Quetiron® XR Acino

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Quetiron® XR Acino (Quetiron XR Acino)

Composizione:

principio attivo: quetiapina;

1 compressa contiene 57,56 mg o 172,68 mg o 345,36 mg di fumarato di quetiapina, corrispondente a 50 mg o 150 mg o 300 mg di quetiapina;

eccipienti: copolimero di metacrilato (tipo A), lattosio anidro (SD 250), maltosio cristallino (Advantose 100), talco, stearato di magnesio vegetale;

composizione del rivestimento: copolimero di metacrilato (tipo A), citrato di trietile (Citrofol).

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

50 mg: compresse rotonde biconvesse bianche o quasi bianche con incisione «50» su un lato;

150 mg: compresse ovale biconvesse bianche o quasi bianche con incisione «150» su un lato;

300 mg: compresse ovale biconvesse bianche o quasi bianche con incisione «300» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema nervoso. Psicoleptici. Antipsicotici. Diazepine, ossazepine, tiazepine e ossapine. Quetiapina.

Codice ATC N05A H04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il suo metabolita plasmatico attivo norquetiapina interagiscono con numerosi recettori dei neurotrasmettitori. La quetiapina e la norquetiapina mostrano affinità per i recettori serotoninergici (5HT2) e per i recettori dopaminergici D1 e D2 del cervello. Questa combinazione di antagonismo recettoriale, con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2, è considerata responsabile degli effetti antipsicotici clinici e della bassa incidenza di disturbi extrapiramidali (DEP) della quetiapina rispetto a quelli osservati con gli antipsicotici tipici.

La quetiapina e la norquetiapina non hanno elevata affinità per i recettori benzodiazepinici, ma mostrano elevata affinità per i recettori istaminergici e per i recettori α1-adrenergici, e affinità moderata per i recettori α2-adrenergici. La quetiapina ha scarsa o nulla affinità per i recettori colinergici muscarinici, mentre la norquetiapina ha affinità moderata o elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici, il che potrebbe spiegare gli effetti anticolinergici (muscarinici).

L'inibizione della noradrenalina operata dalla norquetiapina (NET) e la sua parziale attività agonista sui recettori 5HT1A potrebbero contribuire all'efficacia terapeutica di Quetiron® XR Acino come antidepressivo.

Effetti farmacodinamici

La quetiapina è attiva nei test di attività antipsicotica, come il condizionamento operante di evitamento.

La quetiapina blocca l'azione degli agonisti della dopamina, come confermato da valutazioni del comportamento o studi elettrofisiologici, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina, dimostrando chimicamente il blocco dei recettori D2.

Negli studi preclinici sui DEP, la quetiapina ha mostrato un profilo di attività atipico, distinto dagli antipsicotici tipici.

La quetiapina, dopo un uso prolungato, non ha indotto ipersensibilità dei recettori dopaminergici D2.

La quetiapina, alle dosi efficaci nel bloccare i recettori dopaminergici D2, ha causato solo una lieve catalessia.

La quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico, inducendo un blocco di depolarizzazione dei neuroni dopaminergici mesolimbici, ma non nigrostriatali, dopo un uso prolungato. La quetiapina mostra una minima responsività distonica nelle scimmie sensibili all'alooperidolo o in scimmie naïve, dopo somministrazione singola o prolungata (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Efficacia clinica

Schizofrenia

L'efficacia della quetiapina a rilascio prolungato nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo della durata di 6 settimane su pazienti che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia, e in uno studio controllato attivo sul passaggio dalla quetiapina a rilascio immediato alla quetiapina a rilascio prolungato in pazienti ambulatoriali clinicamente stabili con schizofrenia.

La variabile primaria di esito nello studio controllato con placebo era il cambiamento dal valore basale al punteggio finale nella valutazione globale della scala PANSS. I risultati con quetiapina a rilascio prolungato a 400 mg/giorno, 600 mg/giorno e 800 mg/giorno sono stati associati a un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi psicotici rispetto al placebo. L'effetto delle dosi di 600 mg e 800 mg è stato maggiore rispetto a quello della dose di 400 mg.

In uno studio controllato attivo della durata di 6 settimane sul passaggio, la variabile primaria di esito era la percentuale di pazienti che mostravano una risposta inadeguata, ovvero che interrompevano il trattamento in studio per inefficacia o il cui punteggio totale sulla scala PANSS aumentava del 20% o più dal momento della randomizzazione a qualsiasi visita. Nei pazienti stabilizzati con quetiapina a rilascio immediato da 400 mg a 800 mg, l'efficacia è stata mantenuta passando i pazienti a una dose giornaliera equivalente di quetiapina a rilascio prolungato somministrata una volta al giorno.

In uno studio a lungo termine su pazienti stabili con schizofrenia trattati con quetiapina a rilascio prolungato per 16 settimane, la quetiapina a rilascio prolungato si è dimostrata più efficace del placebo nella prevenzione delle ricadute. I rischi previsti di ricaduta dopo 6 mesi di trattamento erano del 14,3% nel gruppo trattato con quetiapina a rilascio prolungato rispetto al 68,2% nel gruppo placebo. La dose media era di 669 mg. Non sono emersi dati aggiuntivi sulla sicurezza legati al trattamento con quetiapina a rilascio prolungato per un periodo fino a 9 mesi (mediana: 7 mesi). In particolare, le segnalazioni di reazioni avverse legate ai DEP e all'aumento di peso non sono aumentate con il trattamento prolungato con quetiapina a rilascio prolungato.

Disturbo bipolare

Nel trattamento di episodi maniacali moderati e gravi, la quetiapina ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi maniacali a 3 e 12 settimane in due studi di monoterapia. L'efficacia della quetiapina a rilascio prolungato è stata ulteriormente dimostrata con significatività rispetto al placebo in uno studio aggiuntivo della durata di 3 settimane. La quetiapina a rilascio prolungato è stata somministrata in un intervallo da 400 a 800 mg/giorno, con una dose media di circa 600 mg/giorno. I dati sull'uso della quetiapina in combinazione con divalproex o litio in episodi maniacali acuti di grado moderato e grave a 3 e 6 settimane sono limitati, ma la terapia combinata è stata ben tollerata. I dati hanno mostrato un effetto additivo a 3 settimane. Un secondo studio non ha dimostrato un effetto additivo a 6 settimane.

In uno studio clinico su pazienti con episodi depressivi nel disturbo bipolare di tipo I o II, l'assunzione di quetiapina a rilascio prolungato a 300 mg/giorno ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione del punteggio totale MADRS.

In quattro ulteriori studi clinici sull'uso della quetiapina in pazienti con episodi depressivi moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I o II della durata di 8 settimane, è stato dimostrato un miglioramento significativo nei pazienti che assumevano quetiapina a rilascio immediato alle dosi di 300 mg e 600 mg rispetto ai pazienti che assumevano placebo, in base agli indicatori di esito appropriati: miglioramento medio sulla scala MADRS e risposta definita come miglioramento del punteggio totale MADRS di almeno il 50% rispetto al valore basale. Non è stata osservata differenza nell'entità dell'effetto tra i pazienti che assumevano 300 mg di quetiapina a rilascio immediato e quelli che assumevano la dose di 600 mg.

Nella fase di mantenimento di due di questi studi, è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto alla quetiapina a rilascio immediato a 300 o 600 mg era efficace rispetto al trattamento con placebo per i sintomi depressivi, ma non per i sintomi maniacali.

In due studi sulla prevenzione delle ricadute che hanno valutato la quetiapina in combinazione con stabilizzatori dell'umore in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti dell'umore, la combinazione con quetiapina ha superato la monoterapia con stabilizzatori dell'umore nell'aumentare il tempo alla ricaduta di qualsiasi episodio dell'umore (maniacale, misto o depressivo). La quetiapina è stata somministrata due volte al giorno in una dose totale giornaliera da 400 a 800 mg/giorno come terapia combinata con litio o valproato.

In uno studio randomizzato della durata di 6 settimane con litio e quetiapina a rilascio prolungato rispetto a placebo e quetiapina a rilascio prolungato in adulti con mania acuta, la differenza nel miglioramento medio sulla scala YMRS tra il gruppo di trattamento aggiuntivo con litio e il gruppo di trattamento aggiuntivo con placebo era di 2,8 punti, e la differenza nella percentuale di rispondenti (definita come miglioramento del 50% rispetto al valore basale sulla scala YMRS) era dell'11% (79% nel gruppo di trattamento aggiuntivo con litio rispetto al 68% nel gruppo di trattamento aggiuntivo con placebo).

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento), in cui è stata valutata la prevenzione delle ricadute in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti dell'umore, la quetiapina ha superato il placebo nell'aumentare il tempo alla ricaduta di qualsiasi episodio dell'umore (maniacale, misto o depressivo) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti con disturbi dell'umore è stato di 91 (22,5%) nel gruppo quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio, rispettivamente. Nei pazienti che avevano risposto alla quetiapina, il confronto tra il proseguimento del trattamento con quetiapina e il passaggio al litio ha mostrato che il passaggio al litio probabilmente non è associato a un aumento del tempo alla ricaduta dell'umore.

Episodi depressivi gravi in pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM)

In due studi a breve termine (6 settimane) sono stati arruolati pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un antidepressivo. La quetiapina a rilascio prolungato a 150 mg/giorno e 300 mg/giorno, somministrata come trattamento aggiuntivo alla terapia antidepressiva in corso (amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina), ha dimostrato un vantaggio rispetto alla monoterapia antidepressiva nella riduzione dei sintomi depressivi, misurata dal miglioramento del punteggio totale MADRS (cambiamento medio LS rispetto al placebo di 2–3,3 punti).

L'efficacia e la sicurezza a lungo termine dell'uso come terapia aggiuntiva in pazienti con DDM non sono state valutate, tuttavia sono stati valutati l'efficacia e la sicurezza a lungo termine dell'uso come monoterapia in adulti (vedi sotto).

I seguenti studi sono stati condotti con quetiapina a rilascio prolungato come monoterapia, ma quetiapina a rilascio prolungato è indicata solo come terapia aggiuntiva.

In tre dei quattro studi di monoterapia a breve termine (fino a 8 settimane) in pazienti con DDM, la quetiapina a rilascio prolungato a 50 mg/giorno, 150 mg/giorno e 300 mg/giorno ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi depressivi, misurata dal miglioramento del punteggio totale sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg (MADRS) (cambiamento medio LS rispetto al placebo di 2–4 punti).

In uno studio sulla prevenzione delle ricadute con monoterapia in pazienti con episodi depressivi, stabilizzati con un trattamento aperto con quetiapina a rilascio prolungato per almeno 12 settimane, sono stati randomizzati a ricevere quetiapina a rilascio prolungato una volta al giorno o placebo per 52 settimane. La dose media di quetiapina a rilascio prolungato durante la fase randomizzata era di 177 mg/giorno. La frequenza delle ricadute è stata del 14,2% nei pazienti che assumevano quetiapina a rilascio prolungato e del 34,4% nei pazienti che assumevano placebo.

In uno studio a breve termine (9 settimane) su pazienti anziani senza demenza (età compresa tra 66 e 89 anni) con disturbo depressivo maggiore, la quetiapina a rilascio prolungato, dosata individualmente in un intervallo da 50 a 300 mg/giorno, ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi depressivi, misurata dal miglioramento del punteggio totale MADRS (cambiamento medio LS rispetto al placebo di -7,54). In questo studio, i pazienti randomizzati ad assumere quetiapina a rilascio prolungato hanno ricevuto una dose di 50 mg/giorno nei giorni 1–3, che poteva essere aumentata a 100 mg/giorno al giorno 4, a 150 mg/giorno al giorno 8 e fino a 300 mg/giorno in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. La dose media di quetiapina a rilascio prolungato era di 160 mg/giorno. A parte la frequenza di insorgenza di sintomi extrapiramidali (vedi sezione «Reazioni avverse» e «Sicurezza clinica» sotto), la tollerabilità di quetiapina a rilascio prolungato una volta al giorno nei pazienti anziani è stata paragonabile a quella osservata negli adulti (età 18–65 anni). La percentuale di pazienti randomizzati con età ≥75 anni era del 19%.

Sicurezza clinica

Negli studi clinici controllati con placebo a breve termine nella schizofrenia e nella mania bipolare, la frequenza aggregata dei sintomi extrapiramidali è stata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per la quetiapina e 8,0% per il placebo; mania bipolare: 11,2% per la quetiapina e 11,4% per il placebo). Una frequenza più elevata di sintomi extrapiramidali è stata osservata nei pazienti che assumevano quetiapina rispetto a quelli che assumevano placebo negli studi clinici controllati con placebo a breve termine nel DDM e nella depressione bipolare. Negli studi controllati con placebo a breve termine sulla depressione bipolare, la frequenza aggregata dei sintomi extrapiramidali era dell'8,9% per la quetiapina rispetto al 3,8% per il placebo. Negli studi clinici controllati con placebo a breve termine sulla monoterapia nel disturbo depressivo maggiore, la frequenza aggregata dei sintomi extrapiramidali era del 5,4% per la quetiapina a rilascio prolungato e del 3,2% per il placebo. In uno studio controllato con placebo a breve termine sulla monoterapia in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, la frequenza aggregata di insorgenza di sintomi extrapiramidali era del 9,0% per la quetiapina a rilascio prolungato e del 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel DDM, la frequenza delle singole reazioni avverse (ad esempio, acatisia, disturbo extrapiramidale, tremore, discinesia, distonia, irrequietezza, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in nessun gruppo di trattamento.

Negli studi controllati con placebo a breve termine (da 3 a 8 settimane) con dosi fisse (da 50 a 800 mg/giorno), l'aumento medio di peso nei pazienti che assumevano quetiapina è variato da 0,8 kg per una dose giornaliera di 50 mg a 1,4 kg per una dose giornaliera di 600 mg (con un aumento inferiore per una dose giornaliera di 800 mg) rispetto a 0,2 kg nei pazienti che assumevano placebo. La percentuale di pazienti che assumevano quetiapina e che hanno guadagnato ≥7% del peso corporeo è variata dal 5,3% per una dose giornaliera di 50 mg al 15,5% per una dose giornaliera di 400 mg (con un aumento inferiore per dosi giornaliere di 600 mg e 800 mg) rispetto al 3,7% nei pazienti che assumevano placebo.

Uno studio randomizzato della durata di 6 settimane sull'uso di litio e quetiapina a rilascio prolungato rispetto a placebo e quetiapina a rilascio prolungato in adulti con mania acuta ha mostrato che la combinazione di quetiapina a rilascio prolungato con litio porta a un numero maggiore di reazioni avverse (63% rispetto al 48% con quetiapina a rilascio prolungato in combinazione con placebo). I risultati sulla sicurezza hanno mostrato una maggiore frequenza di sintomi extrapiramidali, riportati nel 16,8% dei pazienti nel gruppo di trattamento aggiuntivo con litio e nel 6,6% nel gruppo di trattamento aggiuntivo con placebo, la maggior parte dei quali costituiti da tremore, riportato nel 15,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento aggiuntivo con litio e nel 4,9% nel gruppo di trattamento aggiuntivo con placebo. La frequenza di sonnolenza era più alta nel gruppo di trattamento aggiuntivo con quetiapina a rilascio prolungato e litio (12,7%) rispetto al gruppo di trattamento con quetiapina a rilascio prolungato e aggiunta di placebo (5,5%). Inoltre, una percentuale più alta di pazienti nel gruppo di trattamento aggiuntivo con litio (8,0%) ha mostrato un aumento di peso (≥7%) alla fine del trattamento rispetto ai pazienti nel gruppo di trattamento aggiuntivo con placebo (4,7%).

Gli studi a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute hanno avuto un periodo aperto (da 4 a 36 settimane) durante il quale i pazienti sono stati trattati con quetiapina, seguito da un periodo randomizzato di sospensione, durante il quale i pazienti sono stati randomizzati a ricevere quetiapina o placebo. Nei pazienti randomizzati a ricevere quetiapina, l'aumento medio di peso durante il periodo aperto è stato di 2,56 kg e al 48° settimana del periodo randomizzato l'aumento medio di peso era di 3,22 kg rispetto al valore basale aperto. Nei pazienti randomizzati a ricevere placebo, l'aumento medio di peso durante il periodo aperto è stato di 2,39 kg e al 48° settimana del periodo randomizzato l'aumento medio di peso era di 0,89 kg rispetto al valore basale aperto.

Negli studi controllati con placebo in pazienti anziani con psicosi legata alla demenza, la frequenza di reazioni avverse cerebrovascolari per 100 pazienti-anno non è stata più alta nei pazienti che assumevano quetiapina rispetto ai pazienti che assumevano placebo.

In tutti gli studi di monoterapia controllati con placebo a breve termine in pazienti con livello basale di neutrofili ≥1,5 x 10⁹/l, la frequenza di almeno un evento di spostamento a un conteggio di neutrofili <1,5 x 10⁹/l era dell'1,9% nei pazienti che assumevano quetiapina rispetto all'1,5% nei pazienti che assumevano placebo. La frequenza di spostamenti a >0,5 - <1,0 x 10⁹/l era la stessa (0,2%) nei pazienti che assumevano quetiapina e in quelli che assumevano placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, aperti, comparativi attivi) in pazienti con livello basale di neutrofili ≥1,5 x 10⁹/l, la frequenza di almeno un evento di riduzione del conteggio di neutrofili a <1,5 x 10⁹/l era del 2,9% e a <0,5 x 10⁹/l era dello 0,21% nei pazienti che assumevano quetiapina.

Il trattamento con quetiapina è stato associato a una riduzione dose-dipendente dei livelli degli ormoni tiroidei. La frequenza di alterazioni del livello dell'ormone tireotropo (TSH) era del 3,2% per la quetiapina rispetto al 2,7% per il placebo. Gli episodi di fluttuazioni reciproche, potenzialmente clinicamente significative, di T3 o T4 e TSH in questi studi erano rari, e i cambiamenti nei livelli degli ormoni tiroidei osservati non erano associati a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La riduzione del T4 totale e libero era massima entro le prime sei settimane di trattamento con quetiapina senza ulteriore riduzione durante il trattamento prolungato. Circa nei 2/3 di tutti i casi, l'interruzione del trattamento con quetiapina era associata a un cambiamento nell'effetto sui livelli di T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento.

Cataratta/opacità del cristallino

In uno studio clinico sulla valutazione del potenziale catarattogeno della quetiapina (200–800 mg/giorno) rispetto al risperidone (2–8 mg/giorno) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffectivo, la percentuale di pazienti con un grado aumentato di opacità del cristallino non era più alta con la quetiapina (4%) rispetto al risperidone (10%) nei pazienti con almeno 21 mesi di esposizione.

Popolazione pediatrica

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza della quetiapina sono state studiate in uno studio controllato con placebo della durata di 3 settimane per il trattamento della mania (n = 284, pazienti dagli Stati Uniti di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% dei pazienti aveva una diagnosi aggiuntiva di ADHD. Inoltre, è stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 6 settimane per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi, i pazienti con nota mancanza di risposta alla quetiapina sono stati esclusi. Il trattamento con quetiapina è stato iniziato con una dose di 50 mg/giorno, aumentata al giorno 2 a 100 mg/giorno. Successivamente, la dose è stata titolata fino alla dose target (mania: 400–600 mg/giorno; schizofrenia: 400–800 mg/giorno) in incrementi di 100 mg/giorno, somministrati due o tre volte al giorno.

Nello studio sulla mania, la differenza nel cambiamento medio LS dal valore basale nel punteggio totale sulla scala YMRS (attivo meno placebo) era di -5,21 per la quetiapina a 400 mg/giorno e di -6,56 per la quetiapina a 600 mg/giorno. La frequenza di risposta (miglioramento YMRS ≥50%) era del 64% per la quetiapina a 400 mg/giorno, del 58% per 600 mg/giorno e del 37% nel gruppo placebo.

Nello studio sulla schizofrenia, la differenza nel cambiamento medio LS dal valore basale nel punteggio totale sulla scala PANSS (attivo meno placebo) era di -8,16 per la quetiapina a 400 mg/giorno e di -9,29 per la quetiapina a 800 mg/giorno. Né le dosi basse (400 mg/giorno) né quelle alte (800 mg/giorno) di quetiapina hanno superato il gruppo placebo per la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la risposta, definita come una riduzione ≥30% dal valore basale nel punteggio totale sulla scala PANSS. Sia nella mania che nella schizofrenia, dosi più elevate hanno portato a una frequenza numericamente inferiore di risposta.

In un terzo studio a breve termine controllato con placebo sulla monoterapia con quetiapina a rilascio prolungato in bambini e adolescenti (10–17 anni) con depressione bipolare, l'efficacia non è stata dimostrata.

Non ci sono dati sulla mantenimento dell'effetto o sulla prevenzione delle ricadute in questo gruppo di età.

Sicurezza clinica

Negli studi pediatrici a breve termine con quetiapina descritti sopra, la frequenza di DEP nel gruppo attivo rispetto al placebo era del 12,9% contro il 5,3% nello studio sulla schizofrenia, del 3,6% contro l'1,1% nello studio sulla mania bipolare e dell'1,1% contro lo 0% nello studio sulla depressione bipolare. Il tasso di aumento di peso ≥7% rispetto al peso corporeo basale nel gruppo attivo rispetto al placebo era del 17% contro il 2,5% negli studi sulla schizofrenia e sulla mania bipolare e del 13,7% contro il 6,8% nello studio sulla depressione bipolare. La frequenza di eventi correlati al suicidio nel gruppo attivo rispetto al placebo era dell'1,4% contro l'1,3% nello studio sulla schizofrenia, dell'1,0% contro lo 0% nello studio sulla mania bipolare e dell'1,1% contro lo 0% nello studio sulla depressione bipolare. Durante la fase estesa di osservazione post-trattamento nello studio sulla depressione bipolare, sono stati osservati due ulteriori eventi correlati al suicidio in due pazienti. Uno di questi pazienti stava assumendo quetiapina al momento dell'evento.

Sicurezza a lungo termine

Uno studio aperto della durata di 26 settimane (n = 380 pazienti) con dosaggio individuale di quetiapina da 400 a 800 mg/giorno ha fornito dati aggiuntivi sulla sicurezza. È stato riportato un aumento della pressione arteriosa nei bambini e negli adolescenti, così come un aumento dell'appetito, sintomi extrapiramidali e livelli sierici di prolattina con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Reazioni avverse»). Per quanto riguarda l'aumento di peso, correggendo per la crescita normale a lungo termine, un aumento di almeno 0,5 deviazioni standard rispetto al valore basale dell'indice di massa corporea (IMC) è stato utilizzato come misura di cambiamento clinicamente significativo; il 18,3% dei pazienti trattati con quetiapina per almeno 26 settimane ha soddisfatto questo criterio.

Farmacocinetica

Assorbimento

La quetiapina è ben assorbita dopo somministrazione orale. La concentrazione massima (Tmax) di quetiapina e norquetiapina nel plasma viene raggiunta circa 6 ore dopo l'assunzione di quetiapina. Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle della quetiapina.

La farmacocinetica di quetiapina e norquetiapina è lineare e proporzionale alle dosi fino a 800 mg inclusi quando somministrati una volta al giorno. Confrontando dosi giornaliere totali uguali di quetiapina somministrata una volta al giorno con quetiapina a rilascio immediato (fumarato di quetiapina a rilascio immediato) somministrata due volte al giorno, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è la stessa, ma la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è del 13% inferiore allo stato stazionario. Confrontando quetiapina a rilascio prolungato e a rilascio immediato, l'AUC del metabolita norquetiapina è inferiore dell'18% per la quetiapina a rilascio prolungato.

In uno studio che ha valutato l'effetto del cibo sulla biodisponibilità della quetiapina, si è osservato che alimenti ad alto contenuto di grassi causano un aumento statisticamente significativo della Cmax e dell'AUC della quetiapina di circa il 50% e il 20%, rispettivamente. Non si può escludere che l'effetto del medicinale contenente quetiapina possa essere maggiore sotto l'influenza di cibi ad alto contenuto di grassi. Un pasto leggero non ha un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC della quetiapina. Si raccomanda di assumere la quetiapina una volta al giorno a digiuno.

Distribuzione

Circa l'83% della quetiapina è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

La quetiapina è ampiamente metabolizzata nel fegato; studi con quetiapina marcati radioattivamente hanno mostrato che meno del 5% della quetiapina non viene metabolizzato ed è escreto in forma invariata nelle urine o nelle feci.

Studi in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l'enzima principale del citocromo P450 responsabile del metabolismo della quetiapina. La formazione e l'eliminazione della norquetiapina avvengono principalmente tramite l'isoenzima CYP3A4. Circa il 73% della sostanza marcata radioattivamente viene escreto nelle urine e il 21% nelle feci.

La quetiapina e alcuni suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) inibiscono debolmente in vitro gli isoenzimi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del sistema del citocromo P450.

L'inibizione degli isoenzimi CYP in vitro si verifica solo a concentrazioni che superano da 5 a 50 volte quelle raggiunte con dosi umane nell'intervallo da 300 a 800 mg al giorno.

Sulla base di questi risultati in vitro, è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina con altre sostanze attive porti a un'inibizione clinicamente significativa del metabolismo di altre sostanze attive mediata dal citocromo P450. Studi sugli animali hanno mostrato che la quetiapina può indurre gli enzimi del citocromo P450. Tuttavia, in uno studio specifico sull'interazione tra farmaci in pazienti con psicosi, non è stata osservata un'attività aumentata del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione della quetiapina e della norquetiapina è di circa 7 e 12 ore, rispettivamente. Circa il 73% della radioattività marcata viene eliminato nelle urine e il 21% nelle feci. Meno del 5% della radioattività totale della frazione molare media della dose di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina viene escreto nelle urine nell'uomo.

Popolazioni particolari

Sesso

La farmacocinetica della quetiapina in donne e uomini non differisce.

Anziani

Il clearance medio della quetiapina negli anziani è circa del 30–50% inferiore rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Insufficienza renale

Il clearance plasmatico medio della quetiapina è ridotto di circa il 25% nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m²), ma i valori individuali del clearance rientrano negli intervalli tipici degli individui sani.

Insufficienza epatica

Il clearance plasmatico medio della quetiapina è ridotto di circa il 25% nei pazienti con nota insufficienza epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata nel fegato, si prevede un aumento dei suoi livelli plasmatici nei pazienti con insufficienza epatica. In questi pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

Sono disponibili dati farmacocinetici ottenuti in bambini che assumevano 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Alla dose terapeutica, i livelli della molecola originaria di quetiapina nei bambini e negli adolescenti (10–17 anni) erano in generale simili a quelli negli adulti, sebbene la Cmax nei bambini fosse più alta rispetto agli adulti. L'AUC e la Cmax per la norquetiapina erano più elevate, rispettivamente circa del 62% e del 49% nei bambini (10–12 anni) e del 28% e del 14% negli adolescenti (13–17 anni) rispetto agli adulti.

Non ci sono informazioni sull'uso di Quetiron® XR Acino in bambini e adolescenti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Quetiron® XR Acino è indicato per il trattamento di:

• Schizofrenia, compresa la prevenzione delle ricadute in pazienti con schizofrenia stabilizzata che ricevono una terapia di mantenimento con Quetiron® XR Acino.
• Disturbo bipolare, in particolare:
  • per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare;
  • per il trattamento di episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare;
  • per la prevenzione delle ricadute della malattia in pazienti con disturbo bipolare, con episodi maniacali o depressivi, nei quali l’uso di Quetiron® XR Acino si è dimostrato efficace.
• Come terapia aggiuntiva in episodi depressivi gravi in pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM) che hanno mostrato una risposta subottimale alla monoterapia con antidepressivi. Prima di iniziare il trattamento, il medico deve attentamente valutare il profilo di sicurezza di Quetiron® XR Acino.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti di Quetiron® XR Acino.

È controindicato l’uso concomitante con inibitori del citocromo P450 3A4, come inibitori della proteasi dell’HIV, farmaci antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché la quetiapina agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, il medicinale deve essere usato con cautela in associazione con altri farmaci a effetto centrale e con l’alcol.

La quetiapina deve essere usata con cautela in associazione con farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (inibitori MAO), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti che assumono altri medicinali con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l’enzima principalmente responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. In uno studio di interazione condotto su volontari sani, l’assunzione concomitante di quetiapina (dose di 25 mg) con chetocanazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC della quetiapina da 5 a 8 volte. Pertanto, l’uso concomitante di quetiapina con inibitori del CYP3A4 è controindicato. Inoltre, non è raccomandato il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con quetiapina.

Durante uno studio di farmacocinetica a dosi ripetute per valutare la quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore enzimatico epatico), si è osservato che l’assunzione concomitante di carbamazepina determina un aumento significativo della clearance della quetiapina. Di conseguenza, l’esposizione sistemica alla quetiapina (misurata come AUC) si riduce a un livello pari mediamente al 13% dell’esposizione ottenuta con la sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti l’effetto sia risultato più marcato. A causa di questa interazione, possono verificarsi concentrazioni plasmatiche più basse di quetiapina, con possibili effetti negativi sull’efficacia della terapia.

L’assunzione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore enzimatico epatico) ha causato un aumento significativo della clearance della quetiapina di circa il 450%. L’inizio della terapia con quetiapina in pazienti che ricevono un induttore enzimatico epatico può essere considerato solo se, a giudizio del medico, il beneficio derivante dall’uso della quetiapina supera il rischio associato all’interruzione dell’induttore enzimatico epatico. È importante che qualsiasi sostituzione dell’induttore avvenga in modo graduale. Se necessario, l’induttore dovrebbe essere sostituito con un farmaco non induttore, ad esempio valproato di sodio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La farmacocinetica della quetiapina non è significativamente alterata dall’assunzione concomitante con antidepressivi come imipramina (noto inibitore del CYP2D6) o fluoxetina (noto inibitore del CYP3A4 e del CYP2D6).

L’uso concomitante di altri antipsicotici, come risperidone o aloperidolo, non ha causato variazioni significative nella farmacocinetica della quetiapina. L’assunzione concomitante di quetiapina e tiotixene ha causato un aumento della clearance della quetiapina di circa il 70%.

L’assunzione concomitante di cimetidina e quetiapina non ha modificato la farmacocinetica della quetiapina.

La farmacocinetica del litio non è modificata dall’assunzione concomitante con quetiapina.

È noto che in uno studio randomizzato della durata di 6 settimane, confrontando la combinazione litio e quetiapina con la combinazione placebo e quetiapina in adulti con mania acuta, nel gruppo con aggiunta di litio rispetto al gruppo con aggiunta di placebo si è osservato un aumento della frequenza di effetti extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative della farmacocinetica di valproato di sodio e quetiapina con l’assunzione concomitante. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che assumevano valproato, quetiapina o entrambi i farmaci ha rilevato una maggiore frequenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo con trattamento combinato rispetto ai gruppi con monoterapia.

Non sono stati condotti studi ufficiali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comuni.

È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di quetiapina con medicinali che alterano l’equilibrio elettrolitico o che prolungano l’intervallo QT.

Nei pazienti che assumevano quetiapina sono stati riportati casi di falsi positivi nei test immunoenzimatici per la ricerca di metadone e antidepressivi triciclici.

Si raccomanda di verificare i risultati incerti dei test di screening immunoenzimatici mediante un appropriato metodo cromatografico.

Caratteristiche d'uso

Poiché la quetiapina è indicata per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e della terapia addizionale degli episodi depressivi nei pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM), il profilo di sicurezza del medicinale Quetiron® XR Acino deve essere attentamente valutato in base alla diagnosi specifica del paziente e alla dose assunta.

L'efficacia e la sicurezza a lungo termine della terapia addizionale nei pazienti con DDM non sono state valutate, tuttavia sono stati studiati l'efficacia e la sicurezza a lungo termine della monoterapia con quetiapina negli adulti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pediatria

La quetiapina non è raccomandata per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati che ne dimostrino l'utilità in questa fascia d'età. Gli studi clinici con quetiapina hanno mostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), la frequenza di alcuni effetti indesiderati è maggiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, aumento dei livelli sierici di prolattina, vomito, rinite e perdita di coscienza), oppure può avere conseguenze diverse nei bambini e negli adolescenti (sintomi extrapiramidali (SEP) e irritabilità). Inoltre, è stato osservato un effetto non precedentemente segnalato negli studi con adulti (aumento della pressione arteriosa). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti sono state osservate alterazioni dei parametri funzionali della tiroide.

Va inoltre sottolineato che l'effetto a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e sulla maturazione sessuale non è stato studiato oltre le 26 settimane. L'effetto a lungo termine sullo sviluppo cognitivo e comportamentale è sconosciuto.

Negli studi clinici controllati con placebo che hanno coinvolto pazienti pediatrici e adolescenti, il trattamento con quetiapina è stato associato a una maggiore frequenza di SEP rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia e mania bipolare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico

La depressione è associata a un aumentato rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi e manifestazioni suicidarie). Questo rischio permane fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica tale miglioramento. Secondo l'esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali della guarigione.

Inoltre, i medici devono considerare il potenziale rischio di eventi e manifestazioni suicidarie dopo una brusca interruzione del trattamento con quetiapina, a causa dei noti fattori di rischio associati alla patologia trattata.

Altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta la quetiapina possono anch'essi essere associati a un aumento del rischio di eventi e manifestazioni suicidarie. Tali condizioni possono inoltre presentarsi contemporaneamente a episodi depressivi gravi. Pertanto, quando si trattano pazienti con altri disturbi psichiatrici, devono essere adottate le stesse misure precauzionali previste per il trattamento di pazienti con episodi depressivi gravi.

È noto che i pazienti con antecedenti di tentativi di suicidio o manifestazioni suicidarie, o che mostrano un elevato livello di pensieri suicidi prima dell'inizio della terapia, hanno un rischio maggiore di sviluppare pensieri suicidi o tentativi di suicidio e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo su antidepressivi in adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con l'uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare quelli a rischio elevato, deve accompagnare il trattamento farmacologico, specialmente nelle prime fasi del trattamento e dopo modifiche della dose. I pazienti (e le persone che si prendono cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamento o pensieri suicidari e cambiamenti insoliti nel comportamento, e di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Negli studi clinici controllati con placebo a breve termine in pazienti con episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare, è stato osservato un aumento del rischio di eventi e manifestazioni suicidarie nei giovani pazienti (età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto a quelli che assumevano placebo (3,0% contro 0%, rispettivamente). Negli studi clinici in pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM), la frequenza di eventi e manifestazioni suicidarie nei giovani pazienti (età inferiore a 25 anni) è stata del 2,1% (3/144) nel gruppo che assumeva quetiapina e dell'1,3% (1/75) nel gruppo placebo. Un'analisi retrospettiva della popolazione sull'uso di quetiapina nel trattamento di pazienti con DDM ha rilevato un aumento del rischio di autolesionismo e suicidio nei pazienti di età compresa tra 24 e 64 anni senza antecedenti di autolesionismo durante l'uso di quetiapina con altri antidepressivi.

Rischio metabolico

A causa del rischio di peggioramento del profilo metabolico, compresi i cambiamenti di peso corporeo, livelli di glucosio (vedere «Iperglicemia») e lipidi nel sangue osservati negli studi clinici, è necessario valutare i parametri metabolici del paziente all'inizio del trattamento e monitorarne regolarmente le variazioni durante il corso della terapia. I peggioramenti di questi parametri devono essere corretti in base alla convenienza clinica.

Sintomi extrapiramidali

Negli studi clinici controllati con placebo in adulti, l'uso di quetiapina è stato associato a un aumento della frequenza di SEP rispetto al placebo nei pazienti trattati per episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare e per il disturbo depressivo maggiore (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso di quetiapina ha causato lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione soggettiva spiacevole o stressante di agitazione e bisogno di muoversi, spesso accompagnata dall'incapacità di stare seduti o in piedi immobili. L'insorgenza di questi fenomeni è più probabile durante le prime settimane di trattamento. L'aumento della dose nei pazienti che sviluppano tali sintomi può essere dannoso.

Discinesia tardiva

In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o addirittura insorgere dopo l'interruzione della terapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sonno e vertigini

Il trattamento con quetiapina è associato a sonnolenza e ad altri sintomi simili, come sedazione (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, nei pazienti con depressione bipolare e DDM, tali sintomi si sono generalmente manifestati nei primi 3 giorni di trattamento ed erano prevalentemente di intensità lieve o moderata. Nei pazienti che sviluppano sonnolenza grave, potrebbe essere necessario un monitoraggio più frequente per almeno 2 settimane dopo l'insorgenza della sonnolenza o fino alla scomparsa dei sintomi. Successivamente, potrebbe essere necessario considerare l'interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

Il trattamento con quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e vertigini correlate (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), che, come la sonnolenza, si manifestano solitamente durante il periodo di titolazione della dose iniziale. Ciò può portare a un aumento della frequenza di infortuni accidentali (cadute), specialmente nei pazienti anziani. Pertanto, si deve raccomandare ai pazienti di essere cauti finché non si abituano agli effetti possibili del medicinale.

La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari, cerebrovascolari o altre condizioni che possono portare a ipotensione arteriosa. Si deve considerare la riduzione della dose o un periodo di titolazione più lungo in caso di ipotensione ortostatica, specialmente nei pazienti con malattie cardiovascolari di base.

Sindrome da apnea nel sonno

Sono stati riportati casi di sindrome da apnea nel sonno in pazienti che assumevano quetiapina. Pertanto, il medicinale Quetiron® XR Acino deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale, nonché nei pazienti con anamnesi di apnea nel sonno o che appartengono a gruppi a rischio, in particolare pazienti con obesità o in sovrappeso e pazienti di sesso maschile.

Convulsioni

Negli studi clinici controllati non è stata osservata differenza nella frequenza di convulsioni tra pazienti che assumevano quetiapina o placebo. Non sono disponibili dati sulla frequenza di convulsioni in pazienti con anamnesi di epilessia. Come con altri medicinali antipsicotici, si raccomanda di usare il medicinale con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna

La sindrome neurolettica maligna (SNM) è stata associata al trattamento con medicinali antipsicotici, inclusa la quetiapina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Clinicamente, la SNM si manifesta con ipertermia, alterazioni dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonoma e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi. In tal caso, si deve interrompere l'uso di quetiapina e si deve iniziare un trattamento medico appropriato.

Sindrome serotoninergica

L'uso concomitante di Quetiron® XR Acino con altri medicinali serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, può portare alla sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il trattamento concomitante con altri medicinali serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose.

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità del sistema autonomo, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione della terapia in base alla gravità dei sintomi.

Neutropenia grave e agranulocitosi

Neutropenia grave (numero di neutrofili < 0,5 × 10⁹/l) è stata osservata negli studi clinici con quetiapina. La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro due mesi dall'inizio del trattamento con quetiapina. Non è stato stabilito un chiaro rapporto con la dose. Durante il periodo post-marketing, alcuni casi sono stati fatali. Esistono diversi possibili fattori di rischio per lo sviluppo di neutropenia: bassi livelli preesistenti di leucociti e neutropenia indotta da farmaci in anamnesi. Tuttavia, alcuni casi sono stati osservati in pazienti senza fattori di rischio preesistenti. La quetiapina deve essere sospesa nei pazienti con numero di neutrofili < 1,0 × 10⁹/l. È necessario monitorare i segni e i sintomi di infezione e il numero di neutrofili nei pazienti (fino al superamento del livello di 1,5 × 10⁹/l) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Si deve considerare la possibilità di neutropenia in pazienti con infezione e febbre, specialmente in assenza di fattori predisponenti evidenti, e correggerla in base alla convenienza clinica.

Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente la comparsa di segni/sintomi associati ad agranulocitosi o infezione (ad esempio febbre, debolezza, letargia o mal di gola) in qualsiasi momento durante la terapia con quetiapina. A tali pazienti deve essere eseguito tempestivamente il dosaggio dei leucociti e del conteggio assoluto dei neutrofili (CAN), specialmente in assenza di fattori predisponenti.

Effetti anticolinergici (muscarinici)

Norquetiapina, il metabolita attivo della quetiapina, presenta affinità da moderata a elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Ciò causa l'insorgenza di reazioni avverse di tipo anticolinergico con l'uso di quetiapina alle dosi raccomandate, con l'uso concomitante di altri medicinali anticolinergici e in caso di sovradosaggio. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali con effetto anticolinergico (muscarinico). Inoltre, la quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con diagnosi o anamnesi di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente significativa, ostruzione intestinale o condizioni correlate, aumento della pressione intraoculare o glaucoma ad angolo chiuso (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Interazioni

Vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

L'uso concomitante di quetiapina con un potente induttore degli enzimi epatici, come carbamazepina o fenitoina, riduce significativamente la concentrazione plasmatica di quetiapina, il che può influire sull'efficacia del trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina in pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici può essere iniziato solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall'uso di quetiapina superi il rischio derivante dall'interruzione dell'induttore degli enzimi epatici. È importante che qualsiasi modifica nell'uso dell'induttore avvenga gradualmente; se necessario, si deve sostituire con un non-induttore (ad esempio, valproato di sodio).

Peso corporeo

È stato riportato un aumento di peso corporeo in pazienti trattati con quetiapina. Pertanto, il peso corporeo deve essere monitorato e corretto in base alla convenienza clinica, secondo le raccomandazioni per l'uso di medicinali antipsicotici (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Iperglicemia

L'iperglicemia e/o lo sviluppo o il peggioramento del diabete mellito sono stati occasionalmente associati a chetoacidosi o coma, raramente riportati, inclusi alcuni casi con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati diversi casi con preesistente aumento di peso corporeo, che può essere un fattore favorevole all'iperglicemia e/o allo sviluppo o peggioramento del diabete mellito. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico in base alle raccomandazioni esistenti per l'uso di medicinali antipsicotici. I pazienti trattati con qualsiasi medicinale antipsicotico, inclusa la quetiapina, devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un peggioramento del controllo della glicemia. Il peso corporeo deve essere monitorato regolarmente.

Lipidi

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei livelli di trigliceridi, lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo totale, nonché una riduzione del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Le alterazioni dei livelli lipidici devono essere corrette in base alla convenienza clinica.

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici in cui la quetiapina è stata somministrata secondo le istruzioni per l'uso medico, il medicinale non ha causato un aumento assoluto e persistente dell'intervallo QT. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT con l'uso di quetiapina a dosi terapeutiche (vedere la sezione «Effetti indesiderati») e in caso di sovradosaggio (vedere la sezione «Sovradosaggio»). Come con altri antipsicotici, si deve usare cautela nell'uso di quetiapina in pazienti con malattie cardiovascolari o con prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi familiare. Si deve inoltre usare cautela nell'uso di quetiapina con altri medicinali che prolungano l'intervallo QT, con neurolettici, specialmente in pazienti anziani, pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Cardiomiopatia e miocardite

Sono stati riportati casi di cardiomiopatia e miocardite negli studi clinici e durante lo studio post-registrazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con sospetto di cardiomiopatia o miocardite si deve considerare l'interruzione del trattamento con quetiapina.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante il trattamento con quetiapina sono state riportate molto raramente gravi reazioni cutanee avverse (SCAR), inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (TEN), l'esantema pustoloso acuto generalizzato, l'eritema multiforme e le reazioni cutanee da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere letali o mettere in pericolo la vita.

Le SCAR si manifestano generalmente con uno o più sintomi: eruzione cutanea estesa, che può essere accompagnata da prurito o formazione di pustole, dermatite esfoliativa, febbre, linfadenopatia ed eosinofilia o neutrofilia. La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro quattro settimane dall'inizio del trattamento con quetiapina, e alcuni casi di sindrome DRESS sono stati osservati entro sei settimane dall'inizio del trattamento con quetiapina. Se compaiono segni e sintomi che indicano queste gravi reazioni cutanee, la quetiapina deve essere immediatamente sospesa e si devono considerare alternative terapeutiche.

Interruzione del trattamento

Sintomi acuti di astinenza (insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità) sono stati descritti dopo l'interruzione improvvisa di quetiapina. Pertanto, si raccomanda un'interruzione graduale del trattamento per almeno una-due settimane (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

La quetiapina non è raccomandata per il trattamento della psicosi associata a demenza.

Negli studi randomizzati controllati con placebo in pazienti con demenza, con l'uso di alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di reazioni avverse cerebrovascolari. Il meccanismo di questo aumento del rischio è sconosciuto. Non si può escludere un rischio aumentato per altri antipsicotici o per altre categorie di pazienti. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus.

Secondo un'analisi meta degli antipsicotici atipici, i pazienti anziani con psicosi associata a demenza rappresentano un gruppo a rischio aumentato di esito fatale rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, secondo due studi controllati con placebo della durata di 10 settimane sull'uso di quetiapina nella stessa categoria di pazienti (n = 710; età media 83 anni; intervallo 56-99 anni), la frequenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% contro il 3,2% nel gruppo placebo. In questi studi, i pazienti sono deceduti per diverse cause, che erano prevedibili per questa popolazione.

Pazienti anziani con malattia di Parkinson/parkinsonismo

Un'analisi retrospettiva della popolazione sull'uso di quetiapina per il trattamento di pazienti con DDM ha dimostrato un aumento del rischio di mortalità con l'uso di quetiapina in pazienti di età > 65 anni. Questi dati non sono stati confermati quando i dati dei pazienti con malattia di Parkinson non sono stati inclusi nei risultati dell'analisi. Si deve usare cautela se si prescrive quetiapina a pazienti anziani con malattia di Parkinson.

Disfagia

Sono stati riportati casi di disfagia con l'uso di quetiapina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Costipazione e ostruzione intestinale

La costipazione è un fattore di rischio per lo sviluppo di ostruzione intestinale. Sono stati registrati casi di costipazione e ostruzione con l'uso di quetiapina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), inclusi casi fatali in pazienti con rischio più elevato di sviluppare ostruzione intestinale, tra cui quelli che assumevano contemporaneamente più medicinali che riducono la peristalsi intestinale e/o medicinali per i quali non sono stati registrati rapporti di causare sintomi di costipazione. Il trattamento di pazienti con ostruzione intestinale/volvolo deve essere effettuato con attento monitoraggio e immediato intervento medico.

Tromboembolia venosa

Sono stati registrati casi di tromboembolia venosa (TEV) con l'uso di medicinali antipsicotici. Poiché nei pazienti trattati con antipsicotici sono spesso presenti fattori di rischio acquisiti per lo sviluppo di TEV, si devono identificare tutti i possibili fattori di rischio per lo sviluppo di TEV prima e durante il trattamento con quetiapina e si devono adottare misure preventive.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite negli studi clinici con quetiapina e nel periodo post-registrazione del suo uso. Nei rapporti ricevuti durante l'uso post-marketing, sebbene non in tutti i casi fossero presenti fattori di rischio, molti pazienti avevano fattori noti per essere associati alla pancreatite: aumento dei livelli di trigliceridi, calcoli biliari e consumo di alcol.

Informazioni aggiuntive

I dati sull'uso di quetiapina in combinazione con divalproex o litio in episodi maniacali acuti di intensità moderata o grave sono limitati, ma la terapia combinata è stata ben tollerata (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»). Questi dati hanno mostrato un effetto additivo alla terza settimana di trattamento.

Lattosio

Le compresse di quetiapina contengono lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso improprio e abuso

Sono stati segnalati casi di uso improprio e abuso del medicinale. Si deve prescrivere quetiapina con cautela ai pazienti con anamnesi di abuso di alcol o droghe.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Primo trimestre

Una quantità moderata di dati pubblicati sulla gravidanza esposta (cioè da 300 a 1000 risultati di gravidanza), inclusi singoli rapporti e alcuni studi osservazionali, non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite dovuto al trattamento con quetiapina. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non è possibile trarre conclusioni definitive. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Pertanto, la quetiapina deve essere usata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale.

Terzo trimestre

L'uso di medicinali antipsicotici (inclusa la quetiapina) durante il III trimestre di gravidanza può causare reazioni avverse nei neonati, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi alimentari. Pertanto, i neonati le cui madri sono state trattate con quetiapina durante il III trimestre di gravidanza devono essere attentamente monitorati.

Periodo di allattamento

Sulla base di dati molto limitati da rapporti pubblicati sull'escrezione di quetiapina nel latte materno, l'escrezione di quetiapina a dosi terapeutiche è indefinita. A causa della mancanza di dati affidabili, è necessario prendere una decisione sull'interruzione dell'allattamento o sull'interruzione del trattamento con quetiapina, considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità

L'effetto della quetiapina sulla fertilità umana non è stato valutato. È noto che negli studi sugli animali sono stati osservati effetti legati all'aumento dei livelli di prolattina, sebbene non abbiano una diretta rilevanza per gli esseri umani.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

A causa dell'effetto principale della quetiapina sul sistema nervoso centrale, essa può influire negativamente sulle attività che richiedono concentrazione. Pertanto, si deve raccomandare ai pazienti di evitare la guida di autoveicoli e l'uso di macchinari finché non sarà determinata la loro sensibilità individuale a tale effetto.

Modalità e dosaggio

Per ogni indicazione esistono diversi schemi posologici. È necessario assicurarsi che al paziente sia stata prescritta una dose adeguata al suo stato clinico.

Il medicinale Quetiron® XR Acino deve essere assunto una volta al giorno a digiuno. Le compresse devono essere inghiottite intere, senza essere spezzate, masticate o frantumate.

Per il trattamento della schizofrenia e degli episodi maniacali da moderati a gravi nel disturbo bipolare

Il medicinale Quetiron® XR Acino deve essere assunto almeno un'ora prima dei pasti. La dose giornaliera iniziale è di 300 mg il primo giorno e di 600 mg il secondo giorno. La dose giornaliera raccomandata è di 600 mg; tuttavia, se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata fino a 800 mg/giorno. La dose deve essere aggiustata nell’ambito del range posologico efficace (da 400 a 800 mg/giorno), in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. Per la terapia di mantenimento nella schizofrenia, non è necessario modificare la dose.

Per il trattamento degli episodi depressivi nel disturbo bipolare

Il medicinale Quetiron® XR Acino deve essere assunto prima di andare a dormire. La dose giornaliera totale nei primi quattro giorni di trattamento è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici non è stata osservata un’ulteriore vantaggio nel gruppo trattato con 600 mg rispetto a quello con 300 mg (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). La dose di 600 mg può essere efficace in alcuni pazienti. Dosi superiori a 300 mg devono essere prescritte da un medico esperto nel trattamento del disturbo bipolare. Gli studi clinici indicano che, in caso di problemi di tollerabilità in singoli pazienti, si deve considerare la riduzione della dose alla minima efficace di 200 mg.

Per la prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare

Per prevenire futuri episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina durante la terapia acuta del disturbo bipolare devono continuare il trattamento con quetiapina alla stessa dose prescritta, assunta prima di andare a dormire. La dose di quetiapina può essere aggiustata nell’intervallo compreso tra 300 e 800 mg/giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale. È importante utilizzare per la terapia di mantenimento la dose efficace più bassa possibile.

Per il trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi gravi nel disturbo depressivo maggiore

Il medicinale Quetiron® XR Acino deve essere assunto prima di andare a dormire. La dose giornaliera iniziale è di 50 mg nel 1° e 2° giorno e di 150 mg nel 3° e 4° giorno. Negli studi a breve termine di terapia aggiuntiva (con amitriptilina, bupropione, citalopram, dulossatina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina), l’effetto antidepressivo è stato osservato alle dosi di 150 mg/giorno e 300 mg/giorno, mentre con la dose di 50 mg/giorno in uno studio a breve termine di monoterapia. L’uso di dosi più elevate del medicinale aumenta il rischio di reazioni avverse. Il medico deve quindi assicurarsi che venga utilizzata la dose efficace più bassa, iniziando da 50 mg/giorno. L’esigenza di aumentare la dose da 150 a 300 mg/giorno deve basarsi sulla valutazione dello stato clinico del singolo paziente.

Passaggio dal medicinale Quetiron compresse a rilascio immediato

I pazienti in trattamento con Quetiron (compresse a rilascio immediato del principio attivo) possono essere passati a Quetiron® XR Acino in una dose giornaliera totale equivalente, da assumere una volta al giorno, per una maggiore comodità di somministrazione. Potrebbe essere necessaria una regolazione individuale della dose.

Pazienti anziani

Come altri antipsicotici e antidepressivi, la quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti anziani, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aggiustamento della dose. Potrebbe essere necessaria una titolazione più lenta della dose di quetiapina e la dose terapeutica giornaliera potrebbe essere inferiore rispetto a quella usata nei pazienti più giovani. Il clearance plasmatico medio della quetiapina è ridotto del 30-50% negli anziani rispetto ai pazienti più giovani. Il trattamento nei pazienti anziani deve iniziare con una dose di 50 mg/giorno. La dose può essere aumentata gradualmente di 50 mg/giorno fino al raggiungimento della dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale.

Nei pazienti anziani con episodi depressivi gravi nel disturbo depressivo maggiore, il trattamento deve iniziare con 50 mg/giorno nei giorni 1-3, aumentando la dose a 100 mg/giorno al 4° giorno e a 150 mg/giorno all’8° giorno. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa, a partire da 50 mg/giorno. Se, sulla base della valutazione del singolo paziente, è necessario aumentare la dose a 300 mg/giorno, ciò non deve avvenire prima di 22 giorni di trattamento.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con episodi depressivi nel disturbo bipolare non sono state studiate.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. Pertanto, la quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con nota compromissione della funzionalità epatica, specialmente durante il periodo iniziale di aggiustamento della dose. Il trattamento nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica deve iniziare con una dose di 50 mg/giorno. La dose può essere aumentata di 50 mg/giorno fino al raggiungimento della dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale.

Bambini

La quetiapina non è raccomandata per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati che ne supportino l’utilizzo in questa fascia d’età.

Sovradosaggio

Sintomi

In generale, i segni e i sintomi riportati nel sovradosaggio erano conseguenza dell’esagerazione degli effetti farmacologici noti del principio attivo, come sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione arteriosa ed effetti anticolinergici. Il sovradosaggio può causare allungamento dell’intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione mentale, delirio e/o agitazione, coma e esito letale. I pazienti con patologie cardiovascolari gravi preesistenti possono trovarsi in una categoria a rischio aumentato per gli effetti del sovradosaggio (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego. Ipotensione ortostatica»).

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi di sovradosaggio grave, si deve considerare la necessità di misure di supporto e terapia intensiva, compreso il ripristino e il mantenimento della pervietà delle vie aeree, l’assicurazione di un’adeguata ossigenazione e ventilazione polmonare, il monitoraggio e il supporto della funzione cardiovascolare.

Sulla base di dati pubblicati in letteratura, nei pazienti con delirio e agitazione, nonché con chiari segni di sindrome anticolinergica, può essere somministrata fisostigmina alla dose di 1-2 mg sotto monitoraggio ECG continuo. Questo non rappresenta uno standard raccomandato per il trattamento del sovradosaggio di quetiapina a causa del possibile effetto negativo della fisostigmina sulla conduzione cardiaca. La fisostigmina può essere utilizzata in assenza di alterazioni ECG. Non deve essere somministrata in caso di aritmie, blocchi di qualsiasi grado o allargamento del complesso QRS.

Sebbene la prevenzione dell’assorbimento nel sovradosaggio non sia stata studiata, in caso di sovradosaggio grave può essere considerata una lavanda gastrica, ma non oltre un’ora dall’assunzione del medicinale. Si deve anche considerare l’uso di carbone attivo.

Nei casi di sovradosaggio di quetiapina, l’ipotensione arteriosa persistente deve essere trattata con misure appropriate, come somministrazione endovenosa di liquidi e/o simpaticomimetici. Si deve evitare l’uso di adrenalina e dopamina, poiché la stimolazione dei recettori beta-adrenergici può aggravare l’ipotensione arteriosa in presenza del blocco dei recettori alfa-adrenergici indotto dalla quetiapina.

Un attento controllo medico e monitoraggio devono proseguire fino al completo recupero del paziente.

Nel sovradosaggio di quetiapina a rilascio prolungato si osserva un ritardo nel picco di sedazione e nel picco della frequenza cardiaca, nonché un recupero più prolungato rispetto al sovradosaggio con quetiapina a rilascio immediato.

Nel sovradosaggio di quetiapina a rilascio prolungato è stato riportato il formarsi di un bezoaro gastrico; pertanto, per la gestione successiva del paziente si raccomanda di effettuare un’adeguata diagnostica per immagini. La lavanda gastrica standard può risultare inefficace. È stato riportato il formarsi di un bezoaro gastrico nel sovradosaggio di quetiapina a rilascio prolungato. Pertanto, si raccomanda di effettuare un’adeguata diagnostica per immagini al fine di determinare la strategia di gestione successiva del paziente. La lavanda gastrica standard può essere inefficace per rimuovere tali corpi estranei a causa della consistenza appiccicosa della massa, simile a quella della gomma da masticare.

In alcuni casi, l’asportazione endoscopica del farmacobezoare si è dimostrata efficace.

Effetti indesiderati

Durante il trattamento con quetiapina, le reazioni avverse più comunemente riportate (≥ 10%) sono: sonnolenza, capogiri, cefalea, bocca secca, sintomi da astinenza (interruzione del trattamento), aumento dei livelli sierici di trigliceridi, aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL), riduzione del colesterolo HDL, aumento di peso, riduzione dell'emoglobina e sintomi extrapiramidali.

La frequenza delle reazioni avverse durante il trattamento con quetiapina è riportata di seguito secondo la seguente classificazione: molto frequente (> 1/10); frequente (> 1/100 fino a < 1/10); non frequente (> 1/1000 fino a < 1/100); raro (> 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico: molto frequente – riduzione dei livelli di emoglobina\22; frequente – leucopenia\1,28, riduzione del numero di neutrofili, aumento degli eosinofili\27; non frequente – trombocitopenia, anemia, riduzione del numero di piastrine\13, neutropenia\1; raro – agranulocitosi\26.

Dal sistema immunitario: non frequente – ipersensibilità (inclusi reazioni allergiche cutanee); molto raro – reazione anafilattica\5.

Dal sistema endocrino: frequente – iperprolattinemia\15, riduzione della T4 totale\24, riduzione della T4 libera\24, riduzione della T3 totale\24, aumento della TSH\24; non frequente – riduzione della T3 libera\24, ipotiroidismo\21; molto raro – secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequente – aumento dei livelli sierici di trigliceridi\10,30, aumento del colesterolo totale (in particolare colesterolo LDL)\11,30, riduzione del colesterolo HDL\17,30, aumento di peso\8,30; frequente – aumento dell'appetito, aumento della glicemia fino a livelli di iperglicemia\6,30; non frequente – iponatriemia\19, diabete mellito\1,5, peggioramento di diabete preesistente; raro – sindrome metabolica\29.

Dal sistema psichico: frequente – sogni insoliti e incubi notturni, ideazione suicida e comportamento suicidario\20; raro – sonnambulismo e fenomeni correlati, come parlare nel sonno e disturbi del comportamento alimentare durante il sonno.

Dal sistema nervoso: molto frequente – capogiri\4,16, sonnolenza\2,16, cefalea, sintomi extrapiramidali\1,21; frequente – disartria; non frequente – convulsioni\1, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva\1,5, perdita di coscienza\4,16, stato confusionale.

Dal sistema cardiaco: frequente – tachicardia\4, palpitazioni\23; non frequente – allungamento dell'intervallo QT\1,12,18, bradicardia\32; frequenza non nota – cardiomiopatia, miocardite.

Da organi della vista: frequente – visione offuscata.

Dal sistema vascolare: frequente – ipotensione ortostatica\4,16; raro – tromboembolia venosa\1; frequenza non nota – ictus\33.

Da reni e vie urinarie: non frequente – ritenzione urinaria.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: frequente – dispnea\23; non frequente – rinite.

Dal tratto gastrointestinale: molto frequente – bocca secca; frequente – stitichezza, dispepsia, vomito\25; non frequente – disfagia\7; raro – pancreatite\1, ostruzione intestinale/volvolo.

Dal sistema epatobiliare: frequente – aumento dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT)\3, aumento dei livelli di gamma-GT\3; non frequente – aumento dei livelli sierici di aspartato aminotransaminasi (AST)\3; raro – ittero\5, epatite.

Da cute e tessuto sottocutaneo: molto raro – angioedema\5, sindrome di Stevens-Johnson\5; frequenza non nota – eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazioni cutanee associate ad eosinofilia e sintomi sistemici, vasculite cutanea.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: molto raro – rabdomiolisi.

Gravidanza, periodo postpartum e condizioni perinatali: frequenza non nota – sindrome da astinenza nei neonati\31.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: non frequente – disfunzione sessuale; raro – priapismo, galattorrea, gonfiore delle ghiandole mammarie, alterazioni del ciclo mestruale.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto frequente – sintomi da astinenza (interruzione del trattamento)\1,9; frequente – astenia lieve, edema periferico, irritabilità, febbre; raro – sindrome neurolettica maligna\1, ipotermia.

Alterazioni degli esami di laboratorio: raro – aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi\14.

(1) Vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

(2) La sonnolenza si verifica generalmente entro le prime 2 settimane di trattamento e di solito scompare continuando il trattamento con quetiapina.

(3) Un aumento asintomatico (spostamento dalla norma a > 3 × LSN in qualsiasi momento) dei livelli sierici di transaminasi (ALT, AST) o di gamma-GT è stato osservato in alcuni pazienti durante il trattamento con quetiapina. Tale aumento è generalmente reversibile continuando il trattamento.

(4) Come altri farmaci antipsicotici che bloccano i recettori alfa1-adrenergici, la quetiapina può spesso causare ipotensione ortostatica, associata a capogiri, tachicardia e, in alcuni pazienti, perdita di coscienza, specialmente durante il periodo di aggiustamento della dose iniziale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

(5) Il calcolo della frequenza di queste reazioni avverse si basa esclusivamente sui dati post-marketing relativi all’uso della quetiapina in forma farmaceutica a rilascio immediato.

(6) Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) o glicemia post-prandiale ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) in almeno un’occasione.

(7) Un aumento della frequenza di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

(8) Basato su un aumento > 7% del peso corporeo rispetto al valore iniziale. Si verifica prevalentemente nelle prime settimane di terapia negli adulti.

(9) Negli studi clinici controllati con placebo di breve durata sulla monoterapia, i sintomi da interruzione più comunemente osservati sono stati: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. La frequenza di queste reazioni diminuisce significativamente entro 1 settimana dall’interruzione del trattamento.

(10) Livello di trigliceridi ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pazienti ≥ 18 anni) o ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pazienti < 18 anni) in almeno un’occasione.

(11) Livello di colesterolo ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pazienti ≥ 18 anni) o ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pazienti < 18 anni) in almeno un’occasione. Aumenti del colesterolo LDL ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) sono stati molto frequenti. Il valore medio nei pazienti con tale aumento è stato di 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

(12) Vedi testo seguente.

(13) Numero di piastrine ≤ 100 × 10\9/l in almeno un’occasione.

(14) Secondo le segnalazioni degli studi clinici, l’aumento della creatinfosfochinasi ematica non è associato alla sindrome neurolettica maligna.

(15) Livello di prolattina (pazienti > 18 anni): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) negli uomini; > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/l) nelle donne in qualsiasi momento.

(16) Può portare a cadute.

(17) Livello di colesterolo HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) negli uomini; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) nelle donne in qualsiasi momento.

(18) Numero di pazienti con variazione della durata dell’intervallo QTc da < 450 ms a ≥ 450 ms con aumento ≥ 30 ms. Negli studi controllati con placebo, la variazione media e il numero di pazienti con spostamento verso livelli clinicamente significativi sono stati simili nei gruppi quetiapina e placebo.

(19) Spostamento da > 132 mmol/l a ≤ 132 mmol/l in almeno un’occasione.

(20) Sono stati riportati casi di ideazione suicida e comportamento suicidario durante il trattamento con quetiapina o nei primi periodi successivi all’interruzione (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

(21) Vedi sezione «Farmacodinamica».

(22) Riduzione dell’emoglobina a ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) negli uomini, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle donne in almeno un’occasione, si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi, inclusi quelli aperti aggiuntivi. La riduzione media massima dell’emoglobina in qualsiasi momento per questi pazienti è stata di –1,50 g/dl.

(23) Queste segnalazioni si sono spesso verificate in presenza di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o malattie cardiache/respiratorie concomitanti.

(24) Basato su deviazioni dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio degli studi. Le deviazioni per T4 totale, T4 libera, T3 totale e T3 libera sono state < 0,8 × LSN (pmol/l), e per TSH > 5 mU/l in qualsiasi momento.

(25) In base all’aumento della frequenza di vomito nei pazienti anziani (≥ 65 anni).

(26) Basato su deviazioni del numero di neutrofili da > 1,5 × 10\9/l inizialmente a < 0,5 × 10\9/l in qualsiasi momento durante il trattamento e sulla presenza di pazienti con neutropenia grave (< 0,5 × 10\9/l) e infezione in tutti gli studi clinici con quetiapina (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

(27) Basato su deviazioni dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio degli studi. Le deviazioni del numero di eosinofili sono state > 1 × 10\9 cellule/l in qualsiasi momento.

(28) Basato su deviazioni dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio degli studi. Le deviazioni del numero di leucociti sono state ≤ 3 × 10\9 cellule/l in qualsiasi momento.

(29) Basato su segnalazioni di reazioni avverse relative alla sindrome metabolica in tutti gli studi clinici con quetiapina.

(30) Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti si è osservato un peggioramento di più di un fattore metabolico (peso corporeo, glicemia, livelli lipidici) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

(31) Vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento».

(32) Può verificarsi durante o poco dopo l’inizio del trattamento ed è associata a ipotensione arteriosa e/o perdita di coscienza. La frequenza si basa su segnalazioni di bradicardia e fenomeni correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

(33) Basato su un singolo studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato.

Sono stati riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari, morte improvvisa di causa sconosciuta, arresto cardiaco e aritmia tipo torsade de pointes con l’uso di farmaci neurolettici, considerati effetti specifici di questa classe farmacologica.

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse (SCAR) con l’uso di quetiapina, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni cutanee associate ad eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Nei bambini

Le reazioni avverse sopra riportate osservate negli adulti si verificano anche nei bambini e negli adolescenti. Di seguito sono riportate le reazioni avverse con frequenza maggiore in questa fascia d’età (10-17 anni) o non osservate negli adulti.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza di insorgenza secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000).

Disturbi endocrini: molto frequente – aumento dei livelli di prolattina\1.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequente – aumento dell’appetito.

Dal sistema nervoso: molto frequente – sintomi extrapiramidali\3,4; frequente – perdita di coscienza.

Disturbi vascolari: molto frequente – aumento della pressione arteriosa\2.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: frequente – rinite.

Dal tratto gastrointestinale: molto frequente – vomito.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: frequente – irritabilità\3.

1. Livello di prolattina (pazienti < 18 anni): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) negli uomini; > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) nelle donne in qualsiasi momento. Meno dell’1% dei pazienti ha mostrato livelli di prolattina > 100 µg/l.

2. Basato su deviazioni oltre i limiti clinicamente significativi (criteri adattati dal National Institute of Health) o aumento > 20 mmHg per la pressione sistolica o > 10 mmHg per la diastolica in qualsiasi momento, derivato da studi controllati con placebo di breve durata (3-6 settimane) su bambini e adolescenti.

3. Nota: la frequenza è simile a quella negli adulti, ma l’irritabilità può manifestarsi con sintomi clinici diversi nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

4. Vedi sezione «Farmacodinamica».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Medici, farmacisti, pazienti e rappresentanti legali devono segnalare eventuali reazioni avverse sospette e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore

FARMATEN INTERNATIONAL S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Industrial Park Sapes, Prefettura di Rodopi, blocco n. 5, Rodopi 69300, Grecia.

Richiedente

SRL «ASINO UCRAINA».

Indirizzo del richiedente

Ucraina, 03124, Kiev, bulvar Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande sulla sicurezza d’uso del medicinale, si prega di contattare il dipartimento di farmacovigilanza di SRL «ASINO UCRAINA» all’indirizzo:

bulvar Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.