Prestarium 5 mg

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PRESTARIUM® 2,5 mg (PRESTARIUM® 2,5 mg) PRESTARIUM® 5 mg (PRESTARIUM® 5 mg) PRESTARIUM® 10 mg (PRESTARIUM® 10 mg)

Composizione:

Prestarium® 2,5 mg:

sostanza attiva: perindopril arginina;

1 compressa contiene perindopril arginina 2,5 mg, corrispondente a 1,6975 mg di perindopril;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, maltodestrina, silice colloidale idrofoba, sodio amido glicolato (tipo A), glicerina (E 422a), ipromellosa (E 464), macrogol 6000, biossido di titanio (E 171);

Prestarium® 5 mg:

sostanza attiva: perindopril arginina;

1 compressa contiene perindopril arginina 5 mg, corrispondente a 3,395 mg di perindopril;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, maltodestrina, silice colloidale idrofoba, sodio amido glicolato (tipo A), glicerina (E 422a), ipromellosa (E 464), macrogol 6000, biossido di titanio (E 171), clorofillina rameica (E 141ii);

Prestarium® 10 mg:

sostanza attiva: perindopril arginina;

1 compressa contiene perindopril arginina 10 mg, corrispondente a 6,790 mg di perindopril;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, maltodestrina, silice colloidale idrofoba, sodio amido glicolato (tipo A), glicerina (E 422a), ipromellosa (E 464), macrogol 6000, biossido di titanio (E 171), clorofillina rameica (E 141ii).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Prestarium® 2,5 mg: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film.

Prestarium® 5 mg: compresse di colore verde chiaro, di forma ovale, rivestite con film, con impressione su un lato e scanalatura su entrambi i lati.

Prestarium® 10 mg: compresse di colore verde, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impressione su un lato e sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

Codice ATC C09A A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (enzima convertitore dell’angiotensina, ACE). L’enzima convertitore, o chinasi, è un’esopeptidasi che permette la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, un potente vasocostrittore, e inoltre provoca la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell’attività reninica plasmatica (a causa dell’inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina anche un aumento dell’attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema dei prostaglandini). Questo meccanismo d’azione è responsabile dell’abbassamento della pressione arteriosa indotto dagli inibitori dell’ACE e in parte anche della comparsa di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril arginina agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell’inibizione dell’ACE in condizioni sperimentali.

Ipertensione arteriosa.

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che in posizione eretta.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca.

Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di solito non cambia.

L’effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e si mantiene per almeno 24 ore: il rapporto T/R (trough/peak – minimo effetto/massimo effetto nell’arco della giornata) del perindopril è compreso tra l’87 e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppare tachifilassi.

All’interruzione del trattamento con perindopril arginina non si verifica un effetto rebound.

Il perindopril riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e diametro luminale nelle piccole arterie.

La terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico ha un effetto sinergico. La combinazione di un inibitore dell’ACE con un diuretico tiazidico riduce anche il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico.

Scompenso cardiaco.

Il perindopril arginina riduce il carico di lavoro del cuore riducendo il pre- e postcarico.

Studi condotti su pazienti con scompenso cardiaco hanno dimostrato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo destro e sinistro,
• riduzione della resistenza vascolare sistemica periferica,
• aumento dell’indice cardiaco e miglioramento dell’emissione cardiaca.

In studi comparativi, la prima somministrazione di 2,5 mg di perindopril arginina a pazienti con scompenso cardiaco di grado lieve o moderato non è stata associata a una riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

Lo studio PROGRESS, uno studio multicentrico internazionale, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, ha dimostrato i vantaggi di un trattamento di 4 anni con perindopril (in monoterapia o in combinazione con indapamide) nella prevenzione del rischio di ictus ricorrente in pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

Il punto finale primario era l’ictus.

Dopo 2 settimane di trattamento con perindopril tert-butilammina alla dose di 2 mg (equivalente a perindopril arginina 2,5 mg) una volta al giorno, seguite da altre 2 settimane alla dose di 4 mg (equivalente a perindopril arginina 5 mg) una volta al giorno, 6105 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha ricevuto placebo (n=3054), l’altro perindopril tert-butilammina 4 mg (equivalente a perindopril arginina 5 mg) in monoterapia o in combinazione con indapamide (n=3051). L’indapamide è stato aggiunto ai pazienti con indicazioni alla terapia con diuretici e senza controindicazioni alla sua somministrazione.

Questo trattamento è stato aggiunto alla terapia tradizionale per l’ictus e/o ipertensione arteriosa o qualsiasi altra condizione patologica.

Tutti i pazienti inclusi nello studio avevano un’anamnesi di patologia cerebrovascolare (ictus o attacco ischemico transitorio) negli ultimi 5 anni. La pressione arteriosa non era un criterio di inclusione: 2916 pazienti avevano ipertensione arteriosa, 3189 avevano pressione arteriosa normale.

Dopo un periodo medio di osservazione di 3,9 anni, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta in media di 9,0/4,0 mmHg e il rischio di ictus ricorrente (sia ischemico che emorragico) si è ridotto significativamente del 28% (IC 95% [17;38], p<0,0001) rispetto ai pazienti in trattamento con placebo (10,1% contro 13,8%).

Sono stati inoltre osservati riduzioni significative del rischio di:

• ictus fatale o invalidante (4% contro 5,9%, corrispondente a una riduzione del rischio del 33%);
• eventi cardiovascolari maggiori, definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale (15% contro 19,8%, corrispondente a una riduzione del rischio del 26%);
• demenza post-ictus (1,4% contro 2,1%, corrispondente a una riduzione del rischio del 34%) e gravi deficit cognitivi post-ictus (1,6% contro 2,8%, corrispondente a una riduzione del rischio del 45%);
• eventi coronarici maggiori, inclusi infarto miocardico non fatale o esito fatale dovuto a malattia coronarica ischemica (3,8% contro 5%, corrispondente a una riduzione del rischio del 26%).

Questi benefici terapeutici sono stati osservati nei pazienti indipendentemente dalla presenza/assenza di ipertensione arteriosa, dall’età, dal sesso, dal tipo di ictus o dalla presenza di diabete mellito. I risultati dello studio PROGRESS hanno mostrato che dopo 5 anni di trattamento si può prevenire un ictus ogni 23 pazienti e una complicanza cardiovascolare maggiore ogni 18 pazienti.

Pazienti con CAD stabile.

EUROPA è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12218 pazienti di età superiore a 18 anni sono stati randomizzati: 6110 pazienti hanno ricevuto 8 mg di perindopril tert-butilammina (equivalente a perindopril arginina 10 mg) e 6108 pazienti hanno ricevuto placebo. I pazienti inclusi avevano una cardiopatia ischemica confermata e assenza di sintomi clinici di scompenso cardiaco. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva un’anamnesi di infarto miocardico e/o revascularizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio ha ricevuto perindopril in aggiunta alla terapia standard: antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di efficacia era una valutazione composita di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e arresto cardiaco seguito da ripresa. Il trattamento con perindopril alla dose di 8 mg (equivalente a perindopril arginina 10 mg) una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta significativa dell’endpoint primario dello studio del 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] – p<0,001).

Nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o revascularizzazione, si è osservata una riduzione assoluta dell’endpoint primario del 2,2%, corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] – p<0,001) rispetto al placebo.

Uso in età pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia del perindopril nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state stabilite.

In uno studio clinico aperto senza gruppo di confronto, 62 bambini di età compresa tra 2 e 15 anni, con velocità di filtrazione glomerulare >30 ml/min/1,73 m², hanno ricevuto perindopril a una dose media di 0,07 mg/kg. La dose è stata adattata individualmente, aumentando fino a un massimo di 0,135 mg/kg/giorno in base al profilo del paziente e alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. 59 pazienti hanno completato 3 mesi di studio, 36 hanno proseguito il trattamento per almeno 24 mesi (durata media dello studio: 44 mesi). La pressione arteriosa sistolica e diastolica è rimasta stabile (dal momento dell’inclusione fino all’ultima visita) nei pazienti precedentemente trattati con altri farmaci antiipertensivi e si è ridotta nei pazienti non precedentemente trattati. Più del 75% dei bambini aveva una pressione arteriosa sistolica e diastolica inferiore al 95° percentile durante l’ultima visita dello studio. Il profilo di sicurezza nell’uso pediatrico corrispondeva al noto profilo di sicurezza del perindopril.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose totale somministrata di perindopril è rilevabile nel sangue come metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il farmaco forma 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3-4 ore dopo la somministrazione.

L’assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato, riducendone quindi la biodisponibilità; pertanto si raccomanda di assumere la dose giornaliera di perindopril arginina una volta al giorno al mattino, prima dei pasti.

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima convertitore dell’angiotensina, ma questo valore è dose-dipendente.

Eliminazione. Il perindoprilato viene escreto nelle urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. La concentrazione plasmatica di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni dall’inizio del trattamento.

Gruppi speciali di pazienti. L’eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale. Si raccomanda un’adeguata scelta della dose nei pazienti con insufficienza renale, in base al grado di compromissione (clearance della creatinina).

Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril si riduce della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non diminuisce. Pertanto, non è necessario modificare la dose in questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione arteriosa.
• Insufficienza cardiaca.
• Prevenzione della ricorrenza dell’ictus in pazienti con patologie cerebrovascolari.
• Prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata clinicamente. Il trattamento a lungo termine riduce il rischio di infarto miocardico e di insufficienza cardiaca (secondo i risultati dello studio EUROPA).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al perindopril o a qualsiasi eccipiente, o a qualsiasi altro inibitore dell’ACE;
• angioedema anamnestico correlato a un precedente trattamento con un inibitore dell’ACE (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• angioedema idiopatico o ereditario;
• gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»);
• associazione con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete o compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
• associazione con sacubitril/valsartan. L’uso di Prestarium non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
• metodi di trattamento extracorporeo che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
• stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I dati degli studi clinici indicano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta con l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore incidenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul SRAA (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezione «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’assunzione di sacubitril/valsartan deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia.

Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Prestarium può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione contemporanea di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Prestarium con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente del livello di potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren: nei pazienti con diabete o con compromissione della funzione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Metodi di trattamento extracorporeo, che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltri (ad esempio membrane in poliacrilato) o per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextran solfato, che possono aumentare il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un altro gruppo di farmaci antiipertensivi.

Associazione non raccomandata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete o con compromissione della funzione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Associazione di un inibitore dell’ACE con un bloccante del recettore dell’angiotensina

Dai dati letterari è noto che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo, l’associazione di inibitori dell’ACE e bloccanti del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, svenimento, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’uso della doppia inibizione (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con rigoroso controllo della funzione renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina: aumento del rischio di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride, ecc.) e sali di potassio: rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione della funzione renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi farmaci non sono raccomandati per l’uso concomitante con perindopril (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, se la loro associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente del potassio nel siero. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il punto «Associazione che richiede particolare attenzione».

Litio. Durante l’associazione di inibitori dell’ACE con medicinali a base di litio, sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e tossicità. Non si raccomanda l’uso concomitante di perindopril con medicinali a base di litio. In caso di necessità dimostrata di tale associazione, è obbligatorio un rigoroso monitoraggio del livello di litio nel siero (vedi punto «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede particolare attenzione.

Antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali).

I risultati degli studi epidemiologici indicano che l’associazione di inibitori dell’ACE con antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofen potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, e specialmente in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di un effetto ipotensivo può essere ridotta sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima di iniziare il trattamento con perindopril, che deve essere avviato con una dose bassa e aumentata gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, esso deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure si deve iniziare con una bassa dose di inibitore dell’ACE, aumentandola gradualmente. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in corso di trattamento con diuretico, l’inibitore dell’ACE deve essere iniziato con la dose minima, eventualmente dopo una riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzione renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). L’associazione di eplerenone o spironolattone (dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la scala NYHA e frazione di eiezione < 40%, già precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, comporta un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e di compromissione della funzione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio settimanale di kaliemia e creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno. Può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo durante l’associazione di inibitori dell’ACE con FANS come: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzione renale, compresa la probabilità di insufficienza renale acuta, e di aumento del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione della funzione renale anamnestica. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. È necessario ristabilire l’equilibrio idrico e fornire raccomandazioni per il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia combinata e durante il proseguimento del trattamento.

Associazione che richiede attenzione.

Agenti antipertensivi e vasodilatatori: l’associazione di agenti antipertensivi può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

L’associazione di alcuni antidepressivi triciclici o agenti antipsicotropi, o anestetici con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Simpatomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro: reazioni simili a quelle da nitrito (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) sono state segnalate raramente in pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio).

Caratteristiche di impiego.

Malattia coronarica stabile. Se si è verificato un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se proseguire la terapia.

Ipertensione arteriosa. L'assunzione di inibitori dell'ACE può causare una riduzione della pressione arteriosa. L'ipotensione arteriosa sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile nei pazienti con ipovolemia, in quelli che assumono diuretici, seguono una dieta povera di sale, nei pazienti in dialisi, nei pazienti con diarrea o vomito, o nei pazienti con ipertensione arteriosa renina-dipendente grave (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L'ipotensione arteriosa sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o con insufficienza renale funzionale. I pazienti con un aumentato rischio di ipotensione arteriosa sintomatica devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico all'inizio della terapia e durante la fase di aggiustamento della dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Le stesse precauzioni si applicano ai pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione allo 0,9 % (9 mg/ml) di sodio cloruro. Un'ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione all'ulteriore utilizzo del medicinale, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico e il ripristino della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia con pressione arteriosa normale o ridotta, il perindopril arginina può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è prevedibile e di solito non richiede l'interruzione del medicinale. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Stenosi della valvola aortica e mitralica/ipertrofia cardiomiopatia. Come per altri inibitori dell'ACE, il perindopril arginina deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitrale o ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al valore del clearance della creatinina del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio regolare dei livelli di potassio e creatinina rientra nella pratica medica abituale per questi pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l'ipotensione arteriosa che si verifica all'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE può portare a un deterioramento della funzionalità renale, talvolta con insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, durante il trattamento con inibitori dell'ACE si è osservato un aumento dei livelli ematici di urea e della creatinina sierica, che di solito tornavano alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Ciò è particolarmente vero per i pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, il rischio di ipotensione arteriosa grave e di insufficienza renale aumenta. Per questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con dosi basse e titolazione cautelativa. Considerando quanto sopra, il trattamento con diuretici può favorire l'insorgenza di ipotensione arteriosa; pertanto, i diuretici devono essere sospesi e deve essere effettuato un monitoraggio della funzionalità renale nelle prime settimane di trattamento con perindopril arginina.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non era stata precedentemente rilevata una malattia renovascolare, si è osservato un aumento dell'urea ematica e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril arginina è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Tuttavia, ciò è più comune nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Potrebbe essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico e/o il perindopril arginina.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE durante l'emodialisi con membrane ad alto flusso. A tali pazienti si raccomanda di utilizzare un altro tipo di membrane dialitiche o di assumere un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esistono dati sull'uso del perindopril arginina in pazienti dopo un recente trapianto renale.

Ipertensione renovascolare.

Quando gli inibitori dell'ACE vengono somministrati a pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un unico rene funzionante, aumenta il rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Un fattore favorevole può essere il trattamento con diuretici. La perdita di funzionalità renale può manifestarsi con minimi cambiamenti nei livelli di creatinina sierica anche in pazienti con stenosi dell'arteria di un rene.

Ipersensibilità/edema angioneurotico.

Sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril arginina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il medicinale e garantire un adeguato monitoraggio del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei singoli casi in cui l'edema si limita al volto e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento. L'assunzione di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L'edema angioneurotico con interessamento della laringe può essere fatale. Nei casi in cui l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza immediato, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione delle condizioni. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non era presente un precedente edema angioneurotico del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di edema angioneurotico intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di edema angioneurotico sono scomparsi dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE. L'edema angioneurotico intestinale deve essere considerato nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell'ACE.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può portare a un aumento del rischio di sviluppare edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante la plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Lo sviluppo di reazioni anafilattoidi può essere evitato sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia desensibilizzante. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante il trattamento desensibilizzante (ad esempio con preparati contenenti veleno d'ape) possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione di inibitori dell'ACE, ma possono ricomparire se le prove di provocazione vengono effettuate con scarsa cautela.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato allo sviluppo di una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. Ai pazienti che sviluppano ittero o un aumento degli enzimi epatici durante l'assunzione di inibitori dell'ACE, deve essere interrotto il trattamento con l'inibitore dell'ACE e deve essere garantito un adeguato esame medico e trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che assumono inibitori dell'ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collaginosi, durante terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se vi è alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril in queste condizioni, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non neri. Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò potrebbe essere spiegato dal basso livello di renina nel sangue dei pazienti ipertesi appartenenti a questa popolazione.

Tosse. È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Durante interventi chirurgici o anestesia con agenti che causano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si sviluppa ipotensione arteriosa e si ritiene che sia causata da questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti che assumevano inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, si è osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. In pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (70 anni o più), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o l'assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterazione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento della concentrazione di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti che assumono inibitori dell'ACE, i diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina devono essere prescritti con cautela e deve essere effettuato un attento monitoraggio della concentrazione di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l'uso concomitante di perindopril e di una qualsiasi delle sostanze sopra menzionate è considerato appropriato, devono essere utilizzati con cautela e con un frequente monitoraggio della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina devono essere sottoposti a un attento monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio. L'assunzione concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano che l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due bloccanti del sistema RAAS è considerato assolutamente necessario, deve avvenire solo sotto supervisione di uno specialista e con un frequente e attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altoaldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato somministrare questo medicinale a tali pazienti.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non è raccomandato per pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza totale di lattasi.

Contenuto di sodio: Prestarium contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in donne in stato di gravidanza o che desiderano diventare gravide. Se si conferma una gravidanza durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Nel caso in cui una donna abbia assunto un inibitore dell'ACE durante il secondo trimestre di gravidanza, al neonato si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e le ossa del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere sottoposti a un attento monitoraggio a causa della possibile insorgenza di ipotensione arteriosa.

Allattamento

Non è raccomandato l'uso del perindopril arginina durante l'allattamento a causa della mancanza di dati sulla sua escrezione nel latte materno. Durante l'allattamento è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il perindopril arginina non ha un effetto diretto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o in caso di assunzione concomitante con altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari può essere compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per uso orale.

Le compresse da 2,5 mg (Prestarium 2,5 mg) e da 10 mg (Prestarium 10 mg) non sono divisibili. La compressa da 5 mg (Prestarium 5 mg) è divisibile in due dosi uguali.

Si raccomanda di assumere le compresse una volta al giorno al mattino prima dei pasti.

La dose deve essere scelta individualmente in base al profilo del paziente, ai valori della pressione arteriosa e alla risposta alla terapia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Ipertensione arteriosa.

Il perindopril arginina può essere prescritto in monoterapia o in associazione con farmaci appartenenti ad altre classi di antipertensivi.

La dose raccomandata iniziale è di 5 mg una volta al giorno al mattino.

I pazienti con elevata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare pazienti con ipertensione renovascolare, squilibrio idroelettrolitico, scompenso cardiaco o ipertensione grave) possono manifestare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’assunzione della prima dose. A tali pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 2,5 mg e di iniziare la terapia sotto controllo medico.

La dose può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno dopo un mese di trattamento.

All’inizio del trattamento con perindopril arginina può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica; ciò è più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. A tali pazienti si deve iniziare il trattamento con perindopril con cautela, poiché potrebbero presentare carenza di acqua e/o sali.

Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici da 2 a 3 giorni prima di iniziare la terapia con perindopril arginina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2,5 mg. In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale e il livello sierico di potassio. Il successivo aumento della dose di perindopril arginina deve essere effettuato in base ai valori della pressione arteriosa. Se necessario, la terapia con diuretico può essere ripresa.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2,5 mg, che può essere aumentata a 5 mg dopo un mese di trattamento e, se necessario, successivamente a 10 mg, tenendo conto della funzionalità renale (vedere la tabella riportata di seguito).

Scompenso cardiaco sintomatico.

Nei pazienti con scompenso cardiaco a cui il perindopril arginina viene solitamente somministrato in associazione con un diuretico espulsore di potassio e/o digossina e/o un beta-bloccante, si raccomanda di iniziare il trattamento sotto stretto controllo medico con una dose iniziale di 2,5 mg da assumere al mattino. Dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità, la dose deve essere aumentata a 5 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose deve essere adattata individualmente in base alla risposta clinica del paziente al trattamento.

Nei pazienti con scompenso cardiaco grave e in altri pazienti ad alto rischio (pazienti con alterata funzionalità renale e tendenza a squilibri elettrolitici, pazienti in terapia concomitante con diuretici e/o vasodilatatori) il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti ad alto rischio di sviluppare ipotensione arteriosa sintomatica, ossia pazienti con deficit elettrolitico con o senza iponatriemia, pazienti con ipovolemia o pazienti precedentemente sottoposti a terapia intensiva con diuretici, si raccomanda, se possibile, di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento. La pressione arteriosa, la funzionalità renale e il livello sierico di potassio devono essere attentamente monitorati sia prima che durante il trattamento (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Prevenzione delle recidive di ictus in pazienti con patologie cerebrovascolari.

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg (½ compressa di Prestarium 5 mg) una volta al giorno al mattino. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose deve essere aumentata a 5 mg (1 compressa di Prestarium 5 mg) una volta al giorno al mattino.

Se dopo 2 settimane di trattamento con Prestarium 5 mg il paziente necessita di un ulteriore controllo della pressione arteriosa, può essere prescritto indapamide alla dose di 1 compressa al giorno. Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento tra le 2 settimane e diversi anni dopo l’ictus iniziale.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata.

Un trattamento prolungato con Prestarium 10 mg (1 compressa al giorno) riduce il rischio di infarto miocardico e scompenso cardiaco (secondo i risultati dello studio EUROPA della durata di 4 anni). Il trattamento deve essere iniziato con Prestarium 5 mg (1 compressa al giorno al mattino). Dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità, la dose deve essere aumentata a 10 mg per il trattamento prolungato con Prestarium 10 mg (1 compressa al giorno al mattino).

Nei pazienti anziani con cardiopatia ischemica stabile documentata, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2,5 mg (½ compressa di Prestarium 5 mg) una volta al giorno al mattino; dopo una settimana la dose deve essere aumentata a 5 mg (1 compressa di Prestarium 5 mg); dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità e in base alla funzionalità renale, la dose deve essere aumentata a 10 mg (Prestarium 10 mg, 1 compressa al giorno) e deve essere iniziato il trattamento prolungato.

Adattamento posologico nell’insufficienza renale.

Il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale deve essere basato sul clearance della creatinina, come indicato nella tabella seguente:

Tabella 1: adattamento posologico nell’insufficienza renale

Clarence di creatinina (ml/min)	Dosaggio raccomandato
ClCR ≥ 60	5 mg una volta al giorno
30 < ClCR < 60	2,5 mg una volta al giorno
15 < ClCR < 30	2,5 mg ogni due giorni
Pazienti sottoposti a emodialisi*
ClCR < 15	2,5 mg nel giorno della dialisi

٭Il clearness dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose deve essere assunta dopo la procedura di emodialisi.

Adattamento posologico nell’insufficienza epatica.

I pazienti con insufficienza epatica non richiedono alcun adattamento posologico (vedere le sezioni «Informazioni particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza d’uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Le informazioni disponibili sono riportate nella sezione «Farmacodinamica», ma non è possibile fornire raccomandazioni posologiche. Pertanto, non è raccomandato l’uso di perindopril arginina nei bambini.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio con perindopril sono insufficienti. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell’ACE possono includere: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia, tosse, ecc.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml). In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere dato un decubito orizzontale con la testa leggermente abbassata. Se possibile, si raccomanda la somministrazione di angiotensina I e/o di catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l’uso di un pacemaker artificiale. È necessario istituire un monitoraggio continuo dei parametri vitali, della concentrazione degli elettroliti e della creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del perindopril corrisponde al profilo di sicurezza degli inibitori dell'ACE. Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante gli studi clinici con perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesie, vertigini, disturbi della vista, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, diarrea, alterazione del gusto (disgeusia), dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, eruzioni maculopapulari, crampi muscolari e astenia.

Durante gli studi clinici e l'uso post-commercializzazione del perindopril sono state osservate le seguenti reazioni avverse con la seguente frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Sistemi organi per classificazione MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Eosinofilia	Non comune*
	Agranulocitosi o pancitopenia	Molto raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina e ematocrito	Molto raro
	Leucopenia/neutropenia	Molto raro
	Anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi	Molto raro
	Trombocitopenia	Molto raro
Patologie del sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipopglicemia	Non comune*
	Iperkaliemia, reversibile dopo l’interruzione del farmaco	Non comune*
	Iponatriemia	Non comune*
Patologie della sfera psichica	Depressione	Non comune*
	Alterazione dell’umore	Non comune
	Disturbi del sonno	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Vertigini	Comune
	Cefalea	Comune
	Parestesia	Comune
	Vertigine	Comune
	Sonnolenza	Non comune*
	Perdita di coscienza	Non comune*
	Confusione mentale	Molto raro
Patologie dell’occhio	Disturbi della vista	Comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Acufene	Comune
Patologie cardiache	Palpitazioni	Non comune*
	Tachicardia	Non comune*
	Angina pectoris	Molto raro
	Aritmia	Molto raro
	Infarto miocardico può verificarsi in seguito ad eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio	Molto raro
Patologie vascolari	Ipotensione (e sintomi correlati)	Comune
	Vasculite	Non comune*
	Ondate di calore	Raro*
	Stroke può verificarsi in seguito ad eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio	Molto raro
	Fenomeno di Raynaud	Frequenza sconosciuta
Patologie della respirazione, torace e mediastino	Tosse	Comune
	Dispnea	Comune
	Broncospasmo	Non comune
	Pneumonia eosinofila	Molto raro
	Rinite	Molto raro
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	Comune
	Stitichezza	Comune
	Diarrea	Comune
	Alterazione del gusto (disgeusia)	Comune
	Dismotilità	Comune
	Nausea	Comune
	Vomito	Comune
	Secchezza orale	Non comune
	Pancreatite	Molto raro
Patologie epatobiliari	Epatite citolitica o colostatica	Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Comune
	Eruzione cutanea	Comune
	Orticaria	Non comune
	Angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe	Non comune
	Reazioni da fotosensibilità	Non comune*
	Pemfigoide	Non comune*
	Iperidrosi	Non comune
	Peggioramento dei sintomi di psoriasi	Raro
	Eritema multiforme	Molto raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari	Comune
	Artralgia	Non comune*
	Mialgia	Non comune*
Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale	Non comune
	Insufficienza renale acuta	Raro
	Anuria/oliguria	Raro*
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Disfunzione erettile	Non comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Comune
	Dolore toracico	Non comune*
	Malessere	Non comune*
	Edema periferico	Non comune*
	Ipertermia	Non comune*
Indagini diagnostiche	Aumento dei livelli ematici di urea	Non comune*
	Aumento dei livelli ematici di creatinina	Non comune*
	Aumento dei livelli ematici di bilirubina	Raro
	Aumento dei livelli ematici degli enzimi epatici	Raro
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da somministrazione	Caduta	Non comune*

*Frequenza delle reazioni avverse identificate tramite segnalazioni spontanee, calcolata in base ai dati degli studi clinici.

Studi clinici

Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA è stata raccolta informazione soltanto sui casi gravi di reazioni avverse. In un numero ridotto di pazienti sono state osservate reazioni avverse gravi: 16 (0,3%) su 6122 pazienti nel gruppo perindopril e 12 (0,2%) su 6107 pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, ipotensione è stata osservata in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. I pazienti che hanno interrotto la partecipazione allo studio, il 6,0% (n=366) hanno riportato tosse, ipotensione arteriosa o qualsiasi altra intolleranza al perindopril, rispetto al 2,1% (n=129) dei pazienti che assumevano placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare qualsiasi caso di reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare le compresse in un contenitore ben chiuso. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 o 30 compresse per contenitore per compresse; 1 contenitore per compresse per scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie /
Les Laboratoires Servier Industrie.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia /
905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd. /
Servier (Ireland) Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlanda /
Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

LES LABORATOIRES SERVIER /
LES LABORATOIRES SERVIER.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia /
50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Per qualsiasi informazione riguardante il medicinale, si prega di rivolgersi a Servier Ukraine S.R.L. al numero: (044) 490 3441, fax: (044) 490 3440.