Ramipril-Darnytsia: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RAMIPRIL-DARNITSA (RAMIPRIL-DARNITSA)

Composizione:

principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene ramipril 5 mg;

eccipienti: ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, stearilfumarato sodico, ossido di ferro rosso;

1 compressa contiene ramipril 10 mg;

eccipienti: ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, stearilfumarato sodico.

Forma farmaceutica. compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse di forma cilindrica piatta, con linea di divisione e smusso, di colore rosa chiaro. Sulla superficie delle compresse sono ammesse lievi inclusioni di colore rosa di diversa intensità;

compresse da 10 mg: compresse di forma cilindrica piatta, con linea di divisione e smusso, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori dell'ACE monocomponente. Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacodinamiche.

Meccanismo d'azione. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina; chinasi II). Nel plasma e nei tessuti questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittrice attiva) e la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina portano a un'espansione dei vasi sanguigni. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è mediamente meno marcata nei pazienti di razza non caucasica (di origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione) rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Proprietà antipertensive. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. In genere, non si verificano sostanziali variazioni del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza essere accompagnata da un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo insorge entro 1-2 ore dall'assunzione orale di una dose singola del medicinale. L'effetto massimo dopo una dose orale singola si verifica generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola dura generalmente fino a 24 ore.

Durante un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa del trattamento con ramipril non provoca un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Scompenso cardiaco. È stato dimostrato che il ramipril, utilizzato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci, è efficace nei pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale II-IV secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA). Il medicinale esercita un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Riduce inoltre l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari/protezione nefroprotettiva.

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (lo studio HOPE) che ha coinvolto oltre 9.200 pazienti, ai quali è stato somministrato ramipril in aggiunta alla terapia standard. Partecipavano allo studio pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari a seguito di una patologia cardiovascolare aterotrombotica pregressa (presenza anamnestica di malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, aumento del colesterolo totale, del colesterolo LDL o tabagismo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto miocardico, morte cardiovascolare e ictus, sia presi singolarmente che in combinazione (endpoint primario combinato).

Tabella 1

Studio HOPE: risultati principali

Indicatore	Ramipril	Placebo	Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%)	Valore p
Indicatore	%	%
Tutti i pazienti	n=4.645	N=4.652
Punto finale primario combinato	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Infarto miocardico	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Morte cardiovascolare	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Punti finali secondari
Esito letale per qualsiasi causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necessità di rivascolarizzazione	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Ricovero per angina instabile	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	non significativo
Ricovero per scompenso cardiaco	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Complicanze associate al diabete	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Nello studio MICRO-HOPE, pianificato come studio sottostudio dello studio HOPE, è stato valutato l'effetto dell'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg al regime terapeutico esistente rispetto al placebo in 3577 pazienti di età pari o superiore a 55 anni (non vi era un limite massimo di età), con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo II (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno dimostrato che una nefropatia grave si è sviluppata in 117 (6,5 %) partecipanti allo studio che assumevano ramipril e in 149 (8,4 %) che assumevano placebo, corrispondente ad una riduzione relativa del rischio del 24 %; IC 95 % [3-40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età 18-70 anni) che presentavano proteinuria lieve (proteine urinarie medie > 1 e < 3 g/24 ore) o grave (≥ 3 g/24 ore) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stata dimostrata l'utilità del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che la velocità media di riduzione della VFG era inferiore con ramipril rispetto al placebo: -0,54 (0,66) rispetto a -0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra i gruppi è stata quindi di 0,34 [0,03-0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1 % dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l'endpoint secondario combinato – raddoppio della concentrazione plasmatica di creatinina e/o insufficienza renale terminale (necessità di emodialisi o trapianto renale) – rispetto al 45,5 % nel gruppo placebo (p = 0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull'effetto del telmisartan come monoterapia e in combinazione con ramipril sull'endpoint primario) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] è stata valutata l'applicazione della combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o con diabete mellito di tipo II e segni concomitanti di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerando le simili caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto dell'aliskiren nei pazienti con diabete mellito di tipo II utilizzando endpoint cardiovascolari e renali) ha valutato i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe le condizioni. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di esiti clinici avversi. Nel gruppo che assumeva aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Nello studio AIRE hanno partecipato oltre 2000 pazienti con sintomi di scompenso cardiaco in atto o persistenti dopo un infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato iniziato 3-10 giorni dopo l'insorgenza di un infarto miocardico acuto. Questo studio ha dimostrato che, al termine del periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo che assumeva ramipril era del 16,9 %, rispetto al 22,6 % nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7 % e a una riduzione relativa del rischio del 27 % (IC 95 % [11-40 %]).

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, che ha coinvolto 244 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o alte di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti all'intervallo di dosi per adulti di 1,25 mg; 5 mg e 20 mg, calcolate in base al peso corporeo. Dopo un periodo di 4 settimane, si è rilevato che ramipril non era efficace rispetto all'endpoint primario – riduzione della pressione arteriosa sistolica – ma riduceva la pressione diastolica quando somministrato alla dose più alta della gamma studiata. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle alte di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco con aumento della dose della durata di 4 settimane, che valutava l'effetto della sospensione del farmaco e che ha coinvolto 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato rimbalzo dell'aumento sia della pressione diastolica che sistolica, ma non statisticamente significativo per il ritorno della pressione ai livelli iniziali in tutti i gruppi di dosaggio della gamma studiata di ramipril [dosi basse (0,625 mg – 2,5 mg), dosi medie (2,5 mg – 10 mg) o dosi alte (5 mg–20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza rilevata nell'urina, il grado di assorbimento è di almeno il 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

La concentrazione massima nel plasma di ramiprilato, l'unico metabolita attivo di ramipril, viene raggiunta 2-4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato allo stato stazionario viene raggiunta circa al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 %, mentre quello di ramiprilato è del 56 %.

Metabolismo. Ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere dicaliciopiperazinico, acido dicaliciopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente attraverso l'escrezione renale. La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma è multifasica. A causa del potente legame saturabile all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, ramiprilato presenta una prolungata fase terminale di eliminazione a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, l'emivita efficace è di 13-17 ore per dosi di 5-10 mg e superiore per dosi più basse (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi al ramiprilato è saturabile.

Dopo somministrazione orale di una dose singola del farmaco, né ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi ripetute non è noto.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'escrezione renale di ramiprilato è ridotta e il clearance renale di ramiprilato è proporzionale al clearance della creatinina. Ciò porta a un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il metabolismo di ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle in soggetti con funzionalità epatica normale.

Allattamento al seno. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, i livelli nel latte materno erano inferiori al limite di rilevamento. Tuttavia, l'effetto di un uso ripetuto non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa, di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo >10 kg. Dopo somministrazione di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La concentrazione massima di ramiprilato nel plasma è stata raggiunta entro 2-3 ore. Il clearance di ramiprilato ha mostrato una forte correlazione con il logaritmo del peso corporeo (p<0,01) e con la dose del farmaco (p<0,001). Il clearance e il volume di distribuzione sono aumentati proporzionalmente all'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg, nei bambini sono stati raggiunti livelli di esposizione paragonabili a quelli negli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg, nei bambini sono stati raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza. Dopo somministrazione orale a roditori e cani, ramipril non ha mostrato effetti tossici acuti. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre questi animali sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del profilo ematico. Nei cani e nelle scimmie che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 250 mg/kg di peso corporeo al giorno è stato osservato un marcato aumento dell'apparato iuxtaglomerulare, manifestazione dell'attività farmacodinamica di ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere del farmaco pari a 2; 2,5 e 8 mg/kg di peso corporeo rispettivamente, senza effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogeniche del farmaco. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L'amministrazione di ramipril alle femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento ha causato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole alla dose di 50 mg/kg di peso corporeo al giorno e superiore.

Numerosi test di mutagenicità con diverse metodologie non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche di ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell'incidenza e della mortalità cardiovascolare nei pazienti con:

malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
diabete mellito e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Trattamento delle malattie renali:

nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare;
nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento inizi più di 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale, o ad altri inibitori dell'ACE (angiotensina-converting enzyme).
Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).
Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan.
Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell'arteria renale in presenza di un'unica rene funzionante.
Ramipril non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o stati emodinamicamente instabili.
La somministrazione concomitante del medicinale Ramipril-Darnytsia con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).
È necessario evitare la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e metodi extracorporei di trattamento che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente.
Gravidanza e progettazione della gravidanza.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Dati di studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterone), ottenuta mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacodinamica»).

Combinazioni controindicate.

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve valutare l'uso di una membrana dialitica alternativa o di un altro classe di farmaci antipertensivi.

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Salts di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e le sue combinazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Possono aumentare il rischio di iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali» riguardo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del medicinale Ramipril-Darnytsia. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono causare alterazioni dell'ematologia. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Salts di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, aumentandone la tossicità; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale Ramipril-Darnytsia. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un rischio aumentato di deterioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli ematici di potassio.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l'effetto ipotensivo del medicinale.

Desensibilizzazione specifica. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. Possibile aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si raccomanda cautela nell'iniziare tale terapia (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Inibitori della neprilisina. Sono stati segnalati potenziali aumenti del rischio di angioedema con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP (neutrale endopeptidasi), ad esempio racecadotril (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza, a meno che la prosecuzione del trattamento con un inibitore dell’ACE/antagonista dei recettori dell’angiotensina II non sia assolutamente necessaria. Le pazienti che prevedono una gravidanza devono essere passate a un altro farmaco antipertensivo il cui impiego durante la gravidanza è considerato sicuro. Non appena viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con un altro farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Doppia bloccata del sistema RAAS. Esistono dati dimostrativi che indicano come l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (in particolare lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia bloccata del sistema RAAS mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se la terapia con tale doppia bloccata viene considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con rischio particolare di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell’attività del sistema RAAS. Nei pazienti con marcato aumento dell’attività del sistema RAAS esiste il rischio di un rapido e significativo abbassamento della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all’inibizione dell’ACE, specialmente se l’inibitore dell’ACE o il diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o se la dose viene aumentata per la prima volta. Un marcato aumento dell’attività del sistema RAAS, che richiede sorveglianza medica, compreso un controllo continuo della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

con grave ipertensione arteriosa;
con scompenso cardiaco congestizio decompensato;
con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad es. stenosi della valvola aortica o mitralica);
con stenosi unilaterale dell’arteria renale e presenza di un secondo rene funzionante;
con carenza di liquidi o elettroliti (compresi coloro che assumono diuretici);
con cirrosi epatica e/o ascite;
sottoposti a interventi chirurgici maggiori o sottoposti ad anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con scompenso cardiaco, tali interventi correttivi devono essere attentamente valutati rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con alterata funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento vascolare renale, compresi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Edema angioneurotico. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di edema angioneurotico aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare tale effetto, come gli inibitori della mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come il racecadotril).

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di edema angioneurotico, l’assunzione del medicinale Ramipril-Darnytsia deve essere immediatamente interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento d’emergenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi Ramipril-Darnytsia, sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi alla puntura di insetti e ad altri allergeni. Prima della desensibilizzazione, l’assunzione del medicinale Ramipril-Darnytsia deve essere temporaneamente sospesa.

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il medicinale Ramipril-Darnytsia, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altri principi attivi che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se l’uso concomitante di tali farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un regolare monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un regolare monitoraggio dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia, sono stati osservati raramente. Sono stati riportati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il monitoraggio del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all’inizio del trattamento e nei pazienti con funzionalità renale compromessa, con collageneosi concomitante (ad es. lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ai soggetti di altre razze. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ai soggetti di altre razze. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un’ipertensione arteriosa con bassa attività del renina.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE è stata riportata tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene stearilfumarato sodico. Si raccomanda cautela nell’uso nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o che prevedono una gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza.

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull’uso del ramipril durante l’allattamento, non è raccomandato prescrivere questo medicinale alle donne che allattano. È preferibile utilizzare altri farmaci il cui impiego durante la lattazione è considerato più sicuro, specialmente se si allattano neonati o neonati prematuri.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad es. sintomi di abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e ridurre la velocità di reazione, con conseguente rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad es. alla guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all’inizio del trattamento o durante il passaggio da un altro farmaco al medicinale Ramipril-Darnytsia. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è destinato all'uso per via orale.

Ramipril-Darnytsia deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del prodotto. Le compresse di Ramipril-Darnytsia devono essere inghiottite intere, con un po' d'acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

In caso di impossibilità di assumere la dose prescritta, utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione.

Adulti.

Pazienti in trattamento con diuretici. All'inizio del trattamento con Ramipril-Darnytsia può manifestarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume plasmatico totale e/o della concentrazione di elettroliti.

Se possibile, si raccomanda di sospendere il diuretico 2−3 giorni prima di iniziare il trattamento con Ramipril-Darnytsia (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con Ramipril-Darnytsia deve iniziare con una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. La successiva titolazione del dosaggio di Ramipril-Darnytsia deve essere effettuata in base al livello obiettivo di pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa.

La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso») e ai risultati dei controlli della pressione arteriosa. Il medicinale può essere utilizzato come monoterapia o in associazione con altri farmaci antipertensivi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Informazioni importanti sull’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Dose iniziale. Il trattamento con Ramipril-Darnytsia deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi una marcata riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), e il trattamento deve essere avviato sotto stretta supervisione medica (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2−4 settimane fino al raggiungimento del livello obiettivo di pressione arteriosa; la dose massima di Ramipril-Darnytsia è di 10 mg al giorno. Di norma, il medicinale deve essere assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril-Darnytsia è di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1−2 settimane di trattamento, quindi aumentarla ulteriormente fino alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno dopo ulteriori 2−3 settimane.

Trattamento delle malattie renali.

Pazienti con diabete e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril-Darnytsia è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), e successivamente a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Pazienti con diabete e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril-Darnytsia è di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 1−2 settimane di trattamento, la dose giornaliera deve essere raddoppiata a 5 mg, quindi a 10 mg dopo ulteriori 2−3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

Pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da proteinuria ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril-Darnytsia è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), e successivamente a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Insufficienza cardiaca sintomatica.

Dose iniziale. Nei pazienti la cui condizione sia stabilizzata dopo trattamento con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose di Ramipril-Darnytsia deve essere titolata raddoppiandola ogni 1−2 settimane fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. 48 ore dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico, ai pazienti con condizione clinicamente ed emodinamicamente stabile deve essere somministrata una dose iniziale di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) non viene tollerata, deve essere utilizzata la dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) e successivamente a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1−3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Ove possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L’esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA) subito dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti con questo medicinale, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dose giornaliera per i pazienti con compromissione renale dipende dal valore del clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario modificare la dose iniziale (2,5 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione)), mentre la dose giornaliera massima è di 10 mg;
se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessario modificare la dose iniziale (2,5 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione)), mentre la dose giornaliera massima è di 5 mg;
se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), mentre la dose giornaliera massima è di 5 mg;
pazienti con ipertensione arteriosa in emodialisi: ramipril viene eliminato in misura trascurabile durante l’emodialisi; la dose iniziale è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), mentre la dose giornaliera massima è di 5 mg; il medicinale deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con Ramipril-Darnytsia nei pazienti con compromissione epatica deve essere avviato sotto stretta supervisione medica, e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata più gradualmente, a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi deve essere prescritta una dose iniziale più bassa, pari a 1,25 mg di ramipril (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione).

La suddetta informazione relativa al dosaggio vale anche per i pazienti in trattamento con diuretici.

Bambini.

Ramipril-Darnytsia non è raccomandato per l’uso nei bambini (sotto i 18 anni), poiché i dati sull’efficacia e la sicurezza di questo medicinale in tale popolazione sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato e deve ricevere una terapia sintomatica e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, inclusa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale Ramipril-Darnytsia comprende dati riguardo tosse persistente e reazioni dovute a ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi vi sono angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, reazioni gravi a carico della cute e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere calcolato sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi dell’occhio: non comune – alterazioni della vista, compresa visione offuscata; raro – congiuntivite.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: raro – alterazioni dell’udito, ronzio/tintinnio nell’orecchio.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: comune – tosse non produttiva e irritativa, bronchite, sinusite, dispnea; non comune – broncospasmo, compresa la riacutizzazione dell’asma, congestione nasale.

Disturbi gastrointestinali: comune – infiammazione del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito; non comune – pancreatite (in casi isolati sono stati riportati esiti letali esclusivamente con l’uso di inibitori dell’ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell’intestino tenue, dolore nella parte superiore dell’addome, anche associato a gastrite, stitichezza, secchezza orale; raro – glossite; non noto – stomatite aftosa.

Disturbi epatici e delle vie biliari: non comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata; raro – ittero colestatico, lesioni delle cellule epatiche; non noto – insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi estremamente rari con esito fatale).

Disturbi renali e del sistema urinario: non comune – alterazioni della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, aumento della diuresi, peggioramento del decorso della proteinuria preesistente, aumento dei livelli di urea nel sangue, aumento dei livelli di creatinina nel sangue.

Disturbi del sistema endocrino: non noto – sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – aumento dei livelli di potassio nel sangue; non comune – anoressia, riduzione dell’appetito; non noto – riduzione dei livelli di sodio nel sangue.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; non comune – vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia; raro – tremore, alterazione dell’equilibrio; non noto – ischemia cerebrale, compreso ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle funzioni psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia.

Disturbi psichici: non comune – abbassamento dell’umore, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, compresa sonnolenza; raro – stato di confusione; non noto – disturbi dell’attenzione.

Disturbi del sistema cardiaco e vascolare: comune – ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope; non comune – ischemia miocardica, compresa angina o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edemi periferici, sensazione di vampate; raro – stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite; non noto – fenomeno di Raynaud.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: non comune – eosinofilia; raro – riduzione del numero di leucociti (compresa neutropenia o agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione del numero di piastrine; non noto – insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario: non noto – reazioni anafilattiche e anafilattoidi, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, in particolare maculopapulari; non comune – angioedema, in casi estremamente rari con ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può avere esito fatale, prurito, iperidrosi; raro – dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi; molto raro – reazione di fotosensibilità; non noto – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del decorso della psoriasi, dermatite psoriasica, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, alopecia.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – spasmi muscolari, mialgia; non comune – artralgia.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – disfunzione erettile transitoria, riduzione del libido; non noto – ginecomastia.

Disturbi generali: comune – dolore al torace, affaticamento; non comune – piressia; raro – astenia.

Popolazione pediatrica. La sicurezza d’uso del ramipril è stata valutata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 16 anni in due studi clinici. I risultati hanno mostrato che la natura e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono simili a quelli osservati negli adulti, ma la frequenza di alcuni effetti indesiderati è risultata più alta nei bambini rispetto agli adulti, in particolare:

tachicardia, congestione nasale e rinite: comune (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e non comune (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) negli adulti;

congiuntivite: comune (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) negli adulti;

tremore e orticaria: non comune (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e raro (cioè da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) negli adulti.

Il profilo generale di sicurezza del ramipril nei bambini e negli adulti non presenta differenze significative.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e/o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrJSC «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiilska, 13.