Raenom

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Raenom® (Raenom)

Composición:

Principio activo: ivabradina (en forma de hidrobromuro de ivabradina);

1 comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ivabradina, equivalente a 5,863 mg de hidrobromuro de ivabradina, o

1 comprimido recubierto con película contiene 7,5 mg de ivabradina, equivalente a 8,795 mg de hidrobromuro de ivabradina;

Excipientes: lactosa, manitol (E 421), maltodextrina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: alcohol polivinílico (E 1203), talco (E 553b), dióxido de titanio (E 171), macrogol/PEG 3350 (E 1521), copolímero de metacrilato (1:1), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), bicarbonato de sodio (E 500).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales:

Comprimidos de 5 mg:

comprimidos ovales, biconvexos, recubiertos con película, de color naranja claro, con la inscripción «CK3» en un lado y una ranura en el otro. Tamaño aproximado: 8,6 mm × 4,5 mm;

Comprimidos de 7,5 mg:

comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color naranja claro, con la inscripción «CK4» en un lado y el otro lado sin inscripción. Diámetro aproximado: 6 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes cardiáquicos. Otros agentes cardiáquicos.

Código ATC C01E B17.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El ivabradina es una sustancia que reduce exclusivamente la frecuencia cardíaca actuando sobre el nodo sinusal mediante la inhibición selectiva y específica del canal If, que controla la despolarización diastólica espontánea a nivel del nódulo sinusal, regulando así la frecuencia cardíaca. La ivabradina actúa exclusivamente sobre el nódulo sinusal y no afecta a la conducción intraauricular, auriculoventricular ni intraventricular, a la contractilidad miocárdica ni a la repolarización ventricular.

La ivabradina también puede interactuar con el canal Ih de la retina ocular, estructuralmente similar al canal If del nódulo sinusal cardíaco. Esto subyace al desarrollo de alteraciones temporales de la percepción visual debidas a la disminución de la respuesta de la retina frente a estímulos luminosos intensos. En presencia de factores desencadenantes (por ejemplo, cambios bruscos de iluminación), la inhibición parcial del canal Ih por la ivabradina puede provocar fenómenos visuales en los pacientes. Estos fenómenos visuales (fósfenos) se describen como un aumento temporal del brillo en un área limitada del campo visual (véase la sección «Reacciones adversas»).

Efectos farmacodinámicos.

La propiedad farmacodinámica principal de la ivabradina es la reducción específica y dependiente de la dosis de la frecuencia cardíaca (FC). El análisis de la reducción de la FC con dosis de hasta 20 mg dos veces al día mostró una tendencia al efecto de meseta, lo que disminuye el riesgo de bradicardia grave < 40 latidos/min (véase la sección «Reacciones adversas»).

Cuando se utiliza en las dosis terapéuticas recomendadas, la FC se reduce aproximadamente en 10 latidos/min tanto en reposo como durante el esfuerzo. Esto disminuye la carga de trabajo del corazón y el consumo de oxígeno del miocardio. La ivabradina no afecta a la conducción intracardiaca, a la contractilidad miocárdica (no se observa efecto inotrópico negativo) ni a la repolarización ventricular:

• en estudios electrofisiológicos clínicos, la ivabradina no influyó sobre la conducción auriculoventricular ni intraventricular ni sobre el intervalo QT corregido;
• en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] entre 30-45 %), la ivabradina no mostró ningún efecto negativo sobre los parámetros de FEVI.

Eficacia clínica y seguridad.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se evaluó en cinco estudios aleatorizados dobles ciego (tres frente a placebo y uno frente a atenolol y otro frente a amlodipino). En estos estudios participaron 4111 pacientes con angina estable crónica, de los cuales 2617 recibieron ivabradina.

La ivabradina en dosis de 5 mg dos veces al día durante 3-4 semanas demostró su eficacia en pruebas de esfuerzo. Se confirmó la eficacia del fármaco en dosis de 7,5 mg dos veces al día. En particular, ventajas adicionales del aumento de la dosis de 5 mg dos veces al día se demostraron en un estudio comparativo controlado frente a atenolol: la duración total de la prueba de esfuerzo aumentó aproximadamente en 1 minuto tras un mes de tratamiento con ivabradina 5 mg dos veces al día; tras tres meses con la dosis aumentada a 7,5 mg dos veces al día, se observó un aumento adicional de la duración del esfuerzo de casi 25 segundos. En este estudio se confirmaron las propiedades antianginosas y antiisquémicas de la ivabradina en pacientes de edad ≥ 65 años. La eficacia de la ivabradina en dosis de 5 y 7,5 mg dos veces al día fue estable en todos los estudios respecto a los parámetros de las pruebas de esfuerzo (duración total del esfuerzo, tiempo hasta la aparición de angina limitante, tiempo hasta el inicio de angina, tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm) y se asoció con una reducción de aproximadamente el 70 % en la frecuencia de episodios de angina. El régimen de dosificación de ivabradina dos veces al día proporcionó una acción eficaz estable durante 24 horas.

En un estudio aleatorizado controlado con placebo que incluyó a 889 pacientes, la ivabradina administrada como terapia adicional al atenolol 50 mg una vez al día mostró eficacia adicional en todos los parámetros de las pruebas de esfuerzo en el intervalo interdosis (12 horas tras la administración oral).

Los estudios de eficacia demostraron que la eficacia de la ivabradina se mantiene completamente durante 3-4 meses de tratamiento. Durante los estudios no se observaron casos de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) ni efecto de rebote tras la interrupción repentina del tratamiento. La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se asoció con una reducción dependiente de la dosis de la FC y una disminución significativa del doble producto (FC × presión arterial sistólica) en reposo y durante el esfuerzo físico. El efecto de la ivabradina sobre la presión arterial y la resistencia vascular periférica fue mínimo y no clínicamente relevante.

Se demostró una reducción sostenida de la FC en pacientes que tomaron ivabradina durante al menos 1 año (n = 713). No se observó efecto sobre el metabolismo de la glucosa ni de los lípidos.

En pacientes con diabetes mellitus (n = 457) se confirmó la eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina con un perfil de seguridad similar al de la población general.

En el amplio estudio BEAUTIFUL evaluando resultados clínicos con participación de 10 917 personas con enfermedad coronaria y disfunción del ventrículo izquierdo (FEVI < 40 %), la ivabradina se administró como terapia adicional al tratamiento óptimo (86,9 % de los pacientes recibieron betabloqueantes). El criterio principal combinado de eficacia fue el número de muertes por causas cardiovasculares, hospitalizaciones por infarto agudo de miocardio (IAM) y hospitalizaciones por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca. El estudio mostró ausencia de diferencias en el criterio combinado primario entre los grupos tratados con ivabradina o placebo (riesgo relativo en el grupo ivabradina frente al grupo placebo: 1,00; p = 0,945).

En un análisis retrospectivo de un subgrupo de pacientes con angina sintomática en el momento de la aleatorización (n = 1507), no se detectaron señales de alarma respecto a muertes por causas cardiovasculares, hospitalizaciones por IAM agudo o insuficiencia cardíaca (ivabradina 12,0 % frente a placebo 15,5 %, p = 0,05).

En el amplio estudio SIGNIFY evaluando resultados clínicos con participación de 19 102 pacientes con enfermedad coronaria sin manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca (FEVI > 40 %), la ivabradina se administró como terapia adicional al tratamiento óptimo. En este estudio se utilizó un régimen terapéutico con dosis más altas que las autorizadas (dosis inicial: 7,5 mg dos veces al día [5 mg dos veces al día en pacientes ≥ 75 años] y titulación hasta 10 mg dos veces al día). El criterio principal de eficacia fue el indicador combinado de muerte por causas cardiovasculares o IAM no mortal. El estudio no mostró diferencias en la frecuencia de aparición del punto final combinado primario (PECP) en el grupo ivabradina frente al grupo placebo (riesgo relativo ivabradina/placebo 1,08; p = 0,197). Se observó bradicardia en el 17,9 % de los pacientes en el grupo ivabradina (2,1 % en el grupo placebo). Durante el estudio, el 7,1 % de los pacientes recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes del CYP3A4.

Se observó un ligero aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de aparición del PECP en un subgrupo previamente definido de pacientes con angina clase II o superior según la clasificación de la Sociedad Canadiense de Enfermedades Cardiovasculares (CCS) (n = 12 049) (tasa anual 3,4 % frente a 2,9 %, riesgo relativo ivabradina/placebo 1,18; p = 0,018); sin embargo, en el subgrupo de la población general con angina clase CCS ≥ I no se observó este efecto (n = 14 286) (riesgo relativo ivabradina/placebo 1,11; p = 0,110).

El uso en el estudio de dosis superiores a las autorizadas explica parcialmente los resultados obtenidos.

SHIFT fue un estudio internacional multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar resultados clínicos, que incluyó a 6505 pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica estable (IC) (de duración ≥ 4 semanas) de clase funcional II-IV (según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York [NYHA]), con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (FEVI ≤ 35 %) y frecuencia cardíaca (FC) ≥ 70 latidos/min en reposo.

Los pacientes recibieron tratamiento estándar, incluyendo betabloqueantes (89 %), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y/o antagonistas de la angiotensina II (91 %), diuréticos (83 %) y fármacos anti-aldosterona (60 %). En el grupo de ivabradina, el 67 % de los pacientes recibieron el fármaco en dosis de 7,5 mg dos veces al día. La duración media del seguimiento posterior fue de 22,9 meses. El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción media de la FC de 15 latidos/min respecto al valor basal de 80 latidos/min. La diferencia de FC entre los grupos de ivabradina y placebo fue de 10,8 latidos/min tras 28 días de tratamiento, 9,1 latidos/min a los 12 meses y 8,3 latidos/min a los 24 meses.

El estudio demostró una reducción clínica y estadísticamente significativa del riesgo relativo de aparición del punto final combinado primario (muerte por causas cardiovasculares y hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca) del 18 % (razón de riesgos: 0,82, intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,75-0,90; p < 0,0001), evidente ya en los primeros 3 meses de tratamiento. La reducción absoluta del riesgo fue del 4,2 %. Los resultados respecto al punto final primario se debieron principalmente a las componentes relacionadas con la insuficiencia cardíaca: hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (reducción absoluta del riesgo del 4,7 %) y muertes por insuficiencia cardíaca (reducción absoluta del riesgo del 1,1 %).

Efecto del tratamiento sobre el punto final combinado primario, sus componentes y puntos finales secundarios

	Ivabradina (N=3241) n (%)	Placebo (N=3264) n (%)	Relación de riesgos [IC 95 %]	Valor de p
Punto final combinado primario	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75; 0,90]	<0,0001
Componentes del punto final combinado: Cardiopatía cardiovascular fatal Hospitalización por empeoramiento de insuficiencia cardíaca	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83]	0,128 <0,0001
Otros puntos finales secundarios: Fallecimiento por cualquier causa Fallecimiento por insuficiencia cardíaca Hospitalización por cualquier causa Hospitalización por patología cardiovascular	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58; 0,94] 0,89 [0,82; 0,96] 0,85 [0,78; 0,92]	0,092 0,014 0,003 0,0002

Una reducción en la frecuencia de aparición del punto final primario se observó independientemente del sexo, clase NYHA, etiología isquémica o no isquémica de la insuficiencia cardíaca y la presencia de diabetes o hipertensión en la historia clínica del paciente.

En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 latidos/min (n=4150), se observó una reducción significativa del 24 % en la frecuencia de aparición del punto final combinado primario (razón de riesgos: 0,76, IC del 95 % [0,68; 0,85]; p<0,0001) y otros puntos finales secundarios, incluyendo la muerte por cualquier causa (razón de riesgos: 0,83, IC del 95 % [0,72; 0,96]; p=0,0109) y la muerte por patología cardiovascular (razón de riesgos: 0,83, IC del 95 % [0,71; 0,97]; p=0,0166). El perfil de seguridad del ivabradina en este subgrupo de pacientes fue coherente con el perfil de seguridad en la población general.

El estudio demostró una reducción significativa en la frecuencia de aparición del punto final combinado primario en el grupo general de pacientes que recibieron tratamiento con betabloqueantes (razón de riesgos: 0,85, IC del 95 % [0,76; 0,94]). En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 latidos/min que recibieron betabloqueantes en dosis recomendadas, no se observó un efecto estadísticamente significativo sobre el punto final combinado primario (razón de riesgos: 0,97, IC del 95 % [0,74; 1,28]) ni sobre otros puntos finales secundarios, incluyendo hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (razón de riesgos: 0,79, IC del 95 % [0,56; 1,10]) o muerte por insuficiencia cardíaca (razón de riesgos: 0,69, IC del 95 % [0,31; 1,53]).

En 887 (28 %) pacientes del grupo de ivabradina se observó una mejora significativa en la clase funcional (según la clasificación NYHA) en comparación con 776 (24 %) pacientes en el grupo placebo (p=0,001).

Durante un estudio aleatorizado controlado con placebo que incluyó a 97 pacientes, los datos obtenidos mediante exámenes oftalmológicos especiales destinados a evaluar la función de los conos y bastones retinianos y las vías visuales ascendentes (electrorretinograma, campo visual estático y cinético, percepción del color, agudeza visual) en pacientes que recibieron ivabradina para el tratamiento de la angina estable crónica durante 3 años no mostraron toxicidad retiniana.

Farmacocinética.

En condiciones fisiológicas, el ivabradina se libera rápidamente y presenta una alta solubilidad en agua (> 10 mg/ml). El ivabradina es el enantiómero S, que no mostró bioconversión in vivo. El principal metabolito activo en el uso clínico del ivabradina es el derivado N-desmetilado.

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, el ivabradina se absorbe rápidamente y casi completamente. Cuando se administra en ayunas, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es de aproximadamente el 40 %, debido al efecto de primer paso gastrointestinal y hepático.

La ingestión del medicamento junto con alimentos retrasa la absorción aproximadamente 1 hora y aumenta la concentración en plasma entre un 20-30 %. Para reducir las variaciones intra-individuales en la concentración del fármaco, se recomienda tomar los comprimidos durante las comidas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución. Aproximadamente el 70 % del ivabradina se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 100 litros. Con la administración crónica de la dosis recomendada de 5 mg dos veces al día, la concentración máxima en plasma es de 22 ng/ml (coeficiente de variación [CV] = 29 %). La concentración media en plasma en estado de equilibrio es de 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformación. El ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y el intestino mediante oxidación por el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado (S 18982), cuya concentración representa el 40 % de la concentración del compuesto original. La biotransformación de este metabolito activo también involucra al CYP3A4. El ivabradina tiene baja afinidad por CYP3A4, no lo activa ni lo inhibe de forma clínicamente significativa, por lo que probablemente no altere el metabolismo de sustratos de CYP3A4 ni su concentración plasmática. Sin embargo, los inhibidores e inductores potentes pueden afectar significativamente la concentración plasmática de ivabradina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación. El período de semivida principal del ivabradina es de 2 horas (70-75 % del área bajo la curva en la gráfica de concentración plasmática frente al tiempo [AUC]), mientras que el período de semivida efectivo es de 11 horas. El aclaramiento total es de 400 ml/min y el aclaramiento renal es de 70 ml/min. La eliminación de los metabolitos ocurre en igual medida por orina y heces. Aproximadamente el 4 % de la dosis oral se excreta inalterado en la orina.

Linealidad/no linealidad. La cinética del ivabradina en el rango de dosis orales de 0,5-24 mg es lineal.

Grupos de pacientes específicos.

Pacientes de edad avanzada: los parámetros farmacocinéticos (AUC y Cmáx) en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y ancianos (≥ 75 años) no difieren de los parámetros farmacocinéticos de la población general de pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia renal: el impacto de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15-60 ml/min) sobre la farmacocinética del ivabradina es mínimo debido a la pequeña contribución del aclaramiento renal (aproximadamente el 20 %) en la eliminación total del ivabradina y de su metabolito principal S 18982 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh ≤ 7), el AUC del ivabradina y del metabolito activo principal fue aproximadamente un 20 % mayor que en pacientes con función hepática normal. Los datos disponibles son insuficientes para extraer conclusiones sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Contraindicaciones»).

Relación farmacocinética/farmacodinámica. El análisis de la relación entre farmacocinética y farmacodinámica mostró una dependencia casi lineal entre la reducción de la frecuencia cardíaca y el aumento de la concentración de ivabradina y S 18982 en plasma para dosis de 15-20 mg dos veces al día. Con dosis más altas, la reducción de la FC se vuelve desproporcionada respecto a la concentración plasmática de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. Una concentración plasmática elevada de ivabradina puede deberse al uso combinado de ivabradina con inhibidores potentes de CYP3A4, lo que puede provocar una reducción excesiva de la FC, aunque el riesgo se reduce cuando se utiliza ivabradina en combinación con inhibidores de CYP3A4 de intensidad moderada (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la angina crónica estable.

Raien está indicado para el tratamiento sintomático de la angina crónica estable en pacientes adultos con cardiopatía isquémica, ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca ≥ 70 latidos por minuto (lpm). El medicamento debe administrarse:

• a pacientes adultos con contraindicaciones o limitaciones para el uso de
  β-bloqueadores;

• o en combinación con β-bloqueadores a pacientes cuyo estado no está suficientemente controlado con la dosis óptima de β-bloqueadores.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

Raien está indicado en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica de clase funcional II-IV según la clasificación NYHA con disfunción sistólica, ritmo sinusal y frecuencia cardíaca ≥ 75 lpm, en combinación con la terapia estándar, incluyendo β-bloqueadores, o en casos de contraindicaciones o intolerancia a los β-bloqueadores (ver sección «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
• frecuencia cardíaca en reposo < 70 lpm antes del inicio del tratamiento;
• shock cardiogénico;
• infarto agudo de miocardio;
• hipotensión arterial grave (< 90/50 mmHg);
• insuficiencia hepática grave;
• síndrome del seno enfermo;
• bloqueo sinoauricular;
• insuficiencia cardíaca inestable o aguda;
• dependencia de marcapasos artificial (la frecuencia cardíaca está controlada exclusivamente mediante marcapasos artificial);
• angina inestable;
• bloqueo auriculoventricular de tercer grado;
• combinación con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4: antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• administración concomitante con verapamilo o diltiazem, que son inhibidores moderados del CYP3A4 y tienen propiedades para reducir la frecuencia cardíaca (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• embarazo o lactancia, edad fértil en mujeres que no utilicen métodos adecuados de anticoncepción (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT:

• cardiovasculares (por ejemplo, quinidina, disopiramida, bepridilo, sotalol, ibutilida, amiodarona);
• no cardiovasculares (por ejemplo, pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa).

Se debe evitar la administración concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no cardiovasculares que prolonguen el intervalo QT, ya que la reducción de la frecuencia cardíaca puede potenciar la prolongación del intervalo QT. Si fuera necesario utilizar esta combinación, se debe realizar un control riguroso de la actividad cardíaca (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución.

Diuréticos (tiazídicos y de asa): la hipokalemia puede aumentar el riesgo de arritmias. La ivabradina puede provocar bradicardia, cuya combinación con hipokalemia puede desencadenar arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome de prolongación del intervalo QT, ya sea congénito o inducido por medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas.

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

La ivabradina se metaboliza exclusivamente mediante CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo. Se ha demostrado que la ivabradina no afecta al metabolismo ni a la concentración plasmática de otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores débiles, moderados y potentes). Los inhibidores y los inductores del CYP3A4 tienden a interactuar con la ivabradina, lo que tiene un impacto clínicamente significativo en su metabolismo y farmacocinética. Los estudios sobre interacciones medicamentosas han confirmado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de ivabradina, mientras que los inductores del CYP3A4 la reducen. El aumento de la concentración plasmática de ivabradina puede incrementar el riesgo de bradicardia excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones contraindicadas.

Inhibidores potentes del CYP3A4

Está contraindicada la administración concomitante de ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4, como los antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver sección «Contraindicaciones»). Los inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol (200 mg una vez al día) y la josamicina (1 g dos veces al día), aumentan la concentración media plasmática de ivabradina entre 7 y 8 veces.

Inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada: estudios específicos de interacción en voluntarios sanos y pacientes han demostrado que la combinación de ivabradina con medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, como diltiazem y verapamilo, provoca un aumento de la concentración de ivabradina (entre 2 y 3 veces según el AUC) y una reducción adicional de la frecuencia cardíaca de 5 lpm. La administración concomitante de ivabradina con estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Combinaciones no recomendadas.

Jugo de pomelo: la ingestión simultánea de jugo de pomelo e ivabradina duplica la concentración del medicamento en plasma. Por lo tanto, debe evitarse el consumo de jugo de pomelo.

Combinaciones que requieren precauciones durante su uso.

Inhibidores moderados del CYP3A4: la administración concomitante de ivabradina con otros inhibidores moderados (por ejemplo, fluconazol) puede iniciarse con una dosis de 2,5 mg dos veces al día si la frecuencia cardíaca en reposo supera los 70 lpm; en este caso, debe controlarse la frecuencia cardíaca.

Inductores del CYP3A4: los inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, barbitúricos, fenitoína, hipérico (Hypericum perforatum)) pueden reducir la concentración y actividad de la ivabradina. La administración concomitante de medicamentos que inducen el CYP3A4 puede requerir ajuste de la dosis de ivabradina. Cuando se administra ivabradina a 10 mg dos veces al día junto con hipérico, el AUC de ivabradina se reduce a la mitad. Por lo tanto, debe evitarse el uso de hipérico durante el tratamiento con ivabradina.

Otras combinaciones.

Estudios específicos sobre interacciones medicamentosas han mostrado ausencia de efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética y farmacodinámica de ivabradina por parte de los siguientes medicamentos: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina), bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Además, la ivabradina no ejerce efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la simvastatina, amlodipino, lacidipino, sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la digoxina y la warfarina, ni sobre la farmacodinámica del ácido acetilsalicílico.

En estudios clínicos de fase III, la ivabradina se ha administrado habitualmente junto con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, β-bloqueadores, diuréticos, medicamentos anti-aldosterona, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, ácido acetilsalicílico y otros medicamentos antitrombóticos, sin que se hayan observado problemas de seguridad.

Características de uso.

Precauciones especiales.

Efecto beneficioso insuficiente sobre los resultados clínicos en pacientes con angina estable crónica sintomática.
Raien está indicado únicamente para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica, ya que el tratamiento con ivabradina no ha demostrado un efecto beneficioso en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (por ejemplo, infarto de miocardio o muerte cardiovascular) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Medición de la frecuencia cardíaca (FC).
Dado el posible marcado cambio en la FC, antes de iniciar el tratamiento con Raien y cuando sea necesario ajustar la dosis en pacientes que toman ivabradina, se deben realizar mediciones seriadas de la FC en reposo, así como un electrocardiograma (ECG) o monitorización ambulatoria continua durante 24 horas. Esto también se aplica a los pacientes con FC baja, especialmente si la FC disminuye por debajo de 50 latidos/min, o tras la reducción de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Arritmias.
El medicamento Raien no está indicado para el tratamiento ni la prevención de arritmias y puede perder eficacia si el paciente desarrolla taquiarritmia (ventricular o supraventricular). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Raien en pacientes con fibrilación auricular u otras formas de arritmia que afecten la función del nódulo sinusal.

En los pacientes que toman Raien aumenta el riesgo de desarrollar fibrilación auricular (véase la sección «Reacciones adversas»). La fibrilación auricular ocurre con mayor frecuencia en pacientes que también toman amiodarona o antiarrítmicos de clase I potentes. Durante el tratamiento con Raien se recomienda un monitoreo clínico regular para detectar fibrilación auricular (persistente o paroxística), incluyendo monitorización ECG si está clínicamente justificado (empeoramiento de los síntomas de angina, palpitaciones, pulso irregular).

Los pacientes deben ser advertidos sobre los signos y síntomas de fibrilación auricular y se les debe informar que deben notificar a su médico si estos aparecen.

Si durante el tratamiento se desarrolla fibrilación auricular, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar el tratamiento con Raien, considerando la relación beneficio-riesgo.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, alteraciones de la conducción intraventricular (bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo de rama derecha del haz de His) y desincronización ventricular deben estar bajo observación estricta.

Pacientes con bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado.
Raien no se recomienda en pacientes con bloqueo AV de segundo grado.

Pacientes con frecuencia cardíaca baja.
No se debe administrar Raien a pacientes cuya FC en reposo antes del tratamiento sea < 70 latidos/min (véase la sección «Contraindicaciones»).

Si durante el tratamiento la FC en reposo disminuye persistentemente por debajo de 50 latidos/min o si el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión), la dosis debe reducirse progresivamente o el tratamiento debe interrumpirse si la FC permanece por debajo de 50 latidos/min o si los síntomas de bradicardia persisten (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Combinación con bloqueadores de los canales de calcio.
La administración concomitante de Raien con bloqueadores de los canales de calcio que reducen la FC, como verapamilo o diltiazem, está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se han notificado casos de peligro con la combinación de Raien con nitratos o bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (como amlodipino). No se ha establecido una eficacia adicional de ivabradina en combinación con bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (véase la sección «Farmacodinámica»).

Insuficiencia cardíaca crónica.
El tratamiento solo es posible si la insuficiencia cardíaca es estable. Raien debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional IV según la clasificación NYHA, debido a la limitada cantidad de datos disponibles en esta población.

Accidente cerebrovascular (ACV).
No se recomienda administrar Raien inmediatamente después de un ACV, ya que no existen datos sobre su uso en esta situación.

Función visual.
La ivabradina afecta la función de la retina. No hay evidencia de toxicidad retiniana con el tratamiento prolongado con ivabradina (véase la sección «Farmacodinámica»). Si aparece cualquier alteración inesperada de la función visual, el tratamiento debe interrumpirse. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con retinosis pigmentaria.

Precauciones al uso.

Pacientes con hipotensión arterial.
Debido a la falta de datos suficientes, Raien debe usarse con precaución en pacientes con hipotensión arterial leve o moderada. Raien está contraindicado en pacientes con hipotensión arterial grave (presión arterial < 90/50 mm Hg) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fibrilación auricular – Arritmias cardíacas.
No hay evidencia sobre el riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal mediante cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes, se recomienda que la cardioversión DC no urgente no se realice antes de 24 horas tras la última dosis de Raien.

Pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT.
Se debe evitar el uso de Raien en pacientes con prolongación congénita del intervalo QT o que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario usar esta combinación, se recomienda un monitoreo cardiológico cuidadoso.

La reducción de la FC debida a ivabradina puede agravar la prolongación del intervalo QT y provocar arritmias graves, como taquicardia ventricular tipo torsades de pointes.

Pacientes con hipertensión arterial que requieren cambios en el tratamiento.
Cuando se realicen cambios en la terapia de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica durante el tratamiento con ivabradina, se debe controlar la presión arterial en intervalos regulares (véase la sección «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene lactosa.

Por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con enfermedades congénitas raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.
Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados (véase la sección «Contraindicaciones»).

Embarazo.
No existen o son limitados los datos sobre el uso de ivabradina en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos del medicamento sobre la función reproductiva. También se ha observado toxicidad embrionaria y efectos teratogénicos. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el uso de Raien durante el embarazo está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia.
Los estudios en animales indican que ivabradina pasa a la leche materna. Por lo tanto, el uso de Raien durante la lactancia está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Las mujeres que requieran tratamiento con ivabradina deben interrumpir la lactancia y elegir otro método de alimentación del bebé.

Fertilidad.
En estudios con ratas, no se observó efecto de ivabradina sobre la fertilidad de machos ni hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Ivabradina no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para operar maquinaria.

En un estudio dirigido con voluntarios sanos se demostró que ivabradina no afecta la capacidad para conducir vehículos. Sin embargo, durante el período poscomercialización se han notificado casos de alteración de la capacidad de conducción debido a síntomas visuales. El uso de ivabradina puede provocar fenómenos visuales transitorios, principalmente fosfenos (véase la sección «Reacciones adversas»). Esta posibilidad debe tenerse en cuenta al conducir vehículos o trabajar con maquinaria en situaciones donde la intensidad de la luz pueda cambiar bruscamente, especialmente al conducir de noche.

Vía de administración y dosis.

Dependiendo de la dosis necesaria, se deben prescribir comprimidos recubiertos con película que contengan 5 mg o 7,5 mg de ivabradina.

Raënom debe administrarse a pacientes adultos.

Los comprimidos recubiertos con película de Raënom de 5 mg pueden dividirse en dosis iguales.

Los comprimidos recubiertos con película de Raënom de 7,5 mg no deben dividirse.

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable.

Se recomienda tomar la decisión sobre el inicio del tratamiento o la titulación de la dosis tras disponer de los resultados de mediciones sucesivas de la frecuencia cardíaca (FC), electrocardiograma (ECG) o monitorización ambulatoria continua.

En pacientes menores de 75 años, la dosis inicial del medicamento Raënom no debe superar los 5 mg dos veces al día. Si en pacientes que toman ivabradina a dosis de 2,5 o 5 mg dos veces al día, tras 3-4 semanas de tratamiento no desaparecen los síntomas, la dosis de ivabradina puede aumentarse, siempre que la dosis inicial sea bien tolerada y que la frecuencia cardíaca en reposo permanezca > 60 lpm. La dosis de mantenimiento no debe superar los 7,5 mg dos veces al día.

Si no se observa mejoría de los síntomas de angina de pecho durante los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, se debe interrumpir la administración del medicamento Raënom.

Además, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento si la respuesta al tratamiento sintomático es escasa y no se produce una reducción clínicamente significativa de la frecuencia cardíaca en reposo durante los 3 meses de tratamiento.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca disminuye por debajo de 50 lpm en reposo o el paciente experimenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión), la dosis debe reducirse progresivamente, incluyendo la posibilidad de utilizar la dosis más baja, 2,5 mg dos veces al día (media tableta de 5 mg dos veces al día). Tras la reducción de la dosis, se debe controlar la frecuencia cardíaca (véase la sección «Precauciones de uso»). El tratamiento debe interrumpirse si la frecuencia cardíaca permanece por debajo de 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten a pesar de la reducción de la dosis.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

El tratamiento debe iniciarse únicamente en pacientes con insuficiencia cardíaca estable. Se recomienda que la prescripción la realice un médico con experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

La dosis inicial recomendada del medicamento Raënom es de 5 mg dos veces al día. Tras dos semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 7,5 mg dos veces al día si la frecuencia cardíaca en reposo permanece > 60 lpm; o reducirse a 2,5 mg dos veces al día (media tableta de 5 mg dos veces al día), si la frecuencia cardíaca permanece < 50 lpm en reposo o si el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión). Si la frecuencia cardíaca se encuentra en el rango de 50-60 lpm, mantener la dosis de 5 mg dos veces al día sin cambios.

Si durante el tratamiento se observa una disminución sostenida de la frecuencia cardíaca en reposo a < 50 lpm o el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia al recibir ivabradina a dosis de 7,5 o 5 mg dos veces al día, se debe reducir la dosis a la siguiente inferior. Si la frecuencia cardíaca en reposo permanece constantemente > 60 lpm, en pacientes que toman ivabradina a dosis de 2,5 o 5 mg dos veces al día, se debe aumentar progresivamente la dosis a la siguiente superior.

El tratamiento debe interrumpirse si durante la terapia la frecuencia cardíaca permanece < 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten (véase la sección «Precauciones de uso»).

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse con una dosis inicial más baja (2,5 mg dos veces al día, es decir, media tableta de 5 mg dos veces al día). Si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente.

Alteración de la función renal. Los pacientes con insuficiencia renal y depuración de creatinina superior a 15 ml/min no requieren ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

No existen datos sobre el uso del medicamento en pacientes con depuración de creatinina inferior a 15 ml/min. En estos pacientes, la ivabradina debe administrarse con precaución.

Alteración de la función hepática. Los pacientes con alteración hepática leve no requieren ajuste de la dosis. Raënom debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada. Raënom está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave debido a la falta de estudios en este grupo de pacientes, así como al riesgo de un aumento significativo de la concentración sistémica del fármaco (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Vía de administración.

Los comprimidos deben tomarse por vía oral dos veces al día (mañana y noche) con las comidas (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de la ivabradina en niños (< 18 años). No existen datos disponibles.

Sobredosis.

La sobredosis puede provocar bradicardia grave y prolongada (véase la sección «Reacciones adversas»). Las formas graves de bradicardia requieren tratamiento sintomático en centros especializados. En caso de bradicardia con mala tolerancia hemodinámica, puede considerarse la administración intravenosa de agentes estimulantes β, como la isoprenalina. Si es necesario, puede considerarse la implantación temporal de un marcapasos eléctrico.

Efectos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentes de ivabradina son fenómenos visuales (fosfenos) (14,5 %) y bradicardia (3,3 %), que son dependientes de la dosis y están relacionadas con el efecto farmacológico del medicamento.

Durante los estudios clínicos se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1 000 a <1/100); raras (de ≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Clase de sistema de órganos	Frecuencia de aparición	Término preferente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	No frecuentes	Eosinofilia
Trastornos del metabolismo y nutrición	No frecuentes	Hiperuricemia
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Cefalea, generalmente durante el primer mes de tratamiento
		Vertigo, posiblemente relacionado con bradicardia
	No frecuentes*	Síncope, posiblemente relacionado con bradicardia
Trastornos oculares	Muy frecuentes	Fenómenos visuales (fosfenos)
	Frecuentes	Nublamiento visual
	No frecuentes*	Diplopía
		Empeoramiento de la visión
Trastornos del oído y del laberinto	No frecuentes	Vertigo
Trastornos cardiacos	Frecuentes	Bradicardia
		Bloqueo auriculoventricular de primer grado (en ECG: prolongación del intervalo PQ)
		Extrasístoles ventriculares
		Fibrilación auricular
	No frecuentes	Palpitaciones, extrasístoles supraventriculares, prolongación del intervalo QT en ECG
	Raros	Bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado
		Síndrome de disfunción del nódulo sinusal
Trastornos vasculares	Frecuentes	Presión arterial no controlada
	No frecuentes*	Hipotensión, posiblemente relacionada con bradicardia
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	No frecuentes	Disnea
Trastornos gastrointestinales	No frecuentes	Náuseas
		Estreñimiento
		Diarréa
		Dolor abdominal*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	No frecuentes*	Angioedema
		Erupción cutánea
	Poco frecuentes*	Eritema
		Prurito
		Urticaria
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	No frecuentes	Espasmos musculares
Trastornos renales y urinarios	No frecuentes	Aumento del nivel de creatinina en sangre
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	No frecuentes*	Astenia, posiblemente relacionada con bradicardia
		Cansancio, posiblemente relacionado con bradicardia
	Poco frecuentes*	Malestar general, posiblemente relacionado con bradicardia

* Frecuencia calculada a partir de ensayos clínicos para eventos adversos detectados en notificaciones espontáneas.

Descripción de algunas reacciones adversas.

Fenómenos visuales (fotopsias) se observaron en el 14,5 % de los pacientes, manifestándose como un aumento temporal del brillo en un área limitada del campo visual. Habitualmente, su aparición está relacionada con cambios bruscos en la intensidad de la luz. Las fotopsias también se describen como halos, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos o caleidoscópicos), destellos luminosos de colores brillantes o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Las fotopsias ocurren principalmente durante los primeros dos meses de tratamiento y pueden repetirse posteriormente. La mayoría de los casos se informaron como de intensidad leve o moderada. Todas las fotopsias desaparecieron durante el tratamiento o tras su interrupción, siendo la mayoría (77,5 %) durante la terapia. Menos del 1 % de los pacientes modificaron sus actividades diarias o interrumpieron el tratamiento debido a la aparición de fotopsias.

La bradicardia se observó en el 3,3 % de los pacientes, especialmente durante los primeros 2-3 meses desde el inicio del tratamiento. El 0,5 % de los pacientes presentaron bradicardia grave con frecuencia cardíaca ≤40 lpm.

En el estudio SIGNIFY, la fibrilación auricular se observó en el 5,3 % de los pacientes tratados con ivabradina, en comparación con el 3,8 % en el grupo placebo. Un análisis combinado de todos los ensayos clínicos controlados doble ciego de Fase II/III con una duración mínima de 3 meses y más de 40 000 pacientes mostró que la frecuencia de aparición de fibrilación auricular fue del 4,86 % en pacientes tratados con ivabradina, en comparación con el 4,08 % en el grupo control, lo que corresponde a una razón de riesgos de 1,26 con un intervalo de confianza del 95 % [1,15-1,39].

Durante el estudio SHIFT, se observaron más episodios de aumento de la presión arterial en los pacientes que recibieron ivabradina (7,1 %) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (6,1 %). Estos episodios ocurrieron con mayor frecuencia poco después de cambios en el tratamiento de la hipertensión arterial, fueron transitorios y no afectaron el efecto terapéutico de la ivabradina.

Si empeora cualquier reacción adversa mencionada en este prospecto o si aparece cualquier otra reacción al medicamento no mencionada en este prospecto, debe consultar al médico.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información para la farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos recubiertos con película en blíster.

2 o 4 blísteres en una caja de cartón junto con el prospecto para uso médico.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Gedeon Richter Rumanía A.T.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Cuza Vodă, 99-105, Târgu-Mureș, condado de Mureș, 540306, Rumanía.