Propanorm®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE PROPANORM® (PROPANORM®)

Composizione:

principio attivo: propafenone;

1 ml di soluzione contiene 3,5 mg di cloridrato di propafenone;

eccipienti: monoidrato di glucosio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceut9ica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore, praticamente priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali per il trattamento delle malattie cardiache. Antiarritmici di classe IC. Propafenone.

Codice ATC C01B C03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il cloridrato di propafenone è un farmaco antiaritmico con effetto stabilizzante della membrana e bloccante dei canali sodici (classe IC secondo la classificazione di Vaughan-Williams). Il farmaco esercita inoltre un debole effetto inibitore sui recettori beta (classe II secondo la classificazione di Vaughan-Williams). Il cloridrato di propafenone rallenta l'incremento del potenziale d'azione, riducendo così la velocità di conduzione dell'impulso (effetto dromotropo negativo); la fase refrattaria negli atri, nel nodo atrioventricolare e nei ventricoli si prolunga sotto l'azione di questa sostanza.

Il cloridrato di propafenone prolunga la fase refrattaria delle vie accessorie nei pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW).

Farmacocinetica

Il propafenone è una miscela racemica di propafenone S- e R-.

Absorbimento

Il cloridrato di propafenone subisce un ampio metabolismo presistemico (mediato dall'isoenzima CYP2D6 durante il primo passaggio epatico), pertanto la sua biodisponibilità assoluta dipende dalla dose e dalla via di somministrazione. Sebbene in uno studio sull'assunzione di una singola dose il cibo abbia aumentato la concentrazione massima nel plasma e la biodisponibilità, con l'assunzione ripetuta di cloridrato di propafenone in volontari sani il cibo non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità.

Distribuzione

Il cloridrato di propafenone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione allo stato stazionario varia da 1,9 a 3,0 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione nell'intervallo da 0,25 a 1,5 μg/ml e diminuisce dal 97,3% a una concentrazione di 0,25 ng/ml fino all'81,3% a una concentrazione di 100 ng/ml. Il legame del propafenone diventa dipendente dalla concentrazione a partire da 1,5 μg/ml e superiori.

Biotrasformazione ed eliminazione

Esistono due percorsi metabolici del propafenone determinati geneticamente. In oltre il 90% dei pazienti il farmaco subisce un rapido metabolismo con un'emivita (T1/2) compresa tra 2 e 10 ore (metabolizzatori rapidi). In questi pazienti, la trasformazione metabolica del propafenone porta alla formazione di due metaboliti attivi: il 5-idrossipropafenone, prodotto dall'enzima CYP2D6, e il N-depropilpropafenone (norpropafenone), prodotto dagli enzimi CYP3A4 e CYP1A2. In meno del 10% dei pazienti (metabolizzatori lenti) il metabolismo del cloridrato di propafenone è più lento, poiché il 5-idrossipropafenone non si forma o si forma in quantità minime. L'emivita attesa del cloridrato di propafenone in questi pazienti è compresa tra 10 e 32 ore.

La clearance del cloridrato di propafenone varia da 0,67 a 0,81 l/ora/kg.

Poiché la concentrazione stazionaria del cloridrato di propafenone viene raggiunta dopo 3-4 giorni di trattamento, il regime posologico raccomandato per il propafenone cloridrato per somministrazione orale è lo stesso per tutti i pazienti, indipendentemente dal tipo di metabolismo (sia per metabolizzatori lenti che rapidi).

Linearità/non linearità

Il percorso metabolico di idrossilazione saturabile (dipendente da CYP2D6) nei metabolizzatori rapidi determina una farmacocinetica non lineare del farmaco. Nei metabolizzatori lenti, la farmacocinetica del propafenone è lineare.

Variabilità inter- e intra-individuale

La farmacocinetica del cloridrato di propafenone è caratterizzata da un elevato grado di variabilità individuale, dovuta principalmente all'effetto di primo passaggio epatico e alla farmacocinetica non lineare nei metabolizzatori rapidi. A causa della notevole variabilità della concentrazione del farmaco nel sangue, è necessario procedere con cautela nella scelta della dose e monitorare attentamente i parametri clinici ed elettrocardiografici di tossicità.

L'intervallo terapeutico della concentrazione nel plasma sanguigno è compreso tra 100 e 1000 ng/ml.

Gravidanza e allattamento

È stato dimostrato che il cloridrato di propafenone attraversa la barriera placentare nell'uomo ed è escreto nel latte materno.

Trasmissione al feto: sono stati descritti due casi in cui la concentrazione di propafenone e del suo metabolita attivo, il 5-idrossipropafenone, non superava lo 0,03-0,1% della dose giornaliera orale materna dopo l'assunzione di latte materno da parte del neonato. Il propafenone e il 5-idrossipropafenone non sono stati rilevati nel latte materno 12 ore dopo l'assunzione di una singola dose orale di 150 mg di propafenone. Dopo somministrazione endovenosa, il 5-idrossipropafenone spesso non viene rilevato; pertanto è molto improbabile che il metabolita del propafenone passi nel latte materno in quantità significative dopo un'infusione breve di propafenone.

Pazienti di età avanzata

Il livello di esposizione al cloridrato di propafenone nei pazienti anziani con normale funzione renale è risultato molto variabile e non diverso da quello osservato in giovani volontari sani. L'esposizione al 5-idrossipropafenone nei pazienti anziani è risultata simile, ma il livello di esposizione ai glucuronidi del propafenone è raddoppiato.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, il livello di esposizione al cloridrato di propafenone e al 5-idrossipropafenone non differiva da quello osservato nei volontari sani del gruppo di controllo, ma si è osservata un'accumulazione dei metaboliti glucuronici.

Nei pazienti con malattie renali il cloridrato di propafenone deve essere somministrato con cautela.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica aumenta la biodisponibilità del cloridrato di propafenone dopo somministrazione orale e si prolunga il T1/2 del farmaco. Pertanto, nei pazienti con malattie epatiche è necessario un aggiustamento della dose del farmaco.

Popolazione pediatrica

Il clearance del cloridrato di propafenone (apparente) dopo somministrazione endovenosa e orale in 13 neonati e bambini di età compresa tra 3 giorni e 7,5 anni variava da 0,13 a 2,98 l/ora/kg, senza una chiara correlazione con l'età. Le concentrazioni di cloridrato di propafenone allo stato stazionario dopo assunzione orale di dosi standard in 47 bambini di età compresa tra 1 giorno e 10,3 anni (mediana 2,2 mesi) erano del 45% più elevate nei bambini di età superiore a un anno rispetto a quelli di età inferiore a un anno. Nonostante le notevoli differenze interindividuali, il monitoraggio dell'ECG è più appropriato per l'aggiustamento della dose rispetto alla misurazione della concentrazione plasmatica di cloridrato di propafenone.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Stati sintomatici di aritmia cardiaca sopraventricolare tachicardica che richiedono terapia, cioè tachicardia nodale atrioventricolare, tachicardia sopraventricolare nel sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW) o fibrillazione atriale parossistica.

• Tachiaritmia ventricolare grave sintomatica nel caso in cui il medico ritenga lo stato a rischio per la vita del paziente.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

• Sindrome di Brugada in anamnesi (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

• Gravi malattie cardiache strutturali:

• infarto miocardico negli ultimi 3 mesi;

• insufficienza cardiaca cronica non controllata con frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore al 35%;

• shock cardiogeno, eccetto quello causato da aritmia;

• grave bradicardia sintomatica;

• sindrome da bradicardia sinusale, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di II e III grado, blocco dei rami del fascio di His o blocco intraventricolare in assenza di stimolatore cardiaco.

• Grave ipotensione arteriosa.

• Squilibrio elettrolitico manifesto (ad esempio, alterazioni del metabolismo del potassio).

• Grave malattia broncopneumologica ostruttiva.

• Miotonia grave.

• Associazione con ritonavir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli effetti indesiderati del cloridrato di propafenone possono essere potenziati quando questo viene utilizzato in combinazione con anestetici locali (ad esempio, durante l’impianto di pacemaker, interventi chirurgici o procedure odontoiatriche) o con altri medicinali che deprimono la frequenza cardiaca e/o la contrattilità del miocardio (ad esempio, beta-bloccanti, antidepressivi triciclici).

È stato osservato un aumento del rischio di effetti indesiderati del lidocaina sul sistema nervoso centrale quando il cloridrato di propafenone e la lidocaina sono somministrati contemporaneamente per via endovenosa.

L’associazione del cloridrato di propafenone con medicinali metabolizzati dal CYP2D6 (come venlafaxina) può causare un aumento della concentrazione di tali medicinali.

È stato riportato un aumento della concentrazione plasmatica o ematica di propranololo, metoprololo, desipramina, ciclosporina, teofillina e digossina quando somministrati contemporaneamente al cloridrato di propafenone. In caso di comparsa di sintomi di sovradosaggio di questi medicinali, si deve determinare la loro concentrazione plasmatica e ridurre adeguatamente il dosaggio.

I medicinali che inibiscono l’attività degli isoenzimi CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4, come chetoconazolo, cimetidina, chinidina, eritromicina e succo di pompelmo, possono portare ad un aumento dei livelli ematici del cloridrato di propafenone. Quando si somministra il cloridrato di propafenone insieme ad inibitori di questi enzimi, è necessario monitorare attentamente il paziente e regolare la dose in modo appropriato.

L’associazione di ritonavir (800-1200 mg/die) con cloridrato di propafenone è controindicata a causa del rischio di aumento della concentrazione plasmatica (vedere sezione «Controindicazioni»).

La terapia combinata con amiodarone e cloridrato di propafenone può alterare la conduzione, la ripolarizzazione e indurre alterazioni con potenziale effetto proaritmico. A seconda dell’effetto terapeutico, può rendersi necessaria una regolazione della dose di entrambi i medicinali.

L’associazione del cloridrato di propafenone con fenobarbital e/o rifampicina (induttori del CYP3A4) può ridurre l’attività antiaritmica del cloridrato di propafenone a causa della diminuzione della sua concentrazione plasmatica. Pertanto, durante un trattamento prolungato concomitante con fenobarbital e/o rifampicina, è necessario monitorare l’efficacia della terapia con cloridrato di propafenone.

Quando il cloridrato di propafenone viene somministrato contemporaneamente ad anticoagulanti orali (ad esempio fenprocumone, warfarina), è necessario monitorare attentamente la coagulazione del sangue, poiché il cloridrato di propafenone può aumentare la concentrazione plasmatica di questi medicinali e quindi prolungare il tempo di protrombina. Le dosi di questi medicinali devono essere regolate se necessario.

L’associazione del cloridrato di propafenone con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), come fluoxetina e paroxetina, può determinare un aumento dei livelli plasmatici del cloridrato di propafenone. L’associazione del cloridrato di propafenone con fluoxetina in pazienti con «metabolismo rapido» aumenta la concentrazione massima (Cmax) di S-propafenone del 39% e l’area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) del 50%, mentre per R-propafenone aumenta la Cmax del 71% e l’AUC del 50%. Per raggiungere l’effetto terapeutico desiderato, potrebbero essere sufficienti dosi più basse di cloridrato di propafenone.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo negli adulti. Non è noto se l’intervallo di interazioni nell’età pediatrica sia analogo a quello degli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Come altri agenti antiaritmici, il cloridrato di propafenone può causare effetti proaritmici, ossia può indurre l’insorgenza di una nuova aritmia o il peggioramento di un’aritmia preesistente (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Prima dell’inizio e durante il trattamento è necessario effettuare un monitoraggio ECG e controlli clinici regolari per ogni paziente al fine di valutare la risposta terapeutica e decidere se proseguire il trattamento.

Nei pazienti anziani e in quelli con gravi lesioni del miocardio, il trattamento deve essere iniziato con particolare cautela e le dosi devono essere aumentate gradualmente.

Il trattamento con cloridrato di propafenone può influire sia sul ritmo che sulla soglia di frequenza dei dispositivi di stimolazione cardiaca. Pertanto è necessario controllarne il funzionamento e, se necessario, riprogrammare il dispositivo.

Esiste una potenziale possibilità che la fibrillazione atriale parossistica si trasformi in svolazzo atriale con blocco di conduzione 2:1 o conduzione 1:1, il che può portare ad un aumento della frequenza cardiaca (ad esempio > 180 battiti/min) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Come per altri agenti antiaritmici di classe IС, i pazienti con marcato danno strutturale del miocardio sono più esposti al rischio di sviluppare gravi effetti indesiderati. L’uso del cloridrato di propafenone è controindicato in tali pazienti (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

In soggetti precedentemente asintomatici portatori dei geni del sindrome di Brugada, dopo l’assunzione di cloridrato di propafenone può manifestarsi la sindrome di Brugada o possono insorgere alterazioni all’ECG simili a quelle della sindrome di Brugada. Dopo l’inizio del trattamento con cloridrato di propafenone, è necessario effettuare un ECG per escludere alterazioni indicative della sindrome di Brugada.

A causa dell’effetto beta-bloccante del cloridrato di propafenone, si deve procedere con cautela nel trattamento di pazienti con asma.

Popolazione pediatrica

La soluzione iniettabile non è adatta per l’uso pediatrico a causa della sua forma farmaceutica e della sua elevata concentrazione.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. In pochi casi descritti, la gravidanza e l’allattamento sono trascorsi senza complicazioni e nei neonati non sono state osservate anomalie cliniche. Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati osservati danni pre- o perinatali nella prole nell’intervallo di dosi utilizzato in clinica. Il cloridrato di propafenone attraversa la barriera placentare (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»); la sua concentrazione nel sangue del cordone ombelicale è circa il 30% di quella nel sangue materno. Pertanto il cloridrato di propafenone deve essere assunto durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Secondo dati limitati, il propafenone viene escreto nel latte materno in quantità molto ridotte dopo somministrazione orale. Non sono disponibili dati riguardo alla somministrazione parenterale durante l’allattamento. È pertanto necessario usare cautela quando si somministra il cloridrato di propafenone a madri che allattano e monitorare la frequenza cardiaca del neonato. In caso di somministrazione parenterale a breve termine, si raccomanda, se possibile, di mantenere un intervallo tra l’allattamento e l’assunzione dell’ultima dose (circa 24 ore).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Offuscamento della vista, capogiri, affaticamento e ipotensione posturale possono influire sulla rapidità delle reazioni del paziente. Anche con l’assunzione della dose raccomandata, il medicinale Propanorm**®** può alterare le reazioni in modo tale da compromettere la capacità di guidare veicoli, lavorare con macchinari o svolgere attività che richiedono l’uso di dispositivi di protezione. Ciò vale soprattutto durante il periodo iniziale del trattamento, durante il periodo di aumento della dose o il passaggio ad altri farmaci, nonché in caso di assunzione contemporanea di alcol.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

L'inizio del trattamento con propafenone cloridrato in pazienti con aritmie ventricolari deve essere effettuato sotto stretta supervisione cardiologica e solo in presenza di attrezzature per assistenza cardiologica d'emergenza e monitoraggio affidabile. Durante il trattamento devono essere effettuati regolari controlli (ad esempio ECG standard una volta al mese o monitoraggio Holter ogni tre mesi, oppure ECG da sforzo, se consentito). Se si osserva un peggioramento di determinati parametri, come un allungamento del complesso QRS o dell'intervallo QT superiore al 25%, o dell'intervallo PR superiore al 50%, o un allungamento dell'interval游戏副本

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni e frequenti associati alla terapia con cloridrato di propafenone sono capogiri, disturbi della conduzione cardiaca e palpitazioni.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e dopo la commercializzazione del cloridrato di propafenone.

Gli effetti indesiderati osservati con l’uso del cloridrato di propafenone sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa:

molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico

Non comune – trombocitopenia; frequenza non nota – agranulocitosi, leucopenia, granulocitopenia.

Dal sistema immunitario

Frequenza non nota – ipersensibilità (può manifestarsi con colestasi, discrasia ematica ed eruzioni cutanee).

Dal metabolismo e dalla nutrizione

Non comune – riduzione dell’appetito.

Dalla sfera psichica

Comune – ansia, disturbi del sonno; non comune – incubi notturni; frequenza non nota – confusione mentale.

Dall’apparato nervoso

Molto comune – capogiri (escluso il vero vertigine); comune – cefalea, disgeusia; non comune – sincope, atassia, parestesia; frequenza non nota – crisi, sintomi extrapiramidali, agitazione.

Dall’apparato visivo

Comune – offuscamento della vista.

Dall’apparato uditivo e labirinto

Non comune – vertigine.

Dall’apparato cardiaco

Molto comune – disturbi della conduzione cardiaca (inclusi blocco seno-atriale, atrioventricolare e intraventricolare, che si manifestano più spesso come blocco AV di primo grado, generalmente asintomatico, ma che richiede monitoraggio e riduzione del dosaggio per prevenire gradi più elevati di blocco), palpitazioni; comune – bradicardia sinusale, bradicardia, tachicardia, aleteo atriale; non comune – tachicardia ventricolare, aritmia (il cloridrato di propafenone può essere associato ad effetti proaritmici, che si manifestano con un aumento della frequenza cardiaca (tachicardia) o con fibrillazione ventricolare; alcune di queste aritmie possono mettere a rischio la vita e richiedere interventi di rianimazione per evitare esiti letali); frequenza non nota – fibrillazione ventricolare, insufficienza cardiaca (può peggiorare un’insufficienza cardiaca preesistente), riduzione della frequenza cardiaca.

Dall’apparato vascolare

Non comune – ipotensione arteriosa; frequenza non nota – ipotensione ortostatica.

Dall’apparato respiratorio, torace e mediastino

Comune – dispnea.

Dall’apparato gastrointestinale

Comune – dolore addominale, vomito, nausea, diarrea, stitichezza, secchezza della bocca; non comune – distensione addominale, meteorismo; frequenza non nota – eruttazioni, disturbi gastrointestinali.

Dall’apparato epatobiliare

Comune – alterazioni della funzionalità epatica (questo termine comprende valori anomali nei test epatici, come aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), gamma-glutamil transferasi (GGT) e fosfatasi alcalina (ALP)); frequenza non nota – danno epatocellulare, colestasi, epatite, ittero.

Dalla cute e tessuto sottocutaneo

Non comune – orticaria, prurito, eruzioni cutanee, eritema.

Frequenza non nota – pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Dall’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Frequenza non nota – sindrome simile al lupus eritematoso sistemico.

Dall’apparato riproduttivo e dalle ghiandole mammarie

Non comune – disfunzione erettile; frequenza non nota – riduzione del numero di spermatozoi (questo effetto è reversibile alla sospensione della terapia con cloridrato di propafenone).

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione

Comune – dolore al torace, astenia, affaticamento, febbre.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non sono necessarie condizioni particolari di conservazione.

Incompatibilità.

Il medicinale Propanorm®, soluzione iniettabile 3,5 mg/ml, non deve essere diluito con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio, poiché potrebbe verificarsi la formazione di un precipitato.

Confezione.

10 ml in fiala di vetro. 5 fiale in contenitori trasparenti formati in film PVC, 2 contenitori in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore/detentore dell’autorizzazione.

PRO.MED.CS Prahа a.s.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Telčska 377/1, Michle, Praha 4, 140 00, Repubblica Ceca /
Telčska 377/1, Michle, Praha 4, 140 00, Czech Republic.