Raenom

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale Raenom (Raenom®)

Composizione:

Principio attivo: ivabradina (sotto forma di ivabradina cloridrato);

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg di ivabradina, corrispondenti a 5,863 mg di ivabradina cloridrato, oppure

1 compressa rivestita con film contiene 7,5 mg di ivabradina, corrispondenti a 8,795 mg di ivabradina cloridrato;

Eccipienti: lattosio, mannitolo (E 421), maltodestrina, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro (E 551), stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno: alcool polivinilico (E 1203), talco (E 553b), biossido di titanio (E 171), macrogol/PEG 3350 (E 1521), copolimero di metacrilato (1:1), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), bicarbonato di sodio (E 500).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg:

compresse ovali biconvesse di colore arancio chiaro rivestite con film, con incisione «CK3» su un lato e una linea sull'altro. Dimensioni ~ 8,6 mm × 4,5 mm;

compresse da 7,5 mg:

compresse rotonde biconvesse di colore arancio chiaro rivestite con film, con incisione «CK4» su un lato e l'altro lato senza incisione. Diametro ~ 6 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti cardiologici. Altri agenti cardiologici.

Codice ATC C01E B17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione.

L’ivabradina è una sostanza che riduce esclusivamente la frequenza cardiaca agendo sul nodo del seno mediante un’inibizione selettiva e specifica del canale If, che regola la depolarizzazione diastolica spontanea a livello del nodo del seno, controllando così la frequenza cardiaca. L’ivabradina agisce esclusivamente sul nodo del seno e non influisce sulla conduzione intra-atriale, atrioventricolare e intraventricolare, sulla contrattilità miocardica né sulla ripolarizzazione ventricolare.

L’ivabradina può inoltre interagire con il canale Ih della retina, strutturalmente simile al canale If del nodo del seno cardiaco. Questo meccanismo spiega lo sviluppo di disturbi temporanei della percezione luminosa dovuti a una ridotta reattività della retina a stimoli luminosi intensi. In presenza di fattori scatenanti (ad esempio, cambi repentini di illuminazione), l’inibizione parziale del canale Ih da parte dell’ivabradina può provocare fenomeni visivi nei pazienti. Tali fenomeni visivi (fosfeni) sono descritti come un aumento temporaneo della luminosità in una zona limitata del campo visivo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti farmacodinamici.

La principale proprietà farmacodinamica dell’ivabradina è la riduzione specifica e dose-dipendente della frequenza cardiaca (FC). L’analisi della riduzione della FC con dosi fino a 20 mg due volte al giorno ha mostrato una tendenza all’effetto plateau, riducendo il rischio di bradicardia grave < 40 bpm (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con le dosi terapeutiche raccomandate, la FC si riduce di circa 10 bpm a riposo e sotto sforzo. Ciò determina una riduzione del carico di lavoro cardiaco e del consumo miocardico di ossigeno. L’ivabradina non influisce sulla conduzione intracardiaca, sulla contrattilità miocardica (assenza di effetto negativo inotropo) né sulla ripolarizzazione ventricolare:

• negli studi elettrofisiologici clinici, l’ivabradina non ha influenzato la conduzione atrioventricolare o intraventricolare né l’intervallo QT corretto;
• nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro [FEVS] compresa tra il 30 % e il 45 %), l’ivabradina non ha mostrato alcun effetto negativo sui parametri di FEVS.

Efficacia e sicurezza clinica.

L’efficacia antianginosa e antiischemica dell’ivabradina è stata valutata in 5 studi randomizzati in doppio cieco (tre confrontati con placebo e uno ciascuno con atenololo e amlodipino). In questi studi sono stati inclusi 4111 pazienti con angina cronica stabile, di cui 2617 hanno assunto ivabradina.

L’ivabradina alla dose di 5 mg due volte al giorno ha dimostrato la propria efficacia nel corso di 3-4 settimane di trattamento, valutata mediante test di sforzo. È stata confermata l’efficacia della dose di 7,5 mg due volte al giorno. In particolare, vantaggi aggiuntivi derivanti dall’aumento della dose da 5 mg a 7,5 mg due volte al giorno sono stati dimostrati in uno studio controllato comparativo con atenololo: la durata totale del test di sforzo nell’intervallo interdose è aumentata di circa 1 minuto dopo un mese di trattamento con ivabradina 5 mg due volte al giorno; dopo tre mesi dall’aumento della dose a 7,5 mg due volte al giorno si è osservato un ulteriore incremento della durata dello sforzo di quasi 25 secondi. In questo studio, le proprietà antianginose e antiischemiche dell’ivabradina sono state confermate anche nei pazienti di età ≥ 65 anni. L’efficacia dell’ivabradina alle dosi di 5 e 7,5 mg due volte al giorno è stata costante in tutti gli studi per quanto riguarda i parametri dei test di sforzo (durata totale dello sforzo, tempo fino all’insorgenza di angina limitante, tempo fino all’insorgenza di angina, tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm) ed è stata accompagnata da una riduzione di circa il 70 % della frequenza degli attacchi di angina. Lo schema di somministrazione due volte al giorno ha garantito un’azione efficace e stabile per 24 ore.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, su 889 pazienti, l’ivabradina somministrata in aggiunta all’atenololo 50 mg una volta al giorno ha mostrato un’efficacia aggiuntiva su tutti i parametri dei test di sforzo nell’intervallo interdose (12 ore dopo l’assunzione orale).

Gli studi sull’efficacia hanno dimostrato che l’efficacia dell’ivabradina si mantiene costante per 3-4 mesi di trattamento. Durante gli studi non sono stati osservati casi di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) né effetti di sospensione dopo interruzione improvvisa della terapia. L’efficacia antianginosa e antiischemica dell’ivabradina è risultata correlata alla riduzione dose-dipendente della FC e a una significativa riduzione del doppio prodotto (FC × pressione arteriosa sistolica) a riposo e durante lo sforzo fisico. L’effetto dell’ivabradina sulla pressione arteriosa e sulla resistenza vascolare periferica è stato minimo e clinicamente irrilevante.

È stata dimostrata una riduzione sostenuta della FC nei pazienti trattati con ivabradina per almeno 1 anno (n = 713). Non sono stati osservati effetti sul metabolismo del glucosio e dei lipidi.

Nei pazienti con diabete mellito (n = 457) è stata confermata l’efficacia antianginosa e antiischemica dell’ivabradina, con un profilo di sicurezza analogo a quello della popolazione generale.

Nello studio ampio BEAUTIFUL, valutativo degli endpoint primari, su 10.917 soggetti con cardiopatia ischemica e disfunzione del ventricolo sinistro (FEVS < 40 %), l’ivabradina è stata somministrata in aggiunta alla terapia ottimale di base (l’86,9 % dei pazienti assumeva beta-bloccanti). Il criterio primario combinato di efficacia è stato il numero di eventi di morte per patologia cardiovascolare, ospedalizzazioni per infarto miocardico acuto (IM) e ospedalizzazioni per insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco. Lo studio ha mostrato l’assenza di differenze nel criterio combinato primario tra i gruppi trattati con ivabradina o placebo (rischio relativo nel gruppo ivabradina rispetto al gruppo placebo: 1,00; p=0,945).

In un’analisi retrospettiva in una sottogruppo di pazienti con angina sintomatica al momento della randomizzazione (n=1507), non sono emersi segnali di allarme per quanto riguarda la mortalità per patologia cardiovascolare, ospedalizzazioni per IM acuto o scompenso cardiaco (ivabradina 12,0 % vs placebo 15,5 %, p=0,05).

Nello studio ampio SIGNIFY, valutativo degli endpoint primari, su 19.102 pazienti con cardiopatia ischemica senza manifestazioni cliniche di scompenso cardiaco (FEVS > 40 %), l’ivabradina è stata somministrata in aggiunta alla terapia ottimale di base. In questo studio è stato utilizzato uno schema terapeutico con dosi superiori a quelle autorizzate (dose iniziale: 7,5 mg due volte al giorno [5 mg due volte al giorno per pazienti di età ≥ 75 anni], con titolazione fino a 10 mg due volte al giorno). Il criterio primario di efficacia è stato l’endpoint combinato di morte per patologia cardiovascolare o IM non fatale. Lo studio non ha evidenziato differenze nella frequenza dell’endpoint combinato primario (ECP) nel gruppo ivabradina rispetto al gruppo placebo (rischio relativo ivabradina/placebo 1,08; p=0,197). La bradicardia è stata osservata nel 17,9 % dei pazienti nel gruppo ivabradina (2,1 % nel gruppo placebo). Nel corso dello studio, il 7,1 % dei pazienti ha assunto verapamil, diltiazem o inibitori forti del CYP3A4.

È stato osservato un lieve aumento statisticamente significativo della frequenza dell’ECP in una sottopopolazione predefinita di pazienti con angina di classe II o superiore secondo la classificazione della Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n=12.049) (tasso annuo 3,4 % vs 2,9 %, rischio relativo ivabradina/placebo 1,18; p=0,018); tuttavia, in una sottopopolazione più ampia di pazienti con angina di classe CCS ≥ I non è stato osservato tale effetto (n=14.286) (rischio relativo ivabradina/placebo 1,11; p=0,110).

L’utilizzo di dosi superiori a quelle approvate nello studio spiega parzialmente i risultati ottenuti.

SHIFT è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, valutativo degli endpoint primari, che ha coinvolto 6505 pazienti adulti con scompenso cardiaco cronico stabile (SC) (durata ≥ 4 settimane) di classe funzionale II-IV (secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA]), con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ridotta (FEVS ≤ 35 %) e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm a riposo.

I pazienti assumevano una terapia standard, comprensiva di beta-bloccanti (89 %), inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e/o antagonisti dell’angiotensina II (91 %), diuretici (83 %) e farmaci anti-aldosterone (60 %). Nel gruppo ivabradina, il 67 % dei pazienti assumeva il farmaco alla dose di 7,5 mg due volte al giorno. La durata media del follow-up è stata di 22,9 mesi. Il trattamento con ivabradina ha determinato una riduzione media della FC di 15 bpm rispetto al valore iniziale di 80 bpm. La differenza di FC tra i gruppi ivabradina e placebo è stata di 10,8 bpm dopo 28 giorni di trattamento, 9,1 bpm a 12 mesi e 8,3 bpm a 24 mesi.

Lo studio ha dimostrato una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio relativo dell’endpoint combinato primario (mortalità per cause cardiovascolari e ospedalizzazioni per peggioramento dello scompenso cardiaco) pari al 18 % (hazard ratio: 0,82; intervallo di confidenza [IC] 95 %: 0,75-0,90; p<0,0001), evidente già nei primi 3 mesi di trattamento. La riduzione assoluta del rischio è stata del 4,2 %. I risultati relativi all’endpoint primario sono stati principalmente determinati dagli endpoint legati allo scompenso cardiaco, in particolare ospedalizzazioni per peggioramento dello scompenso cardiaco (riduzione assoluta del rischio del 4,7 %) e mortalità per scompenso cardiaco (riduzione assoluta del rischio dell’1,1 %).

Impatto della terapia sull’endpoint combinato primario, sui suoi componenti e sugli endpoint secondari.

	Ivabradina (N=3241) n (%)	Placebo (N=3264) n (%)	Rapporto di rischio [95 % CI]	Valore p
Punto finale primario combinato	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75; 0,90]	<0,0001
Componenti del punto finale combinato: Esito letale per patologia cardiovascolare Ricovero ospedaliero per peggioramento dell'insufficienza cardiaca	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83]	0,128 <0,0001
Altri punti finali secondari: Esito letale per qualsiasi causa Esito letale per insufficienza cardiaca Ricovero ospedaliero per qualsiasi causa Ricovero ospedaliero per patologia cardiovascolare	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58; 0,94] 0,89 [0,82; 0,96] 0,85 [0,78; 0,92]	0,092 0,014 0,003 0,0002

La riduzione della frequenza dell’endpoint primario è stata osservata indipendentemente dal sesso, dalla classe NYHA, dall’eziologia ischemica o non ischemica dell’insufficienza cardiaca e dalla presenza di diabete o ipertensione anamnestica.

Nel sottogruppo di pazienti con una frequenza cardiaca ≥ 75 bpm (n=4150), si è osservata una significativa riduzione del 24% della frequenza dell’endpoint primario combinato (rapporto dei rischi: 0,76, IC 95% [0,68; 0,85] – p<0,0001) e degli altri endpoint secondari, inclusa la mortalità per qualsiasi causa (rapporto dei rischi: 0,83, IC 95% [0,72; 0,96] – p=0,0109) e la mortalità per patologia cardiovascolare (rapporto dei rischi: 0,83, IC 95% [0,71; 0,97] – p=0,0166). Il profilo di sicurezza di ivabradina in questo sottogruppo di pazienti corrisponde al profilo di sicurezza nell’intera popolazione.

Lo studio ha dimostrato una significativa riduzione della frequenza dell’endpoint primario combinato nell’intera popolazione di pazienti in trattamento con beta-bloccanti (rapporto dei rischi: 0,85, IC 95% [0,76; 0,94]). Nel sottogruppo di pazienti con frequenza cardiaca ≥ 75 bpm in terapia con beta-bloccanti alle dosi raccomandate, non è stato osservato un effetto statisticamente significativo sull’endpoint primario combinato (rapporto dei rischi: 0,97, IC 95% [0,74;1,28]) né sugli altri endpoint secondari, in particolare l’ospedalizzazione per peggioramento dell’insufficienza cardiaca (rapporto dei rischi: 0,79, IC 95% [0,56; 1,10]) o la mortalità per insufficienza cardiaca (rapporto dei rischi: 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

In 887 (28%) pazienti nel gruppo ivabradina si è osservato un significativo miglioramento della classe funzionale (secondo la classificazione NYHA) rispetto ai 776 (24%) pazienti nel gruppo placebo (p=0,001).

Durante uno studio randomizzato controllato con placebo che ha coinvolto 97 pazienti, i dati ottenuti da esami oftalmologici specializzati volti a valutare la funzione dei sistemi dei coni e dei bastoncelli e del percorso visivo ascendente (elettroretinogramma, campi visivi statici e cinetici, percezione del colore, acuità visiva) in pazienti trattati con ivabradina per angina cronica stabile per 3 anni, non hanno evidenziato tossicità retinica.

Farmacocinetica.

In condizioni fisiologiche, ivabradina viene rapidamente rilasciata ed ha un’elevata solubilità in acqua (> 10 mg/ml). Ivabradina è l’enantiomero S, che non ha mostrato bioconversione in vivo. Il principale metabolita attivo nell’uso clinico di ivabradina è il derivato N-desmetilato.

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, ivabradina viene rapidamente ed in modo quasi completo assorbita. Quando assunta a digiuno, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta delle compresse rivestite con film è di circa il 40%, dovuta all’effetto di primo passaggio gastrointestinale ed epatico.

L’assunzione del farmaco contemporaneamente al cibo rallenta l’assorbimento di circa 1 ora e aumenta la concentrazione nel plasma del 20-30%. Per ridurre le fluttuazioni intrapaziente della concentrazione del farmaco, si raccomanda di assumere le compresse durante i pasti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Distribuzione. Circa il 70% di ivabradina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 100 litri. Con l’uso cronico della dose raccomandata di 5 mg due volte al giorno, la concentrazione massima nel plasma è di 22 ng/ml (coefficiente di variazione [CV] = 29%). La concentrazione media nel plasma allo stato stazionario è di 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotrasformazione. Ivabradina viene ampiamente metabolizzata nel fegato e nell’intestino attraverso l’ossidazione mediata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita attivo è il derivato N-desmetilato (S 18982), la cui concentrazione è pari al 40% di quella del composto originale. Anche il metabolismo di questo metabolita attivo coinvolge CYP3A4. Ivabradina ha una bassa affinità per CYP3A4, non lo induce né inibisce in modo clinicamente rilevante e quindi probabilmente non altera il metabolismo dei substrati di CYP3A4 né la loro concentrazione plasmatica. Tuttavia, inibitori e induttori forti possono influenzare significativamente la concentrazione plasmatica di ivabradina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L’emivita principale di eliminazione di ivabradina è di 2 ore (70-75% dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo [AUC]), mentre l’emivita efficace è di 11 ore. Il clearance totale è di 400 ml/min, mentre il clearance renale è di 70 ml/min. L’eliminazione dei metaboliti avviene in misura uguale attraverso urina e feci. Circa il 4% della dose orale viene escreto nelle urine in forma invariata.

Linearità/non linearità. La cinetica di ivabradina nel range di dosi orali da 0,5 a 24 mg è lineare.

Gruppi specifici di pazienti.

Pazienti anziani: i parametri farmacocinetici (AUC e Cmax) nei pazienti anziani (≥ 65 anni) e molto anziani (≥ 75 anni) non differiscono da quelli della popolazione generale di pazienti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Insufficienza renale: l’impatto dell’insufficienza renale (clearance della creatinina 15-60 ml/min) sulla farmacocinetica di ivabradina è minimo, considerando la bassa quota di clearance renale (circa il 20%) rispetto all’eliminazione totale di ivabradina e del suo principale metabolita S 18982 (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica lieve (fino a 7 punti secondo la classificazione Child-Pugh), l’AUC di ivabradina e del principale metabolita attivo era circa il 20% superiore rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. I dati disponibili non sono sufficienti per trarre conclusioni sull’uso del farmaco in pazienti con insufficienza epatica moderata. Per i pazienti con insufficienza epatica grave, tali dati mancano (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Controindicazioni»).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. L’analisi del rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica ha dimostrato una relazione quasi lineare tra la riduzione della frequenza cardiaca e l’aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina e di S 18982 per dosi da 15 a 20 mg due volte al giorno. Con dosi superiori, la riduzione della frequenza cardiaca diventa sproporzionata rispetto alla concentrazione plasmatica di ivabradina e tende a raggiungere un plateau. Un’elevata concentrazione plasmatica di ivabradina può essere causata dall’uso contemporaneo di inibitori forti del CYP3A4, il che può portare ad una riduzione eccessiva della frequenza cardiaca; tuttavia, il rischio è ridotto quando ivabradina viene usata in combinazione con inibitori del CYP3A4 di intensità moderata (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile.

Raenom è indicato per il trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile in pazienti adulti con cardiopatia ischemica, ritmo sinusale normale e frequenza cardiaca ≥ 70 battiti al minuto (bpm). Il medicinale deve essere somministrato:

• a pazienti adulti che presentano controindicazioni o limitazioni all'uso di

β-bloccanti;

• oppure in associazione ai β-bloccanti a pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con dosi ottimali di β-bloccanti.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

Raenom è indicato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA con disfunzione sistolica, ritmo sinusale e frequenza cardiaca ≥ 75 bpm, in associazione alla terapia standard, compresi i β-bloccanti, oppure in caso di controindicazioni o intolleranza ai β-bloccanti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• frequenza cardiaca a riposo < 70 bpm prima dell'inizio del trattamento;
• shock cardiogeno;
• infarto miocardico acuto;
• grave ipotensione arteriosa (< 90/50 mmHg);
• grave insufficienza epatica;
• sindrome del nodo del seno;
• blocco sino-atriale;
• insufficienza cardiaca instabile o acuta;
• dipendenza da pacemaker (la frequenza cardiaca è controllata esclusivamente tramite pacemaker);
• angina instabile;
• blocco atrioventricolare di III grado;
• associazione con inibitori del CYP3A4 di forte intensità: agenti antifungini derivati dall'azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• associazione con verapamil o diltiazem, appartenenti agli inibitori del CYP3A4 di intensità moderata, che hanno proprietà di riduzione della frequenza cardiaca (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• gravidanza o allattamento, età fertile nelle donne che non adottano misure contraccettive adeguate (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Combinazioni non raccomandate.

Medicinali che prolungano l'intervallo QT:

• cardiovascolari (ad esempio chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone);
• non cardiovascolari (ad esempio pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, halofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina endovenosa).

È necessario evitare la somministrazione contemporanea di ivabradina con medicinali cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano l'intervallo QT, poiché la riduzione della frequenza cardiaca può accentuare il prolungamento dell'intervallo QT. In caso di necessità di tale associazione, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Combinazioni da usare con cautela.

Diuretici (tiazidici e diuretici dell'ansa): l'ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie. L'ivabradina può causare bradicardia, la cui associazione con ipokaliemia può provocare aritmie gravi, specialmente in pazienti con sindrome da prolungamento dell'intervallo QT, sia congenita che indotta da farmaci.

Interazioni farmacocinetiche.

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

L'ivabradina è metabolizzata esclusivamente dal CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo citocromo. È stato dimostrato che l'ivabradina non influenza il metabolismo né la concentrazione plasmatica di altri substrati del CYP3A4 (inibitori deboli, moderati e forti). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono interagire con l'ivabradina, con effetti clinicamente rilevanti sul suo metabolismo e farmacocinetica. Studi sull'interazione tra farmaci hanno confermato che gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ivabradina, mentre gli induttori del CYP3A4 la riducono. L'aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina può aumentare il rischio di bradicardia eccessiva (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Combinazioni controindicate.

Inibitori forti del CYP3A4

È controindicata la somministrazione contemporanea di ivabradina con inibitori forti del CYP3A4, come gli agenti antifungini derivati dall'azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Gli inibitori forti del CYP3A4, come il ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e la josamicina (1 g due volte al giorno), aumentano la concentrazione media plasmatica di ivabradina da 7 a 8 volte.

Inibitori del CYP3A4 di intensità moderata: studi specifici sull'interazione in volontari sani e pazienti hanno mostrato che l'associazione di ivabradina con medicinali che riducono la frequenza cardiaca, come diltiazem e verapamil, determina un aumento della concentrazione di ivabradina (da 2 a 3 volte per l'AUC) e una riduzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. La somministrazione contemporanea di ivabradina con questi medicinali è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Combinazioni non raccomandate.

Succo di pompelmo: l'assunzione contemporanea di succo di pompelmo e ivabradina raddoppia la concentrazione plasmatica del farmaco. Pertanto, è necessario evitare il consumo di succo di pompelmo.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Inibitori del CYP3A4 di intensità moderata: la somministrazione contemporanea di ivabradina con altri inibitori di intensità moderata (ad esempio fluconazolo) può essere iniziata con una dose di 2,5 mg due volte al giorno, se la frequenza cardiaca a riposo è superiore a 70 bpm; in questo caso è necessario monitorare la frequenza cardiaca.

Induttori del CYP3A4: gli induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, barbiturici, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) possono ridurre la concentrazione e l'attività dell'ivabradina. La somministrazione contemporanea di medicinali che inducono il CYP3A4 può richiedere un aggiustamento della dose di ivabradina. Quando ivabradina (10 mg due volte al giorno) viene somministrata contemporaneamente all'erba di San Giovanni, l'AUC di ivabradina si riduce della metà. Pertanto, è necessario evitare l'uso dell'erba di San Giovanni durante il trattamento con ivabradina.

Altre combinazioni.

Studi specifici sull'interazione tra farmaci hanno mostrato l'assenza di effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica e farmacodinamica di ivabradina da parte di medicinali come: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (simvastatina), bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici (amlodipina, lacidipina), digossina e warfarin. Inoltre, ivabradina non esercita effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica della simvastatina, amlodipina, lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica della digossina e warfarin, né sulla farmacodinamica dell'acido acetilsalicilico.

Negli studi clinici di fase III, ivabradina è stato regolarmente somministrato in associazione con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti dell'angiotensina II, β-bloccanti, diuretici, agenti anti-aldosterone, nitrati a breve e lunga durata d'azione, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, ipoglicemizzanti orali, acido acetilsalicilico e altri agenti antitrombotici, senza che si siano verificati problemi di sicurezza.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze particolari.

Inadeguato effetto benefico sui risultati clinici nei pazienti con angina cronica stabile sintomatica. Raenom è indicato solo per il trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile, poiché il trattamento con ivabradina non ha dimostrato un effetto benefico sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (ad esempio infarto miocardico o esito fatale dovuto a patologie cardiovascolari) (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Misurazione della frequenza cardiaca (FC). Considerando la possibilità di significative fluttuazioni della FC, prima dell'inizio del trattamento con Raenom e ogni qualvolta sia necessaria una titolazione della dose nei pazienti che assumono ivabradina, si raccomandano misurazioni seriali della FC, ECG o monitoraggio ambulatoriale continuo delle 24 ore. Ciò vale anche per i pazienti con FC bassa, specialmente se la FC scende al di sotto di 50 battiti/min, o dopo una riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Aritmie. Raenom non è indicato per il trattamento o la prevenzione delle aritmie e può perdere efficacia in caso di insorgenza di tachiaritmie (ventricolari o sopraventricolari) nel paziente. Pertanto, Raenom non è raccomandato nei pazienti con fibrillazione atriale e altre forme di aritmie che influenzano la funzione del nodo senoatriale.

Nei pazienti che assumono Raenom aumenta il rischio di sviluppare fibrillazione atriale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La fibrillazione atriale si verifica più frequentemente nei pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone o antiaritmici di classe I ad alto potere. Durante il trattamento con Raenom si raccomanda un monitoraggio clinico regolare per la fibrillazione atriale (stabile o parossistica), con monitoraggio ECG se clinicamente indicato (peggioramento dei sintomi anginosi, palpitazioni, polso irregolare).

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della fibrillazione atriale e sulla necessità di informare il proprio medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Se durante il trattamento insorge fibrillazione atriale, si deve attentamente valutare la convenienza di proseguire la terapia con Raenom, considerando il rapporto rischio/beneficio.

I pazienti con insufficienza cardiaca cronica, alterazioni della conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistra del fascio di His, blocco di branca destra del fascio di His) e desincronia ventricolare devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Pazienti con blocco AV di secondo grado. Raenom non è raccomandato nei pazienti con blocco AV di secondo grado.

Pazienti con bassa frequenza cardiaca. Raenom non deve essere somministrato ai pazienti la cui FC a riposo sia inferiore a 70 battiti/min prima dell'inizio del trattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Se durante la terapia si verifica una riduzione persistente della FC a riposo a meno di 50 battiti/min o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione), la dose deve essere gradualmente ridotta o il trattamento interrotto se la FC rimane inferiore a 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazione con bloccanti dei canali del calcio. L'uso concomitante di Raenom con bloccanti dei canali del calcio che riducono la FC, come verapamil o diltiazem, è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non sono stati riportati casi di pericolosità nell'uso concomitante di Raenom con nitrati e bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici (come amlodipina). L'efficacia aggiuntiva dell'ivabradina in combinazione con i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici non è stata dimostrata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Insufficienza cardiaca cronica. Il trattamento è possibile solo se l'insufficienza cardiaca è stabile. Raenom deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA IV a causa della limitata disponibilità di dati in questa popolazione.

Ictus. Raenom non è raccomandato nei pazienti immediatamente dopo un ictus, poiché non ci sono dati sull'uso del medicinale in tale situazione.

Funzione visiva. L'ivabradina influenza la funzione della retina. Non ci sono evidenze di effetti tossici della terapia a lungo termine con ivabradina sulla retina (vedi sezione «Farmacodinamica»). In caso di comparsa di qualsiasi disturbo imprevisto della funzione visiva, il trattamento deve essere interrotto. Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con retinite pigmentosa.

Precauzioni d'impiego.

Pazienti con ipotensione arteriosa. A causa della mancanza di dati sufficienti, Raenom deve essere usato con cautela nei pazienti con ipotensione arteriosa di grado lieve o moderato. Raenom è controindicato nei pazienti con ipotensione arteriosa grave (pressione arteriosa < 90/50 mmHg) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fibrillazione atriale – aritmie cardiache. Non ci sono dati sull'insorgenza di bradicardia (eccessiva) in seguito al ripristino del ritmo sinusale durante una cardioversione farmacologica in pazienti trattati con ivabradina. Tuttavia, a causa della mancanza di dati sufficienti, si raccomanda di non effettuare una cardioversione DC non urgente prima di almeno 24 ore dall'ultima dose di Raenom.

Pazienti con prolungamento congenito dell'intervallo QT o in trattamento con medicinali che prolungano l'intervallo QT. Si deve evitare l'uso di Raenom nei pazienti con prolungamento congenito dell'intervallo QT o in trattamento con medicinali che prolungano l'intervallo QT (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di necessità di tale combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio cardiologico.

La riduzione della FC indotta dall'ivabradina può aggravare il prolungamento dell'intervallo QT e indurre aritmie gravi, in particolare tachicardia ventricolare tipo torsione di punta.

Pazienti con ipertensione arteriosa che richiedono modifiche della terapia. In caso di modifiche terapeutiche nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica durante il trattamento con ivabradina, la pressione arteriosa deve essere controllata a intervalli regolari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene lattosio.

Pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit totale della lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. Durante il trattamento, le donne in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gravidanza. I dati sull'uso di ivabradina in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato un effetto tossico del medicinale sulla funzione riproduttiva. È stata inoltre riscontrata una tossicità embriofetale e un'azione teratogena. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, l'uso di Raenom durante la gravidanza è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. Gli studi sugli animali indicano che l'ivabradina penetra nel latte materno. Pertanto, l'uso di Raenom durante l'allattamento è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Le donne che necessitano di trattamento con ivabradina devono interrompere l'allattamento e scegliere un altro metodo di alimentazione del bambino.

Fertilità. Negli studi su ratti non è stato osservato alcun effetto dell'ivabradina sulla fertilità di maschi e femmine.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'ivabradina non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Uno studio mirato condotto su volontari sani ha dimostrato che l'ivabradina non influenza la capacità di guidare veicoli. Tuttavia, nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di alterazione della capacità di guida dovuta a sintomi a carico della vista. L'uso di ivabradina può causare fenomeni visivi transitori, prevalentemente sotto forma di fosfeni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tale possibilità deve essere tenuta in considerazione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari in situazioni in cui l'intensità della luce può cambiare improvvisamente, specialmente durante la guida notturna.

Modalità e dosaggio.

A seconda della dose necessaria, si devono prescrivere compresse rivestite con film contenenti 5 mg o 7,5 mg di ivabradina.

Raenom deve essere prescritto ai pazienti adulti.

Raenom compresse rivestite con film da 5 mg possono essere divise in dosi uguali.

Raenom compresse rivestite con film da 7,5 mg non devono essere divise.

Trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica cronica stabile.

Si raccomanda di prendere la decisione riguardo all'inizio del trattamento o alla titolazione della dose sulla base dei risultati di misurazioni consecutive della frequenza cardiaca (FC), dell'ECG o del monitoraggio ambulatoriale continuo.

Nei pazienti di età inferiore a 75 anni, la dose iniziale del medicinale Raenom non deve superare i 5 mg due volte al giorno. Se nei pazienti che assumono ivabradina a dosi di 2,5 o 5 mg due volte al giorno, dopo 3-4 settimane di trattamento i sintomi non scompaiono, la dose di ivabradina può essere aumentata, a condizione che la dose iniziale sia stata ben tollerata e che la frequenza cardiaca a riposo rimanga > 60 battiti/min. La dose di mantenimento non deve superare i 7,5 mg due volte al giorno.

In assenza di miglioramento dei sintomi della cardiopatia coronarica entro 3 mesi dall'inizio del trattamento, l'assunzione del medicinale Raenom deve essere interrotta.

Inoltre, si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere la terapia qualora la risposta al trattamento sintomatico sia scarsa e non si verifichi una riduzione clinicamente significativa della frequenza cardiaca a riposo entro 3 mesi di trattamento.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende al di sotto di 50 battiti/min a riposo oppure il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione), la dose deve essere gradualmente ridotta, prevedendo anche l'uso della dose minima di 2,5 mg due volte al giorno (metà di una compressa da 5 mg due volte al giorno). Dopo la riduzione della dose si deve monitorare la frequenza cardiaca (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»). Il medicinale deve essere interrotto se la frequenza cardiaca rimane al di sotto di 50 battiti/min oppure se i sintomi di bradicardia persistono nonostante la riduzione della dose.

Trattamento della insufficienza cardiaca cronica.

Il trattamento deve essere iniziato solo in pazienti con insufficienza cardiaca stabile. Si raccomanda che la prescrizione sia effettuata da un medico esperto nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

La dose iniziale raccomandata del medicinale Raenom è di 5 mg due volte al giorno. Dopo un periodo di trattamento di due settimane, la dose può essere aumentata a 7,5 mg due volte al giorno se la frequenza cardiaca a riposo rimane > 60 battiti/min; oppure ridotta a 2,5 mg due volte al giorno (metà di una compressa da 5 mg due volte al giorno) se la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min a riposo oppure se il paziente manifesta sintomi dovuti a bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione). Se la frequenza cardiaca si trova nell'intervallo 50-60 battiti/min, mantenere la dose di 5 mg due volte al giorno invariata.

Se durante il trattamento si osserva una riduzione persistente della frequenza cardiaca a riposo a < 50 battiti/min oppure il paziente manifesta sintomi dovuti a bradicardia durante l'assunzione di ivabradina a dosi di 7,5 o 5 mg due volte al giorno, è necessario ridurre la dose alla dose inferiore successiva. Se la frequenza cardiaca a riposo rimane costantemente > 60 battiti/min, nei pazienti che assumono ivabradina a dosi di 2,5 o 5 mg due volte al giorno si deve aumentare gradualmente la dose alla dose superiore successiva.

L'assunzione del medicinale deve essere interrotta se durante il trattamento la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min oppure se i sintomi di bradicardia persistono (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, iniziare il trattamento con una dose iniziale più bassa (2,5 mg due volte al giorno, cioè metà di una compressa da 5 mg due volte al giorno). Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente.

Compromissione renale. I pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina superiore a 15 ml/min non richiedono alcuna modifica della dose (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min. In questi pazienti, ivabradina deve essere usata con cautela.

Compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica lieve non richiedono alcuna modifica della dose. Raenom deve essere prescritto con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Raenom è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave a causa della mancanza di studi in questa popolazione di pazienti e del possibile aumento significativo della concentrazione sistemica del farmaco (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte per via orale due volte al giorno (mattina e sera) durante i pasti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica.

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso di ivabradina nei bambini (< 18 anni). I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio può causare bradicardia grave e prolungata (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le forme gravi di bradicardia richiedono un trattamento sintomatico in strutture specializzate. In caso di bradicardia con scarsa tolleranza emodinamica, si può prendere in considerazione l'uso di farmaci beta-stimolanti endovenosi, come l'isoprenalina. Se necessario, si può prendere in considerazione l'uso temporaneo di un pacemaker elettrico.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni della ivabradina sono i fenomeni visivi (fosfeni) (14,5%) e la bradicardia (3,3%); esse sono dipendenti dalla dose e correlate all'azione farmacologica del medicinale.

Durante gli studi clinici sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate in base alla frequenza nel modo seguente: molto frequenti (≥1/10); frequenti (da ≥1/100 a <1/10); non frequenti (da ≥1/1 000 a <1/100); rare (da ≥1/10 000 a <1/1 000); molto rare (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Classe di sistema di organi	Frequenza di insorgenza	Termine prevalente
Apparato emolinfopoietico	Non comune	Eosinofilia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non comune	Iperuricemia
Disturbi del sistema nervoso	Comune	Cefalea, generalmente durante il primo mese di trattamento
		Vertigini, possibilmente correlate alla bradicardia
	Non comune*	Síncope, possibilmente correlata alla bradicardia
Disturbi della vista	Molto comune	Fenomeni visivi (fosfeni)
	Comune	Offuscamento della vista
	Non comune*	Diplopia
		Peggioramento della vista
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	Non comune	Vertigine
Disturbi cardiaci	Comune	Bradicardia
		Blocco AV di primo grado (nell'ECG – allungamento dell'intervallo PQ)
		Extrasistolia ventricolare
		Fibrillazione atriale
	Non comune	Palpitazioni, extrasistolia sopraventricolare, allungamento dell'intervallo QT nell'ECG
	Raro	Blocco AV di secondo e terzo grado
		Sindrome da bradichardia sinusale
Disturbi vascolari	Comune	Pressione arteriosa non controllata
	Non comune*	Ipotensione, possibilmente correlata alla bradicardia
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Non comune	Dispnea
Disturbi gastrointestinali	Non comune	Nausea
		Stitichezza
		Diarrea
		Dolore addominale*
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune*	Angioedema
		Eruzione cutanea
	Isolato*	Eritema
		Prurito
		Orticaria
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Crampi muscolari
Disturbi renali e urinari	Non comune	Aumento del livello di creatinina nel sangue
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Non comune*	Astenia, possibilmente correlata alla bradicardia
		Stanchezza, possibilmente correlata alla bradicardia
	Isolato*	Malessere, possibilmente correlato alla bradicardia

* Frequenza calcolata sulla base degli studi clinici per gli eventi avversi rilevati da segnalazioni spontanee.

Descrizione di alcune reazioni avverse.

Fenomeni visivi (fosfeni) sono stati osservati nel 14,5% dei pazienti come aumento temporaneo della luminosità in un'area limitata del campo visivo. Di solito si verificano in seguito a un improvviso cambiamento nell'intensità della luce. I fosfeni possono anche essere descritti come aloni, decomposizione dell'immagine (effetti stroboscopici o caleidoscopici), lampi luminosi colorati o immagini multiple (persistenza retinica). I fosfeni si manifestano principalmente nei primi due mesi di trattamento e possono ripresentarsi successivamente. La maggior parte dei casi è stata di intensità lieve o moderata. Tutti i fosfeni sono scomparsi durante il trattamento o dopo la sua interruzione, con la maggioranza (77,5%) che si è risolta durante la terapia. Meno dell'1% dei pazienti ha dovuto modificare le proprie attività quotidiane o interrompere il trattamento a causa dei fosfeni.

La bradicardia è stata osservata nel 3,3% dei pazienti, in particolare nei primi 2-3 mesi dall'inizio del trattamento. Una forma grave di bradicardia con frequenza cardiaca ≤40 bpm si è verificata nello 0,5% dei pazienti.

Nello studio SIGNIFY, la fibrillazione atriale è stata osservata nel 5,3% dei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 3,8% dei pazienti del gruppo placebo. Un'analisi combinata dei risultati di tutti gli studi clinici controllati in doppio cieco di Fase II/III della durata minima di 3 mesi, che ha coinvolto oltre 40.000 pazienti, ha dimostrato che l'incidenza di fibrillazione atriale era del 4,86% nei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 4,08% nei pazienti del gruppo di controllo, con un rapporto di rischio pari a 1,26 (intervallo di confidenza al 95% [1,15-1,39]).

Nello studio SHIFT, nei pazienti trattati con ivabradina si sono verificati più episodi di aumento della pressione arteriosa (7,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (6,1%). Tali episodi si sono verificati più spesso poco dopo modifiche nella terapia per ipertensione arteriosa, sono stati transitori e non hanno influenzato l'efficacia terapeutica dell'ivabradina.

In caso di peggioramento di qualsiasi reazione avversa indicata in questo foglio illustrativo o in caso di comparsa di qualsiasi altra reazione al medicinale non menzionata in questo foglio illustrativo, è necessario consultare un medico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse rivestite con film in un blister.

2 o 4 blister in una confezione di cartone con il foglio illustrativo per l'uso medico.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Gedeon Richter Romania S.r.l.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Cuza Vodă, 99-105, Târgu-Mureș, distretto di Mureș, 540306, Romania.