Prestilol® 5 mg/10 mg: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE PER L'USO DEL MEDICINALE PRESTILOL® 5 mg/5 mg (PRESTILOL® 5 mg/5 mg) PRESTILOL® 5 mg/10 mg (PRESTILOL® 5 mg/10 mg) PRESTILOL® 10 mg/5 mg (PRESTILOL® 10 mg/5 mg) PRESTILOL® 10 mg/10 mg (PRESTILOL® 10 mg/10 mg)

Composizione:

Principi attivi: bisoprololo fumarato/perindopril arginina;

PRESTILOL® 5 mg/5 mg: 1 compressa contiene 5 mg di bisoprololo fumarato (corrispondenti a 4,24 mg di bisoprololo) e 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3,395 mg di perindopril);

PRESTILOL® 5 mg/10 mg: 1 compressa contiene 5 mg di bisoprololo fumarato (corrispondenti a 4,24 mg di bisoprololo) e 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,790 mg di perindopril);

PRESTILOL® 10 mg/5 mg: 1 compressa contiene 10 mg di bisoprololo fumarato (corrispondenti a 8,49 mg di bisoprololo) e 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3,395 mg di perindopril);

PRESTILOL® 10 mg/10 mg: 1 compressa contiene 10 mg di bisoprololo fumarato (corrispondenti a 8,49 mg di bisoprololo) e 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,790 mg di perindopril);

Eccipienti: cellulosa microcristallina (tipo 102), carbonato di calcio, amido pregelatinizzato (di mais), sodio amido glicolato (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio (E 470b), sodio croscarmellosa;

rivestimento filmogeno: glicerina (E 422), ipromellosa (E 464), macrogol 6000, stearato di magnesio (E 470b), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

PRESTILOL® 5 mg/5 mg: compressa allungata di colore rosa-beige, rivestita con film, con linea di divisione e con impresso « » da un lato e «5/5» sull'altro. La compressa può essere divisa in due parti.

PRESTILOL® 5 mg/10 mg: compressa allungata di colore rosa-beige, rivestita con film, con linea di divisione e con impresso « » da un lato e «5/10» sull'altro. La compressa può essere divisa in due parti.

PRESTILOL® 10 mg/5 mg: compressa rotonda di colore rosa-beige, rivestita con film, con impresso « » da un lato e «10/5» sull'altro.

PRESTILOL® 10 mg/10 mg: compressa allungata di colore rosa-beige, rivestita con film, con impresso « » da un lato e «10/10» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), altre associazioni. Codice ATC C09BX02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Bisoprololo

Il bisoprololo è un bloccante selettivo dei recettori β1-adrenergici, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e di marcata attività stabilizzante delle membrane. Presenta una bassa affinità per i recettori β2 dei muscoli lisci bronchiali e vascolari, nonché per i recettori β2 coinvolti nella regolazione del metabolismo. Per tale motivo, il bisoprololo in generale non dovrebbe influire sulla resistenza delle vie aeree né sugli effetti metabolici mediati dai recettori β2. La selettività β1 del bisoprololo si mantiene anche oltre il dosaggio terapeutico.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (enzima convertitore dell’angiotensina, ACE). L’enzima convertitore, o chinasi, è un’esopeptidasi che permette la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, un potente vasocostrittore, e provoca anche la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione della concentrazione plasmatica di angiotensina II, un aumento dell’attività renina plasmatica (a causa dell’inibizione del feedback negativo sul rilascio della renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina anche un aumento dell’attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema dei prostaglandini). Questo meccanismo d’azione è responsabile dell’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE e in parte anche della comparsa di alcuni effetti indesiderati (ad esempio la tosse). Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell’inibizione dell’ACE in vitro.

Effetti farmacodinamici

Bisoprololo

Il bisoprololo non manifesta un marcato effetto inotropo negativo. L’effetto massimo si raggiunge 3-4 ore dopo l’assunzione. Grazie a un’emivita di eliminazione di 10-12 ore, il bisoprololo mantiene un effetto terapeutico per 24 ore. L’effetto antiipertensivo massimo si raggiunge generalmente entro due settimane di trattamento. Dopo somministrazione singola, in pazienti con cardiopatia ischemica senza insufficienza cardiaca cronica, il bisoprololo riduce la frequenza cardiaca e il volume sistolico, determinando così una riduzione della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno. Con l’uso prolungato, si riduce inizialmente la resistenza periferica aumentata. La riduzione dell’attività renina plasmatica contribuisce probabilmente all’effetto antiipertensivo dei beta-bloccanti. Il bisoprololo riduce la risposta simpatico-adrenergica bloccando i recettori β del cuore, determinando una riduzione della frequenza cardiaca e della contrattilità. Ciò a sua volta riduce il consumo di ossigeno del miocardio, effetto utile nel trattamento della cardiopatia ischemica e della sindrome coronarica.

Perindopril

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione (lieve, moderata e grave); la riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che ortostatica. Il perindopril riduce la resistenza dei vasi periferici, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca. Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di norma non cambia. L’effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una dose singola e si mantiene almeno per 24 ore: l’effetto residuo è pari a circa l’87-100% dell’effetto di picco. La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti responsivi al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L’interruzione del trattamento non è associata a effetto rebound. Il perindopril riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro. Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume delle piccole arterie. Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco riducendo il pre- e post-carico: riduce la pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, riduce la resistenza vascolare periferica totale, aumenta la gittata cardiaca e migliora l’indice cardiaco (secondo i dati degli studi).

Farmacocinetica

La velocità e il grado di assorbimento del bisoprololo e del perindopril nel farmaco PRESTILOL® non differiscono sostanzialmente da quelli del bisoprololo e del perindopril somministrati singolarmente in monoterapia.

Bisoprololo

Assorbimento. Il bisoprololo viene quasi completamente assorbito (> 90%) dal tratto gastrointestinale. L’effetto di primo passaggio epatico è modesto (circa il 10%), determinando una biodisponibilità elevata (circa il 90%) dopo somministrazione orale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di 3,5 l/kg. Il legame del bisoprololo alle proteine plasmatiche è di circa il 30%.

Biotrasformazione ed eliminazione. Il bisoprololo viene eliminato dall’organismo attraverso due vie: il 50% viene metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi, che vengono poi eliminati dai reni, mentre l’altro 50% viene escreto immodificato dai reni. Il clearance totale è di circa 15 l/ora. L’emivita plasmatica è di 10-12 ore, che determina un effetto di 24 ore dopo una dose giornaliera.

Pazienti particolari. La cinetica del bisoprololo è lineare e indipendente dall’età. Poiché l’eliminazione del bisoprololo avviene in misura uguale attraverso reni e fegato, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica o insufficienza renale. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e compromissione epatica o renale non è stata studiata. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale III NYHA), i livelli plasmatici di bisoprololo sono più elevati e l’emivita di eliminazione è più lunga rispetto ai volontari sani. Con una dose giornaliera di 10 mg, la concentrazione plasmatica massima a stato stazionario è di 64 ± 21 ng/ml e l’emivita di eliminazione è di 17 ± 5 ore.

Perindopril

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima viene raggiunta entro 1 ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Distribuzione. Il volume di distribuzione della frazione non legata di perindoprilato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima convertitore dell’angiotensina, ed è dipendente dalla dose.

Biotrasformazione. Il perindopril appartiene alla classe dei pro-farmaci. Circa il 27% della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore. Poiché l’assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato e quindi ne riduce la biodisponibilità, si raccomanda di assumere perindopril arginina per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; l’emivita di eliminazione finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 giorni.

Linearità. Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica.

Pazienti particolari. L’eliminazione del perindoprilato è rallentata negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Si raccomanda di adattare la dose nei pazienti con insufficienza renale in base al grado di compromissione renale (clearance della creatinina). Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min. La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario modificare la dose (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prestilol® 5 mg/10 mg e Prestilol® 10 mg/10 mg sono indicati per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e/o della cardiopatia ischemica stabile (in presenza di infarto miocardico anamnestico e/o rivascolarizzazione) in adulti che richiedono una terapia con bisoprololo e perindopril alle dosi disponibili nella combinazione fissa.

Prestilol® 5 mg/5 mg e Prestilol® 10 mg/5 mg sono indicati per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e/o della cardiopatia ischemica stabile (in presenza di infarto miocardico anamnestico e/o rivascolarizzazione) e/o dell'insufficienza cardiaca cronica stabile con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro in adulti che richiedono una terapia con bisoprololo e perindopril alle dosi disponibili nella combinazione fissa.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente o ad altri inibitori dell'ACE;
insufficienza cardiaca acuta o insufficienza cardiaca in fase di scompenso che richiede terapia inotropa endovenosa;
shock cardiogeno;
blocco atrioventricolare di II o III grado (senza pacemaker);
sindrome del nodo del seno;
blocco sinoatriale;
bradicardia sintomatica;
ipotensione arteriosa sintomatica;
asma bronchiale grave o grave forma di malattia polmonare ostruttiva cronica;
grave forma di malattie ostruttive delle arterie periferiche o grave forma di sindrome di Raynaud;
feocromocitoma non trattato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
acidosi metabolica;
edema angioneurotico anamnestico correlato a precedente terapia con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
edema angioneurotico ereditario o idiopatico;
gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»);
associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
associazione con sacubitril/valsartan. Prestilol® non deve essere somministrato prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
procedure extracorporee che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

In uno studio di interazione condotto su volontari sani, non sono state osservate interazioni tra bisoprololo e perindopril. Le informazioni sulle interazioni con altri medicinali di ciascun principio attivo sono riportate di seguito.

Farmaci che aumentano il rischio di edema angioneurotico. L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di edema angioneurotico. L'inizio della terapia con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'associazione di inibitori dell'ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di edema angioneurotico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Prestilol® può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni farmaci (classi terapeutiche) possono aumentare il rischio di iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all'amiloride. L'assunzione contemporanea di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l'associazione di Prestilol® con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l'associazione di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente dei livelli di potassio nel siero.

L'associazione è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. L'associazione di Prestilol® con aliskiren in pazienti con diabete o con compromissione della funzionalità renale è controindicata poiché aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale, malattia cardiovascolare e morte.

Procedure extracorporee. Procedure extracorporee che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltri con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitriliche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato sono controindicate a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

L'associazione non è raccomandata

Interazioni legate al bisoprololo

Farmaci antipertensivi ad azione centrale, come clonidina e altri (ad esempio metildopa, moxonidina, rilmenidina). L'associazione con farmaci antipertensivi ad azione centrale può aggravare l'insufficienza cardiaca a causa della riduzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca, vasodilatazione). L'interruzione improvvisa della terapia con beta-bloccanti, in particolare senza riduzione graduale della dose, può aumentare il rischio di ipertensione rebound.

Farmaci antiaritmici di classe I (ad esempio chinidina, disopiramide; lidocaina, fenitoina; flecainide, propafenone). Possibile potenziamento dell'effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare e aumento dell'effetto inotropo negativo.

Antagonisti del calcio del gruppo verapamil e, in misura minore, diltiazem. Effetto negativo sulla contrattilità miocardica e sulla conduzione atrioventricolare. L'amministrazione endovenosa di verapamil a pazienti in trattamento con beta-bloccanti può causare ipotensione arteriosa significativa e blocco atrioventricolare.

Interazioni legate al perindopril

Aliskiren. In tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete o con compromissione della funzionalità renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale, malattia cardiovascolare e morte.

Associazione di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina. Dati di studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante l'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di reazioni avverse come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pubblicazioni riportano che in pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio colpiti, la terapia concomitante con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina è associata a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. La doppia inibizione (cioè la combinazione di un inibitore dell'ACE con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II) può essere utilizzata in singoli casi e sotto stretto controllo della funzione renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina. Esiste un rischio di aumento delle reazioni avverse, in particolare lo sviluppo di edema angioneurotico (angioedema).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), sali di potassio. Possibile insorgenza di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). I farmaci sopra elencati non sono raccomandati per l'associazione con perindopril (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se l'associazione di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente dei livelli di potassio nel siero. Per quanto riguarda l'uso dello spironolattone nell'insufficienza cardiaca, vedere più avanti.

Litio. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e aumento della sua tossicità con l'associazione di inibitori dell'ACE. Non si raccomanda l'associazione di perindopril con litio. Tuttavia, se tale combinazione è giustificata, si deve monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Interazioni legate a bisoprololo e perindopril

Farmaci antidiabetici (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali). I dati epidemiologici suggeriscono che l'associazione di inibitori dell'ACE con farmaci antidiabetici (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) può potenziare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di terapia combinata e in presenza di insufficienza renale. L'associazione di bisoprololo con insulina e farmaci antidiabetici orali può potenziare l'effetto ipoglicemizzante. Il blocco dei recettori β-adrenergici può mascherare i sintomi di ipoglicemia.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l'acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno. L'associazione di Prestilol® con FANS (come acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi COX-2 e FANS non selettivi) può ridurre l'effetto antipertensivo di bisoprololo e perindopril. Inoltre, l'associazione di inibitori dell'ACE con FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e aumentare i livelli di potassio nel sangue, specialmente in pazienti con compromissione preesistente della funzione renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. È necessario ristabilire l'equilibrio idrico nei pazienti e considerare il controllo della funzione renale dopo l'inizio della terapia combinata e durante il trattamento successivo.

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori. L'associazione con farmaci antipertensivi, vasodilatatori (ad esempio nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori) o con altri farmaci che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine) può aumentare il rischio di effetto ipotensivo di perindopril e bisoprololo.

Antidepressivi triciclici / antipsicotici / anestetici. L'associazione di inibitori dell'ACE con alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può causare ulteriore riduzione della pressione arteriosa. L'associazione di bisoprololo con anestetici può causare riduzione della tachicardia riflessa e aumento del rischio di ipotensione arteriosa.

Simpatomimetici. Simpatomimetici β (ad esempio isoprenalina, dobutamina): l'associazione con bisoprololo può ridurre l'effetto di entrambi i farmaci. Simpatomimetici che attivano i recettori α e β (ad esempio noradrenalina, adrenalina): la combinazione con bisoprololo può rivelare gli effetti vasocostrittori mediati dai recettori α di questi farmaci, causando aumento della pressione arteriosa e peggioramento della claudicatio intermittens. Tali interazioni sono più probabili con beta-bloccanti non selettivi. I simpatomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE.

Interazioni legate al bisoprololo

Antagonisti del calcio di tipo diidropiridinico, come felodipina e amlodipina. L'associazione può aumentare il rischio di ipotensione arteriosa; non si esclude un aumento del rischio di ulteriore peggioramento della funzione di pompa ventricolare in pazienti con insufficienza cardiaca.

Farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone). Possibile potenziamento dell'effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare.

Farmaci parasimpatomimetici. L'associazione può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare e il rischio di bradicardia.

Beta-bloccanti ad azione locale (ad esempio colliri per il trattamento del glaucoma). L'associazione può potenziare gli effetti sistemici del bisoprololo.

Glicosidi digitalici. Riduzione della frequenza cardiaca, aumento del tempo di conduzione atrioventricolare.

Interazioni legate al perindopril

Baclofen. Potenzia l'effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose.

Diuretici. Nei pazienti in trattamento con diuretici, specialmente in caso di alterazione dell'equilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'inizio della terapia con inibitori dell'ACE. La probabilità di effetto ipotensivo è ridotta se si sospende il diuretico, si aumenta il volume ematico circolante o si assume sale prima dell'inizio della terapia, che deve iniziare con dosi basse con aumento graduale della dose di perindopril. Nell'ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente assunto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, il diuretico deve essere sospeso prima dell'inizio della terapia con inibitore dell'ACE (in tali casi, l'assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure la terapia con inibitore dell'ACE deve iniziare con dosi basse con aumento graduale della dose. Nell'insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico, l'uso di un inibitore dell'ACE deve iniziare con una dose bassa, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico concomitante. In tutti i casi, è necessario monitorare la funzione renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di terapia con inibitore dell'ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). L'associazione di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell'ACE: in caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con un inibitore dell'ACE e un diuretico dell'ansa. Prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l'assenza di iperkaliemia e insufficienza renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Associazione che richiede attenzione

Interazioni legate al bisoprololo

Meflochina. Aumento del rischio di bradicardia.

Inibitori della monoaminoossidasi (esclusi gli inibitori MAO-B). Potenziamento dell'effetto ipotensivo dei beta-bloccanti e rischio di crisi ipertensiva.

Interazioni legate al perindopril

Oro. L'associazione di inibitori dell'ACE, inclusi perindopril, con farmaci iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato) può raramente causare reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (sintomi: arrossamento del viso (flush), nausea, vomito e ipotensione).

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutti gli avvertimenti relativi a ciascuno dei componenti del medicinale si applicano al medicinale PRESTILOL®.

Ipotensione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE possono causare una riduzione marcata della pressione arteriosa. L’ipotensione sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile nei pazienti con ipovolemia, come quelli in trattamento conuretici, con dieta a basso contenuto di sale, pazienti in dialisi, pazienti con diarrea o vomito o pazienti con grave ipertensione dipendente dal renina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L’insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave che assumono alte dosi di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o con insufficienza renale funzionale. I pazienti con rischio elevato di sviluppare ipotensione arteriosa sintomatica devono essere attentamente monitorati dal medico all’inizio della terapia e durante l’aggiustamento della dose. Questi avvertimenti si applicano anche ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %). Un’ipotensione transitoria non è una controindicazione all’ulteriore utilizzo del medicinale, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico circolante e il rialzo della pressione arteriosa. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e pressione arteriosa normale o ridotta, il perindopril può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e di solito non richiede l’interruzione del trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento con l’uso dei singoli componenti.

Ipersensibilità/angioedema. In pazienti che assumono inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, sono stati riportati rari casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente l’assunzione di PRESTILOL®. La terapia con beta-bloccante deve essere proseguita. È necessario un adeguato monitoraggio del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei casi in cui l’edema interessa solo il viso e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, ma la somministrazione di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi. L’angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Se l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento urgente, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta sorveglianza medica fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con inibitori dell’ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). In pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era presente un precedente angioedema del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. Dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale che si verifica in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale. L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’associazione di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve procedere con cautela nell’iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Alterazioni della funzione epatica. Raramente, l’assunzione di inibitori dell’ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una rapida necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di insorgenza di questo quadro non è noto. I pazienti che sviluppano ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell’ACE devono interrompere l’assunzione dell’inibitore dell’ACE e devono ricevere un’adeguata valutazione medica e trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli ematici più bassi di renina in questi pazienti.

Tosse. È stata riportata tosse durante l’assunzione di inibitori dell’ACE. Questa tosse è non produttiva, persistente e cessa dopo l’interruzione del medicinale. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti durante il trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzione renale, questo effetto è generalmente modesto. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono: insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età > 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o l’assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterazione della funzione renale, può portare a un aumento significativo del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE si deve somministrare con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina, nonché effettuare un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzione renale. Se l’associazione di perindopril con una delle sostanze sopra menzionate è considerata appropriata, tale associazione richiede cautela e un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione con litio. L’associazione di litio con perindopril non è generalmente raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione con farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio. L’associazione di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è generalmente raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano che l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia inibizione del RAAS mediante assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Tuttavia, se la terapia con doppia inibizione del RAAS è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio frequente della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrata contemporaneamente un’inibizione dell’ACE e un bloccante dei recettori dell’angiotensina II.

Associazione con antagonisti del calcio, farmaci antiaritmici di classe I e agenti antipertensivi ad azione centrale. L’associazione di bisoprololo con antagonisti del calcio di tipo verapamil o diltiazem, farmaci antiaritmici di classe I e agenti antipertensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interruzione del trattamento. È necessario evitare l’interruzione brusca del trattamento con beta-bloccanti, specialmente nei pazienti con cardiopatia ischemica, poiché ciò può portare a un peggioramento transitorio della funzione cardiaca. La dose deve essere ridotta gradualmente, utilizzando i singoli componenti, preferibilmente nell’arco di due settimane e, se necessario, iniziando una terapia sostitutiva.

Bradicardia. Se durante il trattamento la frequenza cardiaca a riposo scende a < 50–55 battiti/min e il paziente presenta sintomi indicativi di bradicardia, la dose di PRESTILOL® deve essere ridotta utilizzando i singoli componenti del medicinale. Il bisoprololo deve essere somministrato alla dose appropriata.

Blocco atrioventricolare di primo grado. Data l’azione negativa dromotropa dei beta-bloccanti, questi devono essere somministrati con cautela ai pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale/ipertrofica cardiomiopatia. Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi mitralica e ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Angina di Prinzmetal. Sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Nonostante l’elevata selettività beta-1, con l’uso di bisoprololo nei pazienti con angina di Prinzmetal non si può escludere completamente il rischio di attacchi anginosi.

Alterazioni della funzione renale. In caso di alterazione della funzione renale, la dose giornaliera di PRESTILOL® deve essere basata sul clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il normale monitoraggio medico di questi pazienti deve includere il controllo della creatinina e del potassio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione che si verifica all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore peggioramento della funzione renale. È stata riportata insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico, durante l’assunzione di inibitori dell’ACE si è osservato un aumento dell’urea nel sangue e della creatinina nel siero, che di solito ritornano alla normalità dopo l’interruzione del trattamento. Ciò è più comune nei pazienti con insufficienza renale. La presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e insufficienza renale. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, con dosi basse e titolazione cauta. Data quanto sopra, i diuretici possono favorire l’insorgenza di ipotensione arteriosa; pertanto, devono essere sospesi e deve essere effettuato un monitoraggio della funzione renale nelle prime settimane di trattamento con PRESTILOL®. In alcuni pazienti con ipertensione, nei quali prima dell’inizio del trattamento non erano state rilevate malattie renovascolari, è stato osservato un lieve aumento temporaneo dell’urea nel sangue e della creatinina nel siero, specialmente con l’assunzione concomitante di perindopril e diuretici. Tale condizione è più probabile nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico e/o il perindopril.

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L’uso di diuretici può essere un fattore favorente. Il deterioramento della funzione renale può essere accompagnato solo da lievi variazioni del livello di creatinina nel siero, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Trapianto renale. Non esiste esperienza sull’uso di perindopril arginina in pazienti con trapianto renale recente.

Pazienti in emodialisi. In pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alto flusso e che assumevano contemporaneamente inibitori dell’ACE, sono state osservate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti è necessario decidere se utilizzare un altro tipo di membrane dialitiche o un’altra classe di farmaci antiipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE durante l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato. Lo sviluppo di reazioni anafilattoidi può essere evitato sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di afaresi.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione. In pazienti che assumono inibitori dell’ACE durante la terapia di desensibilizzazione (ad esempio con preparati contenenti veleno d’api) possono verificarsi reazioni anafilattoidi. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione di inibitori dell’ACE, ma possono ricomparire se il trattamento viene ripreso in modo imprudente. Come altri beta-bloccanti, il bisoprololo può aumentare la sensibilità agli allergeni e aggravare la gravità delle reazioni anafilattoidi. In tali casi, il trattamento con epinefrina non sempre produce l’effetto terapeutico atteso.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. In pazienti che assumono inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzione renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collaghenopatie, in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in caso di alterazione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, in alcuni casi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti a cui viene prescritto perindopril si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti; inoltre, i pazienti devono essere informati che devono informare il medico di qualsiasi segno di infezione (ad esempio dolore alla gola, febbre).

Broncospasmo (asma bronchiale, malattie ostruttive delle vie respiratorie). Nell’asma bronchiale o in altre malattie ostruttive croniche dei polmoni che possono causare sintomi di broncospasmo, è indicata una terapia concomitante con broncodilatatori. In alcuni casi, durante l’assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con asma bronchiale possono richiedere dosi più elevate di simpaticomimetici beta2 a causa dell’aumentato tono delle vie respiratorie.

Pazienti con diabete mellito. PRESTILOL® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con diabete mellito con ampie fluttuazioni della glicemia. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati dall’assunzione di beta-bloccanti.

Dieta rigorosa. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti sottoposti a dieta rigorosa.

Malattia arteriosa periferica ostruttiva. Con l’uso di beta-bloccanti è possibile un peggioramento dei sintomi, specialmente all’inizio del trattamento.

Anestesia. Nei pazienti sottoposti ad anestesia generale, il blocco beta riduce la frequenza di aritmie e ischemia miocardica durante l’induzione, l’intubazione e il periodo postoperatorio. Si raccomanda che il blocco beta sia mantenuto durante il periodo perioperatorio. L’anestesista deve essere informato della presenza di un blocco beta a causa della potenziale interazione con altri farmaci che può portare a bradiaritmie, attenuazione della tachicardia riflessa e ridotta capacità riflessa di compensare la perdita di sangue. Se si ritiene necessario interrompere il trattamento con beta-bloccanti prima di un intervento chirurgico, ciò deve essere fatto gradualmente e completato circa 48 ore prima dell’anestesia. Se è previsto un intervento chirurgico o è necessaria un’anestesia con agenti che causano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento chirurgico. Se si è già verificata ipotensione dovuta a questo meccanismo, la correzione può essere ottenuta aumentando il volume ematico circolante.

Psoriasi. Ai pazienti con psoriasi o anamnesi di psoriasi si raccomanda di prescrivere beta-bloccanti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Feocromocitoma. In caso di feocromocitoma o sospetto di feocromocitoma, il bisoprololo deve essere sempre somministrato in combinazione con alfa-bloccanti.

Tireotossicosi. L’assunzione di bisoprololo può mascherare i sintomi di tireotossicosi.

Aldosteronismo primario. I pazienti con aldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antiipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato somministrare questo medicinale a tali pazienti.

Insufficienza cardiaca. Non esiste esperienza terapeutica con bisoprololo nel trattamento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con le seguenti malattie e condizioni: diabete mellito insulino-dipendente (tipo 1), gravi alterazioni della funzione renale, gravi alterazioni della funzione epatica, cardiomiopatia restrittiva, malformazioni cardiache congenite, valvulopatie organiche emodinamicamente significative, infarto miocardico negli ultimi 3 mesi.

Eccipienti.

Livello di sodio: PRESTILOL® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. L’uso del medicinale PRESTILOL® è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. L’uso del medicinale PRESTILOL® non è raccomandato durante l’allattamento. Se necessario, deve essere presa una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento al seno.

Fertilità. Non esistono dati clinici sull’effetto di PRESTILOL® sulla fertilità.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

PRESTILOL® non ha un effetto diretto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti durante l’assunzione del medicinale possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento o con un cambiamento della terapia, nonché in associazione con alcol. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia

Posologia

La dose abituale è di una compressa al giorno, al mattino prima dei pasti. I pazienti devono essere stabilizzati con dosi equivalenti di bisoprololo e perindopril per almeno 4 settimane. La combinazione fissa non è indicata per la terapia iniziale.

Ai pazienti stabilizzati con 2,5 mg di bisoprololo e 2,5 mg di perindopril è raccomandata mezza compressa da 5 mg/5 mg una volta al giorno.

Ai pazienti stabilizzati con 2,5 mg di bisoprololo e 5 mg di perindopril è raccomandata mezza compressa da 5 mg/10 mg una volta al giorno.

Se necessario, la modifica della posologia deve avvenire mediante aggiustamento individuale della dose di ciascun componente del farmaco.

Le compresse di Prestilol® 5 mg/5 mg e Prestilol® 5 mg/10 mg presentano una linea di divisione per essere divise in due parti.

Gruppi di pazienti particolari

Alterazioni della funzionalità renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Prestilol® 5 mg/5 mg non è adatto per l’uso nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento individuale della dose di ciascun componente. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) la dose raccomandata di perindopril è di 2,5 mg al giorno. Pertanto, si raccomanda l’assunzione di mezza compressa di Prestilol® 5 mg/5 mg una volta al giorno. Prestilol® 5 mg/5 mg può essere utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.

Prestilol® 5 mg/10 mg e Prestilol® 10 mg/5 mg: nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, la dose giornaliera raccomandata è di mezza compressa di Prestilol® 5 mg/10 mg o una compressa di Prestilol® 10 mg/5 mg. Prestilol® 5 mg/10 mg e Prestilol® 10 mg/5 mg non sono adatti per l’uso nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min (insufficienza renale moderata o grave). Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento individuale della dose di ciascun componente.

Prestilol® 10 mg/10 mg non è adatto per l’uso nei pazienti con insufficienza renale. Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento individuale della dose di ciascun componente.

Alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

I pazienti con compromissione della funzionalità epatica non richiedono aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

L’uso di Prestilol® è possibile tenendo conto della funzionalità renale.

Bambini

Non sono stati stabiliti la sicurezza e l’efficacia di Prestilol® nei bambini (età inferiore a 18 anni). I dati sono mancanti. Pertanto, l’uso del farmaco è controindicato nei bambini (età inferiore a 18 anni).

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Prestilol®.

Bisoprololo

Sintomi. I sintomi più comuni del sovradosaggio con beta-bloccanti sono bradicardia, ipotensione arteriosa, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con bisoprololo (dose massima 2000 mg) in pazienti affetti da ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica, con sviluppo di bradicardia e/o ipotensione; tutti i pazienti sono guariti. Esiste una notevole variabilità nella sensibilità individuale a una singola dose elevata di bisoprololo; i pazienti con insufficienza cardiaca sono probabilmente molto sensibili.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, il trattamento con bisoprololo deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia di supporto e sintomatica. I dati limitati disponibili indicano che il bisoprololo è difficilmente dializzabile. Considerando le azioni farmacologiche previste e le raccomandazioni per altri beta-bloccanti, si devono considerare le seguenti misure generali, clinicamente giustificate.

Bradicardia. Somministrare atropina per via endovenosa. Se la risposta al farmaco non è adeguata, somministrare con cautela isoprenalina o un altro agente con proprietà cronotrope positive. In alcuni casi può essere necessario l’impianto transvenoso di un pacemaker artificiale.

Ipotensione arteriosa. Somministrazione endovenosa di liquidi e farmaci vasopressori. La somministrazione endovenosa di glucagone può essere utile.

Blocco atrioventricolare (grado II o III). Monitoraggio accurato del paziente, infusione di isoprenalina o impianto transvenoso di pacemaker cardiaco.

Peggioramento acuto dell’insufficienza cardiaca. Somministrazione endovenosa di diuretici, farmaci inotropi o vasodilatatori.

Broncospasmo. Terapia broncodilatatrice, ad esempio somministrazione di isoprenalina, simpaticomimetici β2 e/o aminofillina.

Ipopglicemia. Somministrazione endovenosa di glucosio.

Perindopril

Sintomi. Le informazioni sul sovradosaggio con perindopril sono limitate. I sintomi del sovradosaggio con inibitori dell’ACE includono ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati. Se possibile, si deve considerare l’opportunità di somministrare angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»). In caso di bradicardia persistente non responsiva al trattamento, è indicato l’uso di un pacemaker artificiale. È necessario un monitoraggio continuo dei parametri vitali, della concentrazione degli elettroliti e della creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso di bisoprololo sono: cefalea, capogiri, peggioramento dello scompenso cardiaco, ipotensione, sensazione di freddo agli arti, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, costipazione, astenia e affaticamento.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante gli studi clinici con perindopril sono: cefalea, capogiri, vertigini, parestesie, disturbi visivi, acufeni, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, costipazione, alterazioni del gusto (disgeusia), dispepsia, eruzioni cutanee, prurito, crampi muscolari e astenia.

Durante studi clinici e/o osservazioni post-marketing con bisoprololo o perindopril somministrati singolarmente, sono stati riportati gli effetti indesiderati elencati di seguito, classificati per categorie di organi e sistemi MedDRA e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni. Rinite: bisoprololo – raro, perindopril – molto raro.

Sistema endocrino. Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH): perindopril – raro.

Sistema emolinfopoietico. Eosinofilia: perindopril – non comune*; agranulocitosi: perindopril – molto raro; pancitopenia: perindopril – molto raro; leucopenia: perindopril – molto raro; neutropenia: perindopril – molto raro; trombocitopenia: perindopril – molto raro; anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di G-6-PD: perindopril – molto raro.

Metabolismo e disturbi nutrizionali. Ipopglicemia: perindopril – non comune*; iperkaliemia, reversibile alla sospensione del principio attivo: perindopril – non comune*; iponatriemia: perindopril – non comune*.

Disturbi psichici. Alterazioni dell'umore: perindopril – non comune; disturbi del sonno: bisoprololo – non comune, perindopril – non comune; depressione: perindopril – non comune*; bisoprololo – non comune; incubi, allucinazioni: bisoprololo – raro; confusione mentale: perindopril – molto raro.

Sistema nervoso. Cefalea**: bisoprololo – comune, perindopril – comune; capogiri**: bisoprololo – comune, perindopril – comune; vertigini: perindopril – comune; alterazioni del gusto (disgeusia): perindopril – comune; parestesia: perindopril – comune; sonnolenza: perindopril – non comune*; sincope: bisoprololo – raro, perindopril – non comune*.

Organi della vista. Disturbi visivi: perindopril – comune; riduzione della lacrimazione (da considerare in caso di uso di lenti a contatto): bisoprololo – raro; congiuntivite: bisoprololo – molto raro.

Organi dell'udito e dell'equilibrio. Acufeni: perindopril – comune; disturbi dell'udito: bisoprololo – raro.

Cuore. Palpitazioni: perindopril – non comune*; tachicardia: perindopril – non comune*; bradicardia: bisoprololo – molto comune; peggioramento dello scompenso cardiaco: bisoprololo – comune; disturbi della conduzione atrioventricolare: bisoprololo – non comune; aritmia: perindopril – molto raro; angina: perindopril – molto raro; infarto del miocardio può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril – molto raro.

Sistema vascolare. Ipotensione e sintomi correlati: bisoprololo – comune, perindopril – comune; sensazione di freddo o intorpidimento agli arti: bisoprololo – comune; ipotensione ortostatica: bisoprololo – non comune; vasculite: perindopril – non comune*; vampate di calore: perindopril – raro*; ictus, possibilmente dovuto a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril – molto raro; fenomeno di Raynaud: perindopril – frequenza non nota.

Sistema respiratorio, torace e mediastino. Tossi: perindopril – comune; dispnea: perindopril – comune; broncospasmo: bisoprololo – non comune, perindopril – non comune; polmonite eosinofila: perindopril – molto raro.

Apparato digerente. Dolore addominale: bisoprololo – comune, perindopril – comune; costipazione: bisoprololo – comune, perindopril – comune; diarrea: bisoprololo – comune, perindopril – comune; nausea: bisoprololo – comune, perindopril – comune; vomito: bisoprololo – comune, perindopril – comune; dispepsia: perindopril – comune; secchezza orale: perindopril – non comune; pancreatite: perindopril – molto raro.

Sistema epatobiliare. Epatite citolitica o colestasica: bisoprololo – raro, perindopril – molto raro.

Pelle e tessuto sottocutaneo. Eruzioni cutanee: perindopril – comune; prurito: perindopril – comune; angioedema del volto, arti, labbra, membrane mucose, lingua, fessura glottidea e/o laringe: perindopril – non comune; orticaria: perindopril – non comune; reazioni da fotosensibilità: perindopril – non comune*; pemfigoide: perindopril – non comune*; iperidrosi: perindopril – non comune; reazioni di ipersensibilità (prurito, arrossamento, eruzioni cutanee e angioedema): bisoprololo – raro; peggioramento dei sintomi della psoriasi: perindopril – raro*; eritema multiforme: perindopril – molto raro; alopecia: bisoprololo – molto raro; i beta-bloccanti possono indurre o aggravare la psoriasi, provocando eruzioni psoriasiche: bisoprololo – molto raro.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Crampi muscolari: bisoprololo – non comune, perindopril – comune; debolezza muscolare: bisoprololo – non comune; artralgia: perindopril – non comune*; mialgia: perindopril – non comune*.

Renale e delle vie urinarie. Insufficienza renale: perindopril – non comune; insufficienza renale acuta: perindopril – raro; anuria/oliguria: perindopril – raro*.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie. Disfunzione erettile: bisoprololo – raro, perindopril – non comune.

Disturbi generali. Astenia: bisoprololo – comune, perindopril – comune; affaticamento: bisoprololo – comune; dolore toracico: perindopril – non comune*; malessere: perindopril – non comune*; edema periferico: perindopril – non comune*; ipertermia: perindopril – non comune*.

Esami di laboratorio. Aumento dell'urea nel sangue: perindopril – non comune*; aumento della creatinina nel sangue: perindopril – non comune*; aumento degli enzimi epatici: bisoprololo – raro, perindopril – raro; aumento della bilirubina nel sangue: perindopril – raro; aumento dei trigliceridi: bisoprololo – raro; diminuzione dell'emoglobina e del valore ematocrito: perindopril – molto raro.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da somministrazione. Cadute: perindopril – non comune*.

* Frequenza degli effetti indesiderati rilevati tramite segnalazioni spontanee, calcolata sui dati degli studi clinici.

** Tali sintomi si manifestano soprattutto all'inizio del trattamento. In generale sono lievi e spesso scompaiono entro 1-2 settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità.

30 mesi.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Prestilol® 5 mg/5 mg: 10, 30 o 100 compresse in un contenitore per compresse; 1 contenitore per compresse in una scatola di cartone.

Prestilol® 5 mg/10 mg, Prestilol® 10 mg/5 mg, Prestilol® 10 mg/10 mg: 30 o 100 compresse in un contenitore per compresse; 1 contenitore per compresse in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie/Les Laboratoires Servier Industrie.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlanda/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Richiedente.

Les Laboratoires Servier.

Sede del richiedente.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Per qualsiasi informazione riguardante il medicinale, si prega di contattare Servier Ukraine S.R.L. al numero (044) 490 3441, fax: (044) 490 3440.