Pregabalina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PREGABALINA (PREGABALIN)

Composizione:

principio attivo: pregabalina;

1 capsula contiene 75 mg o 150 mg o 300 mg di pregabalina;

eccipienti: amido pregelatinizzato, talco purificato; capsula gelatinosa rigida (gelatina, ossido di ferro rosso (E172) (per le capsule da 75 e 300 mg), biossido di titanio (E171)); inchiostro nero (lacca, alcol anidro, alcol isopropilico, alcol butilico, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio, acqua).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 75 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione 4 con cappuccio arancione e corpo bianco, con le scritte «SG» sul cappuccio e «75» sul corpo, stampate in inchiostro nero; contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca;

capsule da 150 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione 2 con cappuccio e corpo bianchi, con le scritte «SG» sul cappuccio e «150» sul corpo, stampate in inchiostro nero; contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca;

capsule da 300 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione 0 con cappuccio arancione e corpo bianco, con le scritte «SG» sul cappuccio e «300» sul corpo, stampate in inchiostro nero; contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici. Altri analgesici e antipiretici. Gabapentinoidi. Pregabalina. Codice ATC N02BF02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Sostanza attiva: pregabalina, un analogo dell'acido gamma-amminobutirrico
[(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d'azione

La pregabalina si lega alla subunità accessoria α2–δ dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza

Dolore neuropatico

L'efficacia della pregabalina è stata dimostrata in studi clinici su neuropatia diabetica, nevralgia post-erpetica e lesioni del midollo spinale. L'efficacia in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

La pregabalina è stata studiata in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con un regime tre volte al giorno. In generale, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti trattati con pregabalina e nel 18% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalina e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di risponditori è stata del 48% nel gruppo pregabalina e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti trattati con pregabalina e nel 7% dei pazienti trattati con placebo.

Epilessia

Trattamento aggiuntivo

La pregabalina è stata studiata in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con regime di somministrazione due o tre volte al giorno. In generale, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza della pregabalina come trattamento aggiuntivo nell'epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate in uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane su 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni su 175 bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, finalizzati alla valutazione dell'efficacia e della sicurezza della pregabalina come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno con 54 e 431 bambini rispettivamente, di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Reazioni avverse» e «Farmacocinetica»).

Nello studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, i bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) hanno ricevuto pregabalina a dosi di 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalina a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. Una riduzione delle crisi parziali di almeno il 50% rispetto al basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti trattati con pregabalina alla dose di 10 mg/kg/die (p=0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti trattati con pregabalina alla dose di 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% nel gruppo placebo.

Nello studio controllato con placebo della durata di 14 giorni, i bambini (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) hanno ricevuto pregabalina a 7 mg/kg/die, pregabalina a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza media delle crisi nelle 24 ore al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalina a 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalina a 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo. La pregabalina alla dose di 14 mg/kg/die ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p = 0,0223); la pregabalina alla dose di 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (TCGP), 219 pazienti di età compresa tra 5 e 65 anni (di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) hanno ricevuto pregabalina a 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die), pregabalina a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo come terapia aggiuntiva. Una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi TCGP è stata osservata rispettivamente nel 41,3%, 38,9% e 41,7% dei pazienti trattati con pregabalina a 5 mg/kg/die, pregabalina a 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente)

La pregabalina è stata studiata in un singolo studio clinico controllato della durata di 56 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno. L'uso della pregabalina non ha raggiunto un livello di efficacia paragonabile a quello della lamotrigina, valutato a 6 mesi in base al punto finale di assenza di crisi. La pregabalina e la lamotrigina si sono dimostrate ugualmente sicure e ben tollerate.

Disturbo d'ansia generalizzato

La pregabalina è stata studiata in 6 studi controllati della durata di 4-6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane su pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione doppio cieca della durata di 6 mesi.

Una riduzione dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzato, valutata mediante la scala di Hamilton per l'ansia (HAM-A), è stata osservata già alla prima settimana.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4-8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al punteggio totale della scala HAM-A dal basale al punto finale è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con pregabalina e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Negli studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalina rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo effetto indesiderato è scomparso continuando il trattamento. È stato effettuato un esame oculistico (inclusa la misurazione dell'acuità visiva, il test formale del campo visivo e l'esame del fondo oculare con pupilla dilatata) nell'ambito di studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, una riduzione dell'acuità visiva è stata osservata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalina e nel 4,8% nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalina e nell'11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell'1,7% dei pazienti trattati con pregabalina e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici della pregabalina allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

La pregabalina viene rapidamente assorbita a digiuno e raggiunge le concentrazioni massime nel plasma entro 1 ora dopo la somministrazione di una dose singola o ripetuta. La biodisponibilità della pregabalina per via orale è stimata ≥ 90% e non dipende dalla dose. Dopo somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24-48 ore. La velocità di assorbimento della pregabalina è ridotta quando assunta insieme al cibo, determinando una riduzione della concentrazione massima (Cmax) di circa il 25-30% e un prolungamento del tmax a circa 2,5 ore. Tuttavia, l'assunzione di pregabalina insieme al cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Negli studi preclinici è stato dimostrato che la pregabalina attraversa la barriera emato-encefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. È stato stabilito che la pregabalina attraversa la placenta nei ratti e penetra nel latte dei ratti durante l'allattamento. Nell'uomo, il volume di distribuzione della pregabalina dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. La pregabalina non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell'organismo umano la pregabalina subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalina marcati con radioattività, circa il 98% della sostanza radioattiva è stata ritrovata nelle urine in forma inalterata. La quota del metabolita principale, la derivata N-metilata della pregabalina, ritrovata nelle urine, è pari allo 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non sono state osservate evidenze di racemizzazione dell'enantiomero S della pregabalina all'enantiomero R.

Eliminazione

La pregabalina viene eliminata dalla circolazione sistemica principalmente attraverso i reni in forma inalterata. Il periodo medio di emieliminazione della pregabalina è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale della pregabalina è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sottosezione «Insufficienza renale» di seguito).

I pazienti con compromissione della funzionalità renale o in emodialisi richiedono un'adeguata correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Linearità / non linearità

La farmacocinetica della pregabalina è lineare nell'intervallo delle dosi giornaliere raccomandate. La variabilità intersoggetto della farmacocinetica della pregabalina è bassa (< 20%). La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti con dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio routinario delle concentrazioni plasmatiche di pregabalina.

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano che il sesso non ha un impatto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalina.

Insufficienza renale

La clearance della pregabalina è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, la pregabalina viene efficacemente rimossa dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalina diminuisce di circa il 50%). Poiché il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni, ai pazienti con insufficienza renale è necessario ridurre la dose, e dopo emodialisi deve essere somministrata una dose aggiuntiva (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché la pregabalina non subisce un significativo metabolismo e viene escreta nelle urine principalmente in forma inalterata, è improbabile che un'alterazione della funzionalità epatica possa modificare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di pregabalina.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica della pregabalina è stata valutata in bambini con epilessia (fasce d'età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale a digiuno, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è stato in generale simile in tutte le fasce d'età, compreso tra 0,5 e 2 ore dopo la dose.

I parametri Cmax e AUC della pregabalina sono aumentati linearmente con l'aumentare della dose in ogni fascia d'età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il periodo finale di emieliminazione della pregabalina è stato in media di circa 3-4 ore nei bambini di età inferiore a 6 anni e di 4-6 ore nei bambini di età pari o superiore a 7 anni.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa della clearance orale della pregabalina e che il peso corporeo è una covariata significativa del volume apparente di distribuzione della pregabalina, con una relazione simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica della pregabalina nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Reazioni avverse» e «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La clearance della pregabalina tende a diminuire con l'età. Tale riduzione della clearance orale della pregabalina è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina legata all'età. Ai pazienti con compromissione renale legata all'età potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Allattamento

La farmacocinetica della pregabalina somministrata alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano, almeno 12 settimane dopo il parto. L'allattamento ha avuto un impatto trascurabile sulla farmacocinetica della pregabalina. La pregabalina è stata riscontrata nel latte materno con una concentrazione media allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una madre che assume pregabalina alla dose di 300 mg/die o alla dose massima di 600 mg/die è rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Dolore neuropatico

Trattamento del dolore neuropatico di origine periferica e centrale negli adulti.

Epilessia

Terapia aggiuntiva negli adulti con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo pregabalina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Poiché la pregabalina viene principalmente escreta invariata nelle urine, subisce un lieve metabolismo nell’organismo umano (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che la pregabalina possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica popolazionale

Negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra pregabalina e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica popolazionale ha dimostrato che i farmaci antidiabetici orali, i diuretici, l’insulina, il fenobarbital, la tiagabina e la topiramato non hanno un effetto clinicamente significativo sulla clearance della pregabalina.

Contraccettivi orali, noretisterone ed etinilestradiolo

La somministrazione contemporanea di pregabalina con contraccettivi orali, noretisterone ed etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica allo stato stazionario di nessuna di queste sostanze.

Farmaci che influenzano il SNC

La pregabalina può potenziare gli effetti dell’etanolo e del lorazepam. Nel periodo post-marketing, sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria, coma e esito letale in pazienti che assumevano pregabalina in associazione con oppioidi e/o altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale (SNC). La pregabalina probabilmente intensifica il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base indotto dall’ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione farmacodinamica con soggetti anziani. Gli studi sull’interazione tra farmaci sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego

Pazienti con diabete mellito

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che hanno avuto un aumento di peso durante la terapia con pregabalina potrebbero richiedere un aggiustamento della dose dei farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il periodo post-marketing, sono state riportate reazioni di ipersensibilità in seguito all'uso di pregabalina, inclusa angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema, come gonfiore del viso, edema periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'uso di pregabalina deve essere immediatamente interrotto.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG)

Durante il trattamento con pregabalina sono state riportate raramente reazioni avverse cutanee gravi (RACG), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET), che possono essere potenzialmente letali o fatali. Durante la prescrizione di pregabalina, i pazienti devono essere informati su tali segni e sintomi e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, il trattamento con pregabalina deve essere immediatamente interrotto e deve essere valutata un'alternativa terapeutica (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e alterazioni cognitive

L'uso di pregabalina è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di incidenti e cadute nei pazienti anziani. Durante il periodo post-marketing sono stati inoltre riportati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e alterazioni cognitive. Per questo motivo, ai pazienti deve essere raccomandata cautela finché non si conoscono gli effetti potenziali di questo medicinale.

Disturbi visivi

Durante studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalina rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno si risolve continuando la terapia. Negli studi clinici che includevano esami oftalmologici, la frequenza di casi di peggioramento dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti trattati con pregabalina rispetto al gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Durante il periodo post-marketing sono state inoltre riportate reazioni avverse a carico dell'organo visivo, inclusa perdita della vista, offuscamento della vista o altre alterazioni dell'acuità visiva, molte delle quali transitorie. L'interruzione della pregabalina può favorire la scomparsa o l'attenuazione di tali sintomi.

Insufficienza renale

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile dopo l'interruzione della pregabalina.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

Attualmente i dati disponibili non sono sufficienti per determinare la possibilità di sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo che il controllo delle crisi è stato raggiunto aggiungendo pregabalina alla terapia, al fine di passare a una monoterapia con pregabalina.

Scompenso cardiaco congestizio

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di scompenso cardiaco congestizio in alcuni pazienti che assumevano pregabalina. Tali reazioni si sono verificate principalmente in pazienti anziani con disturbi cardiovascolari preesistenti durante il trattamento con pregabalina per dolore neuropatico. In questi pazienti, pregabalina deve essere usata con cautela. Il fenomeno può risolversi dopo l'interruzione della terapia con pregabalina.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale dovuto a lesione del midollo spinale

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza delle reazioni avverse in generale, e in particolare quelle a carico del sistema nervoso centrale, come sonnolenza. Ciò potrebbe essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Questo aspetto deve essere considerato quando si prescrive pregabalina in tali situazioni.

Depressione respiratoria

Sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria in seguito all'uso di pregabalina. I pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, pazienti che assumono contemporaneamente farmaci depressori del SNC e pazienti anziani hanno un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. Per questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pensieri e comportamenti suicidi

Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica degli studi randomizzati controllati con placebo ha inoltre mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto. Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con pregabalina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Uno studio epidemiologico con autocontrollo (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nello stesso paziente) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicida e di decessi per suicidio nei pazienti che assumevano pregabalina.

Ai pazienti (o alle persone che li assistono) deve essere raccomandato di cercare assistenza medica in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi e deve essere valutata l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidi, l'uso di pregabalina deve essere interrotto.

Peggioramento della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati eventi correlati al peggioramento della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (ad esempio ostruzione intestinale, ostruzione intestinale paralitica, stitichezza) con l'uso di pregabalina in concomitanza con farmaci che possono causare stitichezza, come gli analgesici oppioidi. Quando si somministra pregabalina insieme a oppioidi, devono essere adottate misure per prevenire la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda cautela nella prescrizione di pregabalina in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo condotto su soggetti che assumevano oppioidi, un rischio aumentato di mortalità correlata agli oppioidi è stato osservato nei pazienti che assumevano pregabalina contemporaneamente a un oppioide rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (odds ratio aggiustato [ORa] 1,68 [IC 95% 1,19–2,36]). Tale rischio aumentato è stato osservato anche con basse dosi di pregabalina (≤ 300 mg, ORa 1,52 [IC 95% 1,04–2,22]), con una tendenza all'aumento del rischio a dosi più elevate (> 300 mg, ORa 2,55 [IC 95% 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza

L'uso di pregabalina alle dosi terapeutiche può causare dipendenza da farmaci. Sono stati riportati casi di abuso e uso improprio del medicinale. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive hanno un rischio maggiore di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalina e pertanto devono essere trattati con cautela. Prima di prescrivere pregabalina, deve essere effettuata un'attenta valutazione del rischio di uso improprio, abuso o dipendenza.

I pazienti in trattamento con pregabalina devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza, come sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta e comportamenti volti a ottenere il farmaco.

Sintomi da sospensione

Sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l'interruzione di un trattamento a breve o lungo termine con pregabalina. Sono stati riportati sintomi quali insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sintomi simil-influenzali, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini. La comparsa di sintomi da sospensione dopo l'interruzione di pregabalina può indicare una dipendenza da farmaci (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo rischio prima dell'inizio del trattamento.

Se è necessario interrompere il trattamento con pregabalina, si raccomanda di farlo gradualmente, per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Convulsioni, inclusi stato epilettico e crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalina o poco dopo la sua sospensione.

I dati relativi alla sospensione di pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Encefalopatia

Sono stati riportati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono indurla.

Donne in età fertile / contraccezione

L'uso di pregabalina durante il primo trimestre di gravidanza può causare gravi difetti congeniti nel feto. Pregabalina non deve essere usata durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio per la madre superi chiaramente il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in gravidanza o allattamento

Donne in età fertile / contraccezione

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Gravidanza

Studi sugli animali indicano una tossicità riproduttiva della pregabalina.

È stato dimostrato che pregabalina attraversa la placenta nei ratti. Pregabalina può attraversare la placenta umana.

< u>Difetti congeniti gravi

Dati da uno studio osservazionale condotto nei paesi scandinavi, che ha seguito oltre 2700 gravidanze esposte a pregabalina nel primo trimestre, hanno mostrato una maggiore prevalenza di difetti congeniti gravi (DCG) nei bambini (nati vivi o morti) esposti a pregabalina rispetto a quelli non esposti (5,9% contro 4,1%).

Il rischio di sviluppare DCG nei bambini le cui madri hanno assunto pregabalina nel primo trimestre di gravidanza è risultato leggermente più elevato rispetto ai bambini non esposti in utero [rapporto di prevalenza aggiustato e IC 95%: 1,14 (0,96–1,35)] e rispetto ai bambini esposti a lamotrigina [1,29 (1,01–1,65)] o duloxetina [1,39 (1,07–1,82)].

L'analisi per difetti specifici ha mostrato un rischio maggiore di difetti del sistema nervoso, degli occhi, fessure orofacciali, difetti delle vie urinarie e degli organi genitali, anche se il numero di tali difetti è stato ridotto e le stime imprecise.

Pregabalina non deve essere usata durante la gravidanza se non strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto).

Allattamento

Pregabalina passa nel latte materno umano (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'effetto di pregabalina sui neonati/lattanti è sconosciuto. Durante l'allattamento al seno, deve essere presa una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con pregabalina, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino o del beneficio del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di pregabalina sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto di pregabalina sulla motilità degli spermatozoi, volontari maschi sani hanno assunto pregabalina alla dose di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità condotti su femmine di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Studi sulla fertilità su maschi di ratto hanno mostrato effetti sfavorevoli sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Pregabalina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pregabalina può causare vertigini e sonnolenza e, pertanto, può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ai pazienti deve essere raccomandato di astenersi dalla guida di veicoli, dal lavoro con macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non sarà noto se questo medicinale influisce sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Posologia

Il range posologico del medicinale può variare tra 150 e 600 mg al giorno, suddivisi in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

La terapia con pregabalina può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3-7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalina può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato

Il range posologico è compreso tra 150 e 600 mg al giorno, suddivisi in 2 o 3 somministrazioni. È necessario rivedere periodicamente la necessità di proseguire il trattamento.

La terapia con pregabalina può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Sospensione della pregabalina

Secondo le attuali linee guida della pratica clinica, la sospensione della terapia con pregabalina deve avvenire gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Alterazione della funzionalità renale

La pregabalina viene eliminata dal circolo sistemico in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché il chiarimento della pregabalina è direttamente proporzionale al chiarimento della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione renale in base al chiarimento della creatinina (CLcr), come indicato nella tabella 1 sottostante, calcolato mediante la formula:

La pregabalina viene efficacemente rimossa dal plasma sanguigno mediante emodialisi (50% del farmaco in 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalina deve essere adattata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni sessione di emodialisi di 4 ore (vedi tabella 1).

Tabella 1

Adattamento della dose di pregabalina in base alla funzionalità renale

Clirens della creatinina (CLcr) (ml/min)	Dosaggio giornaliero totale di pregabalina*		Regime di somministrazione
	Dosaggio iniziale (mg/giorno)	Dosaggio massimo (mg/giorno)
≥ 60	150	600	Due o tre volte al giorno
≥ 30 – < 60	75	300	Due o tre volte al giorno
≥ 15 – < 30	25–50	150	Una o due volte al giorno
< 15	25	75	Una volta al giorno
Dosaggio aggiuntivo dopo emodialisi (mg)
	25	100	Dose singola**

*La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa in base allo schema posologico per ottenere la dose singola (mg/dose).

**Dose aggiuntiva – singola dose supplementare.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalina a causa del deterioramento della funzione renale (vedere il paragrafo «Proprietà particolari»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia della pregabalina nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», tuttavia sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

Come riportato nel periodo post-marketing, i sintomi più comuni di sovradosaggio da pregabalina sono stati sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state segnalate anche convulsioni.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio da pregabalina consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 1).

Effetti indesiderati

Il programma clinico di studio della pregabalina ha incluso oltre 8900 pazienti, di cui oltre 5600 hanno partecipato a studi doppiamente ciechi controllati con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni riportati sono stati capogiri e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, la frequenza di interruzione del farmaco a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% nei pazienti che assumevano placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione della pregabalina sono stati capogiri e sonnolenza.

Nella tabella 2 riportata di seguito sono elencati tutti gli effetti indesiderati verificatisi con frequenza maggiore rispetto al placebo e in più di un paziente; tali effetti indesiderati sono riportati per sistemi organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati indicati possono essere anche correlati all’andamento della malattia di base e/o al trattamento concomitante con altri medicinali.

Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, la frequenza complessiva degli effetti indesiderati, nonché la frequenza degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale e in particolare la sonnolenza, è risultata aumentata (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Ulteriori effetti indesiderati riportati nel periodo post-marketing sono indicati in corsivo.

Tabella 2

Organi e sistemi organici	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Spesso	nasofaringite
Ematologico e sistema linfatico	Non spesso	neutropenia
Immunitario	Non spesso	ipersensibilità
	Raramente	angioedema, reazioni allergiche
Metabolismo e nutrizione	Spesso	aumento dell'appetito
	Non spesso	anoressia, ipoglicemia
Disturbi psichici	Spesso	stato d'animo euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido
	Non spesso	allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore abbattuto, umore elevato, aggressività, sbalzi d'umore, depersonalizzazione, difficoltà di espressione verbale, sogni insoliti, aumento del libido, anorgasmia, apatia
	Raramente	disinibizione, comportamento suicidario, ideazione suicidaria
	Sconosciuta	dipendenza da farmaco
Sistema nervoso	Molto spesso	vertigini, sonnolenza, cefalea
	Spesso	atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, disturbi della memoria, difficoltà di concentrazione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, perdita dell'equilibrio, letargia
	Non spesso	sincope, stordimento, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore d'intenzione, nistagmo, disturbi cognitivi, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeflexia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere
	Raramente	convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, parkinsonismo
Organo della vista	Spesso	visione offuscata, diplopia
	Non spesso	perdita della visione periferica, disturbi visivi, gonfiore degli occhi, difetto del campo visivo, riduzione dell'acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare
	Raramente	perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, aumento della luminosità visiva
Orecchio e labirinto	Spesso	vertigini
	Non spesso	iperacusia
Cardiaco	Non spesso	tachicardia, blocco atrioventricolare di I grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio
	Raramente	prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale
Vascolare	Non spesso	ipotensione arteriosa, ipertensione, vampate, iperemia, sensazione di freddo agli arti
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Non spesso	dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza nasale
	Raramente	edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola
Apparato gastrointestinale	Spesso	vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, gonfiore addominale, secchezza della bocca
	Non spesso	malattia da reflusso gastroesofageo, aumento della salivazione, ipoestesia della cavità orale
	Raramente	ascite, pancreatite, edema linguale, disfagia
Fegato e vie biliari	Non spesso	aumento dei livelli degli enzimi epatici*
	Raramente	itterizia
	Molto raramente	insufficienza epatica, epatite
Pelle e tessuto sottocutaneo	Non spesso	eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito
	Raramente	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sudore freddo
Muscoli, scheletro e tessuto connettivo	Spesso	crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo
	Non spesso	gonfiore articolare, mialgia, scatto muscolare, dolore al collo, rigidità muscolare
	Raramente	rabdomiolisi
Renale e delle vie urinarie	Non spesso	incontinenza urinaria, disuria
	Raramente	insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Spesso	disfunzione erettile (impotenza)
	Non spesso	disfunzione sessuale, ritardo nell'eiaculazione, dismenorrea, dolore al seno
	Raramente	amenorrea, secrezione mammaria, ingrandimento del seno, ginecomastia
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Spesso	edema periferico, edema, disturbo della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, malessere insolito, affaticamento
	Non spesso	edema generalizzato, edema facciale, oppressione toracica, dolore, febbre, sete, brividi, astenia
Esami diagnostici	Spesso	aumento del peso corporeo
	Non spesso	aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento del glucosio nel sangue, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, riduzione del peso corporeo
	Raramente	riduzione del numero di leucociti nel sangue

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

Dopo l’interruzione di una terapia a breve o a lungo termine con pregabalina sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono stati riportati sintomi quali insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, iperidrosi e capogiri. Tali sintomi possono indicare una dipendenza da farmaco. Il paziente deve essere informato in merito prima di iniziare la terapia.

I dati sull’interruzione della pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dipendenti dalla dose (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di efficacia e sicurezza di 12 settimane su pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n = 295; uno studio di efficacia e sicurezza di 14 giorni su pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni, n = 175; uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, n = 65; e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n = 54 e n = 431), è risultato simile a quello osservato negli studi effettuati su pazienti adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con terapia a base di pregabalina sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso corporeo e nasofaringite. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con terapia a base di pregabalina sono stati sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 capsule in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Steril-Jen Life Sciences (P) Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa

n. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, India.