Promocef®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PROMOCEF® (PROMOCEF®)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone (come ceftriaxone sodico) 1,0 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco o giallastro.

*Gruppo farmacoterapeut游戏副本

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) viene interrotta, il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza. La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• Idrolisi da parte delle β-lattamasi, comprese le β-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità. I valori limite della concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Agente patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤1	>2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤0,5c	>2
Streptococchi del gruppo Viridans	≤0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤0,12c	>0,12
Moraxella catarrhalis	≤1	>2
Neisseria gonorrhoeae	≤0,12	>0,12
Neisseria meningitidis	≤0,12 c	>0,12
Non legato alla specie	≤1d	>2

a La conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla cefoxitina.

b La conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla penicillina.

c Isolati raramente riscontrati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità; in caso di riscontro, si raccomanda un test di ripetizione e, se confermato, l’invio al laboratorio di riferimento.

d I valori limite si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e ad alte dosi di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di β-lattamasi a spettro esteso sono sempre resistenti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare. Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico medio di ceftriaxone corrisponde a circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta 2-3 ore dopo l’iniezione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alla dose di 1 g, il livello plasmatico medio di ceftriaxone è di circa 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone alla dose di 1 g, il livello plasmatico di ceftriaxone è di circa 150 mg/l.

Distribuzione. Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinaziale, liquido pleurico e liquido sinoviale, secreto prostatico. Un aumento della concentrazione plasmatica media di picco dell’8-15% (Cmax) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici. La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è più marcata in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione media di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione delle meningi. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentaria ed è attesa in piccole concentrazioni nel latte materno (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico. La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Metabolismo. La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione. Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto inalterato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40-50% inalterato con la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo minimo, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione della funzionalità renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento apparentemente paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione parallelo all’aumento del clearance totale.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente 2-3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini. L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come la riduzione della filtrazione glomerulare e l’alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti. Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, lattanti e bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, tranne l’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, con un decremento inferiore alla proporzionalità alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche, pertanto si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. Come per altri β-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione non legata rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Promocef® può essere utilizzato per:

• trattamento delle riacutizzazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento della borreliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• gestione di pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre sospetta da infezione batterica;
• trattamento di pazienti con batteriemia derivante da una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Promocef® deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro di attività dei batteri coinvolti potrebbe non rientrare nel suo spettro d'azione (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici β-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Promocef® è controindicato:

Nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

Nei neonati a termine (età ≤28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’iniezione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere con certezza la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e il foglio illustrativo della lidocaina).

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale nei flaconcini né per ulteriori diluizioni della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico del ceftriaxone quando Promocef® viene mescolato con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Promocef® non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, Promocef® e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antivitamina K e aumentare il rischio di emorragia. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli del rapporto internazionale normalizzato (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo il trattamento con Promocef® (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli sierici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con Promocef®. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per somministrazione endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con Promocef®, è possibile ottenere risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Promocef®, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine eseguiti con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con Promocef®, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono stati osservati disturbi della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità. Come con tutti gli antibiotici β-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino al sindrome di Coombs, una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di Promocef® deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità alla ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti β-lattamici. Promocef® deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci β-lattamici.

Sono stati segnalati casi di gravi effetti indesiderati cutanei (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), potenzialmente letali, in seguito al trattamento con ceftriaxone; tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer. Alcuni pazienti con infezione da spirochete possono manifestare una reazione di Jarisch-Herxheimer poco dopo l'inizio del trattamento con Promocef®. In caso di reazione di Jarisch-Herxheimer, potrebbe rendersi necessario un trattamento sintomatico. Il trattamento antibiotico non deve essere interrotto se si verifica tale reazione.

Encefalopatia. Sono state segnalate casi di encefalopatia con l'uso di ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia correlata all'uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con Promocef®.

Interazione con medicinali contenenti calcio. In neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati osservati casi di precipitazione di sali di calcio della ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, la ceftriaxone e il calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa differenti. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati registrati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto nei neonati ai quali sono state somministrate ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro farmaco contenente calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Quando si somministra ceftriaxone a pazienti di qualsiasi età, il farmaco non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, anche se si utilizzano sistemi di infusione diversi o si somministrano i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi in siti corporei diversi oppure che si sostituisca o si lavi accuratamente il sistema di infusione con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione continua viene ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e la ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione diversi e in siti corporei diversi. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini. La sicurezza e l'efficacia della ceftriaxone nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Studi hanno dimostrato che la ceftriaxone, come altre cefalosporine, può spiazzare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Promocef® è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunoreazioni. Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunoreazioni in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa la ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, durante il trattamento con ceftriaxone sia negli adulti che nei bambini.

Se un paziente sviluppa anemia durante il trattamento con ceftriaxone, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e si deve interrompere il trattamento con ceftriaxone fino all'accertamento dell'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato. Durante un trattamento prolungato, si deve effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Sono stati segnalati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, compresa la ceftriaxone. Questi casi si sono verificati con quasi tutti gli antibiotici. La gravità di queste malattie può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l'opportunità di interrompere la terapia con ceftriaxone e di iniziare un trattamento specifico contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con l'uso di altri antibiotici, possono verificarsi sovrainfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale e epatica grave. In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale possono manifestarsi alterazioni della coscienza (perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienza), convulsioni o movimenti involontari (coreoatetosi, mioclonia), ecc. Lo stato di tali pazienti deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di qualsiasi alterazione, si devono adottare le opportune misure, come l'interruzione del farmaco.

Effetto sui risultati dei test sierologici. Durante l'uso del farmaco, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, la ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con ceftriaxone, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio. Ogni grammo di farmaco contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive il farmaco a pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica. La ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto come monoterapia per il trattamento di certi tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti vi sono microrganismi resistenti alla ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina. Se come solvente si utilizza soluzione di lidocaina, la ceftriaxone può essere somministrata solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono osservare attentamente le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve assolutamente essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare. In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di precipitazione di sali di calcio della ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, con frequenza crescente con dosi di ceftriaxone di 1 g/die e superiori. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare. Sono stati segnalati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate precedenti, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari a causa del farmaco possa essere un fattore iniziale o aggiuntivo nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale. Sono stati segnalati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalcituria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Smaltimento del medicinale. L'immissione del medicinale nell'ambiente esterno deve essere ridotta al minimo. È necessario evitare che il medicinale finisca nelle fognature o nei rifiuti domestici. Il medicinale non utilizzato dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza deve essere restituito, nell'imballaggio originale, al fornitore (medico o farmacista) per un corretto smaltimento.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso della ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, la ceftriaxone può essere usata solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento. La ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione sull'interruzione dell'allattamento o sull'interruzione o rinuncia al trattamento con ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità. Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. Tuttavia, data la possibilità di effetti indesiderati come vertigini, la ceftriaxone potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio. La dose del farmaco dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Le dosi riportate di seguito sono quelle generalmente raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, deve essere utilizzata la dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni (≥50 kg).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1-2 g	Una volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità. Acuta esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica. Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)
2 g	Una volta al giorno	Pneumonia nosocomiale. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni delle ossa e delle articolazioni
2-4 g	Una volta al giorno	Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e si sospetta un'infezione batterica. Endocardite batterica. Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitide media acuta. Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1-2 g di medicinale Promocef®. Alcuni dati indicano che, in caso di condizione grave del paziente o di inefficacia del trattamento precedente, Promocef® può essere efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose di 1-2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico. 2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea. Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide. Le dosi raccomandate comunemente sono di 500 mg-1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase II precoce e fase III tardiva). 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg). Ai bambini con peso corporeo pari o superiore a 50 kg devono essere somministrate le dosi abituali per adulti.

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50-80 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite). Polmonite acquisita in comunità. Polmonite nosocomiale
50-100 mg/kg (massimo – 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari. Trattamento di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80-100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'infusione del medicinale due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta. Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere somministrata una singola iniezione intramuscolare di Promocef® alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o la terapia precedente si è rivelata inefficace, Promocef® può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico. 50-80 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide. Le dosi generalmente raccomandate sono 75-100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase II precoce e fase III tardiva). 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età. Promocef® è controindicato nei neonati pretermine con un'età gestazionale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Dose di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20-50 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite). Polmonite acquisita in comunità. Polmonite nosocomiale. Infezioni delle ossa e delle articolazioni. Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	Una volta al giorno	Meningite batterica. Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose massima all'interno del range raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di età che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta. Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Promocef® alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico. 20-50 mg/kg in dose singola prima dell'intervento.

Sifilide. La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento. La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In conformità con le raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, il trattamento con ceftriaxone deve proseguire per 48-72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani. In assenza di alterazioni della funzionalità renale o epatica, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica.

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati negli studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone, purché la funzionalità epatica sia normale. Solo nei casi di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessario un dosaggio aggiuntivo dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato con dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale. In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare. Il medicinale Promocef® può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non iniettare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L'uso della lidocaina prevede la pregressa esecuzione di un test per determinare la sensibilità individuale al farmaco.

Somministrazione endovenosa. Il medicinale Promocef® può essere somministrato mediante infusione endovenosa di almeno 30 minuti (preferito) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata di oltre 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grande calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤28 giorni) che richiedano (o per i quali si preveda di richiedere) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può verificarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Bambini.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Reazioni avverse

Le reazioni indesiderate più comunemente osservate durante l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Le reazioni sono classificate per frequenza come segue: molto comuni, comuni, non comuni, rari, frequenza sconosciuta (non stimabile sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comuni: infezioni fungine genitali; rari: colite pseudomembranosa; frequenza sconosciuta: superinfezioni.

Sistema emolinfopoietico: comuni: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comuni: granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza sconosciuta: anemia emolitica, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza sconosciuta: shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità, reazione di Jarisch-Herxheimer (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sistema cardiaco: frequenza sconosciuta: sindrome di Kounis.

Sistema nervoso: non comuni: cefalea, capogiri; frequenza sconosciuta: convulsioni; rari: encefalopatia.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: frequenza sconosciuta: vertigine.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: rari: broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comuni: evacuazioni molli, diarrea; non comuni: nausea, vomito; frequenza sconosciuta: pancreatite, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comuni: aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza sconosciuta: precipitati nella colecisti, ittero nucleare, epatite, epatite colostatica (generalmente reversibile interrompendo il trattamento con ceftriaxone).

Pelle e tessuto sottocutaneo: comuni: eruzioni cutanee; non comuni: prurito; rari: orticaria; frequenza sconosciuta: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta.

Renale e apparato urinario: rari: ematuria, glucosuria; frequenza sconosciuta: oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: non comuni: flebite, dolore in sede di iniezione, sudorazione; rari: edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comuni: aumento della creatinina nel sangue; frequenza sconosciuta: test di Coombs falso-positivo, test per galattosemia falso-positivo, risultati falso-positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio.

Infezioni e infestazioni. La diarrea osservata dopo l'uso di ceftriaxone può essere associata a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare adeguata idratazione ed elettroliti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età <28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone insieme a farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di emieliminazione più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore a 3 anni, che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (es. ≥80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati e in quelli in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e generalmente regrediscono interrompendo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Nei bambini, secondo dati di studi prospettici, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone, i precipitati generalmente regrediscono (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nell'imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

Promocef® non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann.

Promocef® è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia d'uso».

Confezione. 1 g di polvere in flaconcino; 1 o 5 flaconcini in una confezione; oppure 1 o 5 flaconcini in blister, 1 blister in confezione.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv». S.R.L. «Lekhim-Obukhiv».

Produzione da forma bulk del produttore Quilu Pharmaceutical Co., Ltd., Cina.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61115, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyna Pototskoho, 36.

Ucraina, 08700, Oblast' di Kiev, città di Obukhiv, via Kyivska, 126 A.