHA. Il farmaco esercita un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Inoltre riduce l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari / nefroprotezione.

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) che ha coinvolto oltre 9200 pazienti, ai quali è stato somministrato ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio sono stati inclusi pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari a seguito di una patologia cardiovascolare aterotrombotica pregressa (presenza anamnestica di malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio aggiuntivo (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità o fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'insorgenza di infarto miocardico, morte cardiovascolare e ictus, sia singolarmente che in combinazione (endpoint primario combinato).

Studio HOPE: risultati principali

Indicatore	Ramipril	Placebo	Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%)	Valore p
	%	%
Tutti i pazienti	n=4.645	N=4.652
Punto finale primario combinato	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Infarto del miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Morte cardiovascolare	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Punti finali secondari
Mortalità per qualsiasi causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Bisogno di rivascolarizzazione	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Ricovero per angina instabile	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	non significativo
Ricovero per scompenso cardiaco	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Complicanze associate al diabete	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Nel corso dello studio MICRO-HOPE, previamente pianificato come parte dello studio HOPE, è stato valutato l'effetto dell'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg al trattamento esistente rispetto al placebo in 3577 pazienti di età pari o superiore a 55 anni (non era previsto un limite di età superiore), con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo 2 (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno mostrato che una nefropatia conclamata si è sviluppata in 117 (6,5 %) dei partecipanti che assumevano ramipril e in 149 (8,4 %) di quelli che assumevano il placebo, corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 24 %; IC 95 % [3-40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di riduzione del FGR in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età compresa tra 18 e 70 anni), che presentavano proteinuria lieve (escrezione urinaria media di proteine > 1 e < 3 g/giorno) o grave (escrezione urinaria media di proteine ≥ 3 g/giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stata dimostrata l'utilità del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che la velocità media di riduzione del FGR al mese era inferiore con ramipril rispetto al placebo: −0,54 (0,66) rispetto a −0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra i gruppi era quindi di 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1 % dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l'endpoint secondario combinato, ovvero il raddoppio della concentrazione plasmatica di creatinina e/o insufficienza renale terminale (necessità di emodialisi o trapianto renale), rispetto al 45,5 % nel gruppo placebo (p = 0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull'effetto di telmisartan in monoterapia e in combinazione con ramipril sull'endpoint primario) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] è stata valutata la combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare anamnestica o con diabete mellito di tipo 2 e segni concomitanti di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata in termini di esiti renali e/o cardiovascolari e mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto di aliskiren nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con endpoint cardiovascolari e renali) ha valutato i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di esiti clinici avversi. Nel gruppo aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morti per malattie cardiovascolari e ictus, nonché un aumento degli eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Lo studio AIRE ha coinvolto oltre 2000 pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca in atto o recente dopo infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato iniziato 3-10 giorni dopo l'evento acuto di infarto miocardico. Questo studio ha dimostrato che, al termine del periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo che assumeva ramipril era del 16,9 %, rispetto al 22,6 % nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7 % e a una riduzione relativa del rischio del 27 % (IC 95 % [11−40 %]).

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali ipertensione primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o alte di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti alle dosi per adulti di 1,25 mg; 5 mg e 20 mg, calcolate in base al peso corporeo. Al termine del periodo di 4 settimane, si è rilevato che ramipril non era efficace rispetto all'endpoint primario, ovvero la riduzione della pressione arteriosa sistolica, sebbene abbia ridotto la pressione diastolica alla dose più alta della gamma studiata. È stato dimostrato che dosi medie e alte di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco di 4 settimane con aumento graduale della dose, che ha valutato l'effetto della sospensione del farmaco e che ha coinvolto 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali ipertensione primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato rimbalzo dell'aumento sia della pressione arteriosa diastolica che sistolica, ma non statisticamente significativo per il ritorno della pressione al livello basale in tutti i gruppi di dose della gamma studiata di ramipril [basse dosi (0,625 – 2,5 mg), dosi medie (2,5 – 10 mg) o alte dosi (5 – 20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel plasma sono raggiunte entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

Le concentrazioni massime nel plasma di ramiprilato, l'unico metabolita attivo di ramipril, sono raggiunte entro 2-4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo somministrazione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato allo stato stazionario viene raggiunta circa al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 %, mentre quello di ramiprilato è del 56 %.

Metabolismo. Ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere dicaltopiperazinico, acido dicaltopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L'eliminazione plasmatica di ramiprilato è multifasica. A causa del potente legame di saturazione all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, ramiprilato presenta una fase terminale prolungata di eliminazione a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, la semivita effettiva è di 13-17 ore per dosi di 5-10 mg e superiore per dosi più basse (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi a ramiprilato è soggetta a saturazione.

Dopo somministrazione orale di una dose singola del farmaco, né ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto della somministrazione ripetuta non è noto.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti con compromissione della funzione renale, l'escrezione renale di ramiprilato è ridotta e la clearance renale di ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzione renale normale.

Pazienti con compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, il metabolismo di ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche, e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, la concentrazione massima di ramiprilato in questi pazienti non differisce da quella osservata in soggetti con funzione epatica normale.

Pazienti con insufficienza cardiaca. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, dopo 2 settimane di terapia con 5 mg di ramipril, si è osservato un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato da 1,5 a 1,8 volte e un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC).

Allattamento al seno. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, il livello nel latte materno è risultato inferiore al limite di rilevamento. Tuttavia, l'effetto della somministrazione ripetuta non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa, di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo >10 kg. Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. Le concentrazioni massime di ramiprilato nel plasma sono state raggiunte entro 2-3 ore. La clearance di ramiprilato è risultata fortemente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) e alla dose del farmaco (p<0,001). Clearance e volume di distribuzione aumentavano proporzionalmente all'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg nei bambini, sono stati raggiunti livelli di esposizione paragonabili a quelli osservati negli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg nei bambini, sono stati raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata di 10 mg/giorno negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza. Dopo somministrazione orale negli animali, ramipril non ha mostrato effetti tossici acuti. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre i tipi di animali sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del profilo ematico. Nei cani e nelle scimmie che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 250 mg/kg/die è stato osservato un marcato aumento dell'apparato iuxtaglomerulare, un effetto farmacodinamico di ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di farmaco pari rispettivamente a 2; 2,5 e 8 mg/kg/die senza effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogene del farmaco. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L'amministrazione di ramipril a femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento ha causato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole alla dose di 50 mg/kg/die e superiore.

Numerosi test di mutagenesi condotti con diverse metodologie non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche di ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare nei pazienti con:

• malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica);
• diabete mellito, con almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Trattamento delle malattie renali:

• nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
• nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»);
• nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento inizi più di 48 ore dopo l'evento acuto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, a qualsiasi altro componente del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE.

Angioedema in anamnesi (ereditario, idiopatico o associato all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).

Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell'arteria renale in presenza di un rene funzionante unico.

Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o in condizioni emodinamicamente instabili.

Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Gravidanza e progettazione di una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Non deve essere usato in associazione con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale moderata o grave (FG < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e metodi terapeutici extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni»).

Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni.

Dati di studi clinici hanno dimostrato che la doppia bloccata del sistema RAAS mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associata a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Combinazioni controindicate.

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con l'uso di particolari membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di destrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica alternativa o di un altro classe di medicinali antipertensivi.

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Salini di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e sue combinazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Possibile insorgenza di iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Precauzioni per l'uso» riguardo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di Ramipril Sandoz®. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono causare alterazioni dell'ematogramma. Aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Salini di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, aumentandone la tossicità. È necessario monitorare attentamente i livelli di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possibili reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell'effetto antipertensivo di Ramipril Sandoz®. Inoltre, l'associazione di inibitori dell'ACE e FANS può comportare un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e un aumento dei livelli ematici di potassio.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l'effetto antipertensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica per iposensibilizzazione. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. Possibile aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. L'inizio di tale terapia deve avvenire con cautela (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Racecadotril. Sono stati segnalati potenziali aumenti del rischio di angioedema con l'associazione di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina (NEP), come il racecadotril (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema.

Caratteristiche particolari di impiego.

Categorie particolari di pazienti.

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, o con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con un inibitore dell’ACE è considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritto un farmaco antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa.

• Pazienti con elevata attività del SRAA. Il rischio di una rapida e marcata riduzione della pressione arteriosa con peggioramento della funzionalità renale dovuta all’inibizione dell’ACE aumenta nei pazienti con marcata attivazione del SRAA, specialmente se l’inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o alla prima titolazione della dose.

Un significativo aumento dell’attività del SRAA che richiede sorveglianza medica, compreso un costante monitoraggio della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con scompenso cardiaco congestizio decompensato;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi della valvola aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale e una seconda renella funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti o con rischio di sviluppare tale carenza (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici estesi o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

Generalmente, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con scompenso cardiaco, tali misure correttive devono essere attentamente valutate rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Scompenso cardiaco transitorio o persistente dopo infarto miocardico.

• Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Doppio blocco del SRAA.

È stato osservato che l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il doppio blocco del SRAA mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una terapia con tale doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Interventi chirurgici. Si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, se possibile, un giorno prima di un intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adeguata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Nei pazienti con compromissione renale è necessario un monitoraggio particolarmente accurato (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento vascolare renale, compresi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Angioedema. Sono stati riportati casi isolati di angioedema in pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema. Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il rischio di angioedema può aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come gli inibitori della mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o racecadotril (i sintomi possono includere, ad esempio, gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso di inibitori della mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o racecadotril nei pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

In caso di angioedema, l’assunzione del farmaco deve essere interrotta e deve essere immediatamente avviata una terapia d’emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione medica per almeno 12-24 ore fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE sono stati osservati casi di angioedema intestinale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito). I sintomi di angioedema intestinale sono scomparsi dopo l’interruzione del ramipril.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. La probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni aumentano durante l’assunzione di inibitori dell’ACE. Prima della desensibilizzazione, si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il ramipril.

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, è stata osservata iperkaliemia. Il rischio di iperkaliemia è maggiore nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti di età superiore a 70 anni, nei pazienti con diabete mellito non controllato, in quelli che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altre sostanze attive che aumentano il livello di potassio o in condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un monitoraggio regolare del livello plasmatico di potassio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Casi rari di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia, sono stati osservati. Sono stati riportati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel plasma. Un controllo più frequente è consigliato all’inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con collageneosi concomitante (ad esempio, lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano angioedema più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza caucasica. Come altri inibitori dell’ACE, il ramipril può risultare meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un’ipertensione con bassa attività renina.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE è stata riportata la comparsa di tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull’uso del ramipril durante l’allattamento (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), non si raccomanda di prescrivere questo medicinale alle donne che allattano. È preferibile utilizzare altri farmaci il cui uso durante l’allattamento è considerato più sicuro, specialmente quando si allattano neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio, sintomi di ipotensione come vertigini) possono alterare la capacità di concentrazione del paziente e ridurre la velocità di reazione, con conseguente rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari).

Questo fenomeno si verifica generalmente all’inizio del trattamento o al passaggio da un altro farmaco al ramipril. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale viene somministrato per via orale.

Ramipril deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. Le compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg sono adatte alla divisione per ottenere rispettivamente le dosi di 1,25 mg, 2,5 mg e 5 mg. Non devono essere masticate né frantumate.

Adulti.

Pazienti in trattamento con diuretici. All'inizio della terapia con il medicinale può manifestarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume ematico circolante e/o della quantità di elettroliti.

Si raccomanda, se possibile, di sospendere il trattamento con diuretici 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con ramipril (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 1,25 mg. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello ematico di potassio. Il dosaggio successivo di ramipril deve essere adattato in base al valore obiettivo di pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa.

La dose deve essere scelta individualmente, in base alle caratteristiche specifiche del paziente (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») e ai risultati delle misurazioni della pressione arteriosa. Ramipril può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri medicinali antipertensivi di altre classi (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dose iniziale. Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con una marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), dopo l'assunzione della dose iniziale può verificarsi una significativa riduzione della pressione arteriosa. Per tali pazienti, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg e il trattamento deve essere iniziato sotto stretta sorveglianza medica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del valore obiettivo di pressione arteriosa; la dose massima di ramipril è di 10 mg al giorno. Generalmente, il medicinale viene assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento e successivamente aumentarla a 10 mg una volta al giorno dopo ulteriori 2-3 settimane.

Trattamento delle malattie renali.

Pazienti con diabete mellito e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale durante il proseguimento del trattamento, la dose può essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg e successivamente a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Pazienti con diabete mellito e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale durante il proseguimento del trattamento, la dose deve essere aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento, la dose giornaliera deve essere raddoppiata a 5 mg e successivamente a 10 mg dopo ulteriori 2-3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

Pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata dalla presenza di macroproteinuria ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale durante il proseguimento del trattamento, la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg e successivamente a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Insufficienza cardiaca con manifestazioni cliniche.

Dose iniziale. Nei pazienti il cui stato è stato stabilizzato con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose di ramipril viene titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose giornaliera massima di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. Quarantotto ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico, ai pazienti il cui stato sia clinicamente e emodinamicamente stabile deve essere somministrata una dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non viene ben tollerata, deve essere somministrata una dose di 1,25 mg due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg e poi a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L'esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV NYHA secondo la classificazione della New York Heart Association) subito dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti con ramipril, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con alterata funzionalità renale. La dose giornaliera nei pazienti con alterata funzionalità renale dipende dal valore di clearance della creatinina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno) e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno) e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose iniziale è di 1,25 mg/giorno e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti ipertesi in emodialisi: ramipril viene eliminato in misura trascurabile durante l'emodialisi; la dose iniziale è di 1,25 mg e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il medicinale deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con ramipril nei pazienti con alterata funzionalità epatica deve essere iniziato sotto stretta sorveglianza medica e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg.

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale, a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi, deve essere prescritta una dose iniziale più bassa, pari a 1,25 mg di ramipril.

Vedere anche le informazioni sopra riportate sul dosaggio del medicinale per i pazienti in trattamento con diuretici.

Bambini.

Ramipril non è raccomandato per l'uso nei bambini (età inferiore ai 18 anni), poiché i dati sull'efficacia e sulla sicurezza di questo medicinale in tali pazienti sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio degli inibitori dell'ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Si deve istituire un trattamento sintomatico e di supporto. Le misure proposte includono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti assorbenti) e interventi per ripristinare la stabilità emodinamica, compresa la somministrazione di agonisti α1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del ramipril comprende informazioni su tosse persistente ed effetti correlati all'ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzione epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di comparsa come segue: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 e < 1/10), occasionali (≥ 1/1000 e < 1/100), rari (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

In ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Apparato cardiocircolatorio: frequenti – ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope; occasionali – ischemia miocardica, inclusa angina pectoris o infarto miocardico; tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico, arrossamento, sensazione di calore; rari – stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite; frequenza non nota – sindrome di Raynaud.

Apparato emopoietico: occasionali – eosinofilia; rari – riduzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, riduzione dell'emoglobina, riduzione del numero di piastrine; frequenza non nota – insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.

Sistema nervoso: frequenti – cefalea, capogiri; occasionali – vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia; rari – tremore, alterazioni dell'equilibrio; frequenza non nota – ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle funzioni psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia.

Organi della vista: occasionali – disturbi visivi, inclusa visione offuscata; rari – congiuntivite.

Organi dell'udito e dell'apparato labirintico: rari – alterazioni dell'udito, acufene.

Apparato respiratorio: frequenti – tosse secca irritativa, bronchite, sinusite, dispnea; occasionali – broncospasmo, inclusa esacerbazione dell'asma bronchiale, congestione nasale.

Apparato gastrointestinale: frequenti – infiammazioni del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, malessere addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito; occasionali – pancreatite (in singoli casi sono stati riportati esiti fatali con l'uso di inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore nell'area superiore dell'addome, inclusa gastrite, stitichezza, secchezza della bocca; rari – glossite; frequenza non nota – stomatite aftosa.

Apparato renale e urinario: occasionali – alterazioni della funzione renale, inclusa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria preesistente, aumento dei livelli ematici di urea e creatinina.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequenti – eruzioni cutanee, in particolare maculopapulari; occasionali – angioedema, in casi molto rari ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, potenzialmente fatale; prurito, iperidrosi; rari – dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi; molto rari – reazione di fotosensibilità; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del decorso del psoriasi, dermatite psoriasica, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia.

Apparato muscoloscheletrico: frequenti – crampi muscolari, mialgia; occasionali – artralgia.

Disturbi endocrini: frequenza non nota – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici: frequenti – aumento dei livelli ematici di potassio; occasionali – anoressia, riduzione dell'appetito; frequenza non nota – riduzione dei livelli ematici di sodio.

Disturbi generali: frequenti – dolore toracico, facile affaticabilità; occasionali – piressia; rari – astenia.

Sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni anafilattiche e anafilattoidi, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari.

Disturbi epatobiliari: occasionali – aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o dei coniugati della bilirubina; rari – ittero colestatico, danno epatico cellulare; frequenza non nota – insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi molto rari con esito fatale).

Funzione riproduttiva: occasionali – impotenza erettile transitoria, riduzione del desiderio sessuale; frequenza non nota – ginecomastia.

Disturbi psichici: occasionali – abbassamento dell'umore, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza; rari – stato di confusione mentale; frequenza non nota – alterazioni dell'attenzione.

Popolazione pediatrica. La sicurezza d'uso del ramipril è stata studiata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 16 anni in due studi clinici. I risultati hanno mostrato che la natura e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono simili a quelli osservati negli adulti, ma la frequenza di alcuni effetti indesiderati è risultata più elevata nei bambini rispetto agli adulti, in particolare:

tachicardia, congestione nasale e rinite: frequenti nella popolazione pediatrica, occasionali negli adulti.

Congiuntivite: frequente nella popolazione pediatrica, rara negli adulti.

Tremore e orticaria: occasionali nella popolazione pediatrica, rare negli adulti.

Il profilo generale di sicurezza del ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco.

Ai professionisti sanitari spetta l'obbligo di segnalare qualsiasi caso di effetti indesiderati attraverso il sistema di farmacovigilanza dell'Ucraina.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister (10 × 3) in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Con ricetta.

Produttore.

Lek S. A., Polonia/Lek S. A., Poland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

16, Podlipie Str., 95-010 Strykow, Polonia (produzione a ciclo completo).

ul. Domaniewska, 50 C, Warszawa, 02-672, Poland (confezionamento, rilascio del lotto).