Pregabalin-ZN

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Pregabalin-ZN (Pregabalin-ZN)

Composizione:

principio attivo: pregabalin;

1 capsula rigida contiene pregabalin 75 mg oppure 150 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato (granulato), magnesio stearato, diossido di titanio (E 171), gelatina, eritrosina (E 127), giallo chinolina (E 104) (per le capsule da 75 mg), indigocarminio (E 132) (per le capsule da 150 mg).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

• capsule da 75 mg: capsule rigide in gelatina di tipo 4 con corpo bianco e cappuccio giallo, con estremità semisferiche. Il contenuto della capsula è una polvere quasi bianca.
• capsule da 150 mg: capsule rigide in gelatina di tipo 1 con corpo bianco e cappuccio rosso, con estremità semisferiche. Il contenuto della capsula è una polvere quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali antiepilettici, altri antiepilettici. Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Principio attivo – pregabalin, un analogo dell’acido gamma-aminobutirrico ((S)-3-(amminometil)-5-metilesanoico).

Meccanismo d’azione.

Il pregabalin si lega alla sotto-unità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza.

• Dolore neuropatico.

L’efficacia del medicinale è stata dimostrata in studi clinici controllati nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L’efficacia del medicinale in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con regime tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia dei regimi due volte e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 7% dei pazienti trattati con placebo.

• Epilessia.

Terapia aggiuntiva.

Il pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con regime di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia dei regimi due e tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n = 65) con crisi parziali sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane su 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio placebo-controllato della durata di 14 giorni su 175 bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, finalizzati alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno su 54 e 431 bambini rispettivamente, di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Reazioni avverse» e «Farmacocinetica»).

Nello studio placebo-controllato della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. Una riduzione di almeno il 50% delle crisi parziali rispetto al livello basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 10 mg/kg/die (p = 0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 2,5 mg/kg/die (p = 0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli trattati con placebo.

Nello studio placebo-controllato della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza media giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 con pregabalin a 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 con pregabalin a 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 con placebo. Il pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p = 0,0223); il pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

In uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (CTGP), 219 pazienti di età compresa tra 5 e 65 anni (di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) hanno ricevuto pregabalin a 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die) o 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo come terapia aggiuntiva. Una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi CTGP è stata osservata rispettivamente nel 41,3%, 38,9% e 41,7% dei pazienti trattati con pregabalin a 5 mg/kg/die, pregabalin a 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con malattia diagnosticata per la prima volta).

Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno. Con l’uso del pregabalin non è stato raggiunto un livello di efficacia paragonabile a quello del lamotrigine, valutato a 6 mesi in base all’endpoint di assenza di crisi. Il pregabalin e il lamotrigine si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

• Disturbo d’ansia generalizzato.

Il pregabalin è stato studiato in 6 studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane su pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle recidive con una fase di prevenzione delle recidive in doppio cieco della durata di 6 mesi.

La riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) è stata osservata già alla settimana 1.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore basale al termine dello studio nel punteggio totale della scala HAM-A è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Durante gli studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. L’esame oftalmologico (inclusa la verifica dell’acuità visiva, la verifica formale del campo visivo e l’esame del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato in oltre 3600 pazienti nell’ambito degli studi clinici controllati. Tra questi pazienti, l’acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state osservate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state osservate nell’1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

• Fibromialgia.

L’efficacia del pregabalin è stata dimostrata in uno studio multicentrico in doppio cieco placebo-controllato della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di sospensione della durata di 6 settimane (F2). In questi studi sono stati inclusi pazienti con diagnosi di fibromialgia basata sui criteri dell’American College of Rheumatology (dolore diffuso per almeno 3 mesi e dolore presente in 11 o più punti dolorosi specifici su 18). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Miglioramenti aggiuntivi sono stati dimostrati tramite la valutazione generale del paziente e il questionario sull’impatto della fibromialgia.

Bambini. È stato condotto uno studio placebo-controllato della durata di 15 settimane su 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che hanno assunto pregabalin in dosi da 75 a 450 mg/die. I risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell’intensità totale del dolore dal basale alla settimana 15, calcolato tramite una scala numerica da 11 punti) hanno mostrato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo, ma questo miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento.

Il pregabalin viene rapidamente assorbito a digiuno e raggiunge le concentrazioni massime nel plasma entro 1 ora dopo una singola o ripetuta somministrazione. La biodisponibilità calcolata del pregabalin dopo somministrazione orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. A somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin diminuisce quando assunto insieme al cibo, determinando una riduzione della concentrazione massima (Cmax) di circa il 25–30% e un prolungamento del valore tmax a circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalin insieme al cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione.

Negli studi preclinici è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. È stato stabilito che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti e viene escreto nel latte delle ratti in allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo.

Nell’uomo, il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcata radioattivamente, circa il 98% della sostanza radioattiva è stato escreto nelle urine come pregabalin non modificato. La quota del metabolita principale, la derivata N-metilata del pregabalin, rilevata nelle urine, è stata dello 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell’enantiomero S del pregabalin nell’enantiomero R.

Eliminazione.

Il pregabalin viene eliminato in forma invariata dal circolo sistemico principalmente attraverso i reni. Il tempo medio di emieliminazione del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere sezione «Farmacocinetica. Insufficienza renale»).

Ai pazienti con compromissione della funzionalità renale o in emodialisi è necessario un aggiustamento della dose del medicinale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Linearità/non linearità.

La farmacocinetica del pregabalin è lineare per l’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (< 20%). La farmacocinetica dopo somministrazioni ripetute è prevedibile sulla base dei dati ottenuti dopo una singola dose. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Sesso.

I risultati degli studi clinici indicano l’assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Insufficienza renale.

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il medicinale viene principalmente eliminato dai reni, ai pazienti con insufficienza renale è necessario ridurre la dose, e dopo emodialisi deve essere somministrata una dose aggiuntiva (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Insufficienza epatica.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un metabolismo significativo ed è escreto nelle urine prevalentemente in forma invariata, è improbabile che un’alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Bambini.

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale di pregabalin a digiuno, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è stato in generale analogo in tutti i gruppi d’età, variando da 0,5 a 2 ore dopo l’assunzione.

I valori di Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l’aumentare della dose in ciascun gruppo d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC sono risultati inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il periodo finale di emieliminazione del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore a 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore a 7 anni.

In un’analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e che il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin in pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Reazioni avverse» e «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani.

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l’età. Tale riduzione della clearance del pregabalin dopo somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Ai pazienti con compromissione della funzionalità renale legata all’età potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Allattamento.

La farmacocinetica del pregabalin dopo somministrazione alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera 300 mg) è stata valutata in 10 donne in allattamento, almeno 12 settimane dopo il parto. L’allattamento non ha avuto alcun effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin a una dose giornaliera di 300 mg o alla dose massima di 600 mg/die è rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neuropatia dolorosa.

Pregabalin-ZN è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia.

Pregabalin-ZN è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva alle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato.

Pregabalin-ZN è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché pregabalin viene escreto principalmente in forma invariata nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'uomo (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine come metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che pregabalin possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica popolazionale.

Negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica popolazionale ha dimostrato che gli ipoglicemizzanti orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e la topiramato non hanno un effetto clinicamente significativo sulla clearance di pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo.

L'assunzione contemporanea di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica da stato stazionario di nessuno di questi medicinali.

Medicinali che influenzano il SNC.

Pregabalin può potenziare gli effetti dell'etanolo e del lorazepam. Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria, coma e morte in pazienti che assumevano pregabalin in associazione con oppioidi e/o altri medicinali depressivi del sistema nervoso centrale. Pregabalin probabilmente accentua il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base indotto dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione farmacodinamica con soggetti anziani volontari. Gli studi sulle interazioni tra farmaci sono stati effettuati esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche d'uso.

Pazienti con diabete mellito.

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che hanno avuto un aumento di peso durante la terapia con pregabalin-ZN potrebbero necessitare di un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità.

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità, compreso l'angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema, come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'uso di pregabalin-ZN deve essere immediatamente interrotto.

Reazioni avverse cutanee gravi.

Raramente sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi in seguito al trattamento con pregabalin-ZN, inclusi il sindromo di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di queste reazioni e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di pregabalin-ZN deve essere immediatamente sospeso e deve essere valutata una terapia alternativa (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici.

L'uso di pregabalin-ZN è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di eventi traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Inoltre, dopo l'immissione in commercio sono stati riportati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Per questo motivo, i pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione finché non si conoscono gli effetti di questo medicinale.

Disturbi della vista.

Negli studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin-ZN rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata un'esplorazione oftalmologica, la frequenza di casi di peggioramento dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti che assumevano pregabalin-ZN rispetto ai pazienti del gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata maggiore nel gruppo placebo (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Dopo l'immissione in commercio sono state inoltre riportate reazioni avverse a carico dell'organo visivo, compresa la perdita della vista, la vista offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, molti dei quali transitori. Dopo l'interruzione di pregabalin-ZN, questi sintomi a carico dell'organo visivo possono scomparire o ridursi.

Insufficienza renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile dopo l'interruzione di pregabalin-ZN.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti.

Attualmente non ci sono dati sufficienti per determinare se sia possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle crisi aggiungendo pregabalin-ZN alla terapia, al fine di passare a una monoterapia con pregabalin-ZN.

Sintomi da sospensione.

In alcuni pazienti sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin-ZN. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini, che indicano una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

Convulsioni, in particolare stato epilettico e crisi epilettiche generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalin-ZN o poco dopo la sua sospensione.

I dati sulla sospensione di pregabalin-ZN dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Insufficienza cardiaca congestizia.

Dopo l'immissione in commercio sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti che assumevano pregabalin-ZN. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalin-ZN in pazienti anziani con preesistenti alterazioni cardiovascolari. In questi pazienti, pregabalin-ZN deve essere utilizzato con cautela. Tale fenomeno può risolversi dopo l'interruzione del trattamento con pregabalin-ZN.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza delle reazioni avverse in generale e di quelle a carico del sistema nervoso centrale, in particolare sonnolenza. Ciò può essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio farmaci antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive pregabalin-ZN per questa patologia.

Depressione respiratoria.

Sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria in seguito all'uso di pregabalin-ZN. I pazienti con funzionalità respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di depressori del sistema nervoso centrale (SNC) e le persone anziane possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Pensieri e comportamenti suicidi.

Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. I risultati di una meta-analisi dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici hanno mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di insorgenza di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio con l'uso di pregabalin-ZN.

Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidi e deve essere valutata l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi, i pazienti (e chi se ne prende cura) devono cercare immediatamente assistenza medica.

Peggioramento della funzionalità dei segmenti inferiori del tratto gastrointestinale.

Dopo l'immissione in commercio sono stati riportati eventi correlati al peggioramento della funzionalità dei segmenti inferiori del tratto gastrointestinale (come ostruzione intestinale, ostruzione intestinale paralitica, stitichezza) con l'uso di pregabalin-ZN in combinazione con farmaci che possono causare stitichezza, ad esempio analgesici oppioidi. Quando si utilizza pregabalin-ZN in associazione con oppioidi, devono essere adottate misure per prevenire la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di pregabalin-ZN con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su persone che usano oppioidi, un aumento del rischio di mortalità associata agli oppioidi è stato osservato nei pazienti che assumevano pregabalin-ZN contemporaneamente a un oppioide rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (rapporto di odds aggiustato [aOR], 1,68 [95 % CI, 1,19–2,36]). Tale aumento del rischio è stato osservato con basse dosi di pregabalin-ZN (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95 % CI, 1,04–2,22]), con una tendenza all'aumento del rischio con dosi elevate di pregabalin-ZN (> 300 mg, aOR 2,55 [95 % CI 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza.

Sono stati riportati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di abuso di sostanze; è necessario monitorare i pazienti per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin-ZN (sono stati riportati casi di sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta e comportamenti finalizzati ad ottenere il medicinale).

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con malattie concomitanti che possono indurre encefalopatia.

Intolleranza al lattosio.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha un'intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per donne e uomini.

Poiché il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di pregabalin-ZN in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata una tossicità riproduttiva. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto.

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il possibile rischio per il feto).

Allattamento.

Piccole quantità di pregabalin-ZN sono state riscontrate nel latte materno. Le donne devono essere informate che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con pregabalin-ZN.

Fertilità.

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di pregabalin-ZN sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto di pregabalin-ZN sulla motilità degli spermatozoi, volontari maschi sani hanno assunto pregabalin-ZN alla dose di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità condotti su ratti femmine è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Negli studi sulla fertilità condotti su ratti maschi è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Pregabalin-ZN può avere un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Pregabalin-ZN può causare vertigini e sonnolenza e pertanto influire sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Per questo motivo, ai pazienti si deve raccomandare di astenersi dalla guida di automezzi, dal lavoro con macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Questo medicinale è destinato esclusivamente all’uso orale.

Posologia.

L’intervallo posologico del farmaco può variare tra 150–600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3–7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato.

La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare tra 150–600 mg al giorno. È opportuno rivedere periodicamente la necessità di proseguire la terapia.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Fibromialgia.

La dose raccomandata di Pregabalin-ZN per il trattamento della fibromialgia è compresa tra 300 e 450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg al giorno). In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno (300 mg al giorno) nell’arco di una settimana. Nei pazienti in cui la dose di 300 mg al giorno si rivela insufficientemente efficace, la dose può essere aumentata fino a 225 mg due volte al giorno (450 mg al giorno). Sebbene esista uno studio sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, questa dose ha mostrato una minore tollerabilità. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, non è raccomandato l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno. Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere adeguata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sospensione del pregabalin.

Secondo le attuali linee guida cliniche, la terapia con pregabalin deve essere interrotta gradualmente per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale.

Il pregabalin viene eliminato dal circolo sistemico in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché la clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere la sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come indicato nella tabella seguente, in base alla clearance della creatinina (CLcr), calcolata mediante la formula:

Pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma sanguigno mediante emodialisi (50 % del farmaco in 4 ore). Per i pazienti in emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, è necessario somministrare una dose aggiuntiva del farmaco immediatamente dopo ogni procedura di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella).

Aggiustamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale.

* La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa in diverse somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere la dose singola (mg/dose).

** Dose aggiuntiva: una singola dose supplementare.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa del deterioramento della funzione renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; tuttavia, sulla base di tali informazioni non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono state riportate come reazioni avverse più comuni in caso di sovradosaggio sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state inoltre segnalate convulsioni.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi in doppio cieco controllati con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni osservati sono stati vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, l’incidenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% nei pazienti che ricevevano placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del farmaco nel gruppo pregabalina sono stati vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente rispetto al placebo e in più di un paziente; tali effetti indesiderati sono elencati per sistemi organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati indicati possono essere anche correlati all’evoluzione della malattia di base e/o all’uso concomitante di altri farmaci.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza degli effetti indesiderati in generale e in particolare degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, come la sonnolenza (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del farmaco»).

Ulteriori effetti indesiderati riportati dopo l’immissione in commercio del farmaco sono riportati di seguito e indicati in corsivo.

Infezioni e infestazioni.

Comune: nasofaringite.

Alterazioni del sangue e del sistema linfatico.

Non comune: neutropenia.

Alterazioni del sistema immunitario.

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: aumento dell’appetito.

Non comune: perdita di appetito, ipoglicemia.

Disturbi psichici.

Comune: stato euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido.

Non comune: allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà di espressione verbale, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia.

Raro: disinibizione.

Alterazioni del sistema nervoso.

Molto comune: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Comune: atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, disturbi dell’equilibrio, letargia.

Non comune: sincope, stordimento, mioclonia, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi delle funzioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclono.

Raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del rubinetto dentato, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno, parkinsonismo.

Alterazioni dell’occhio.

Comune: visione offuscata, diplopia, congiuntivite.

Non comune: perdita della visione periferica, disturbi visivi, edema oculare, difetti del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsie, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell’accomodamento, emorragia oculare, fotofobia, edema retinico.

Raro: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, aumento della luminosità visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmia, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, cecità notturna, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Alterazioni dell’orecchio e del labirinto.

Comune: vertigini.

Non comune: iperacusia.

Alterazioni cardiache.

Non comune: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio.

Raro: prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Alterazioni vascolari.

Non comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino.

Comune: dolore faringolaringeo.

Non comune: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale.

Raro: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, starnuti.

Frequenza non nota: depressione respiratoria.

Alterazioni gastrointestinali.

Comune: vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza orale, gastroenterite.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia della cavità orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema linguale, emorragia rettale.

Raro: ascite, pancreatite, edema linguale, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Alterazioni epatobiliari.

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici*.

Raro: ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, epatite.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: piaghe da decubito.

Non comune: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, pelle secca, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzione vescicolobollosa.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sudorazione fredda, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, alterazioni ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo.

Non comune: edema articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare.

Raro: rabdomiolisi.

Alterazioni renali e delle vie urinarie.

Non comune: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite.

Raro: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Alterazioni dell’apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Comune: disfunzione erettile, impotenza.

Non comune: disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raro: amenorrea, secrezione mammaria, aumento delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Comune: edema periferico, edema, disturbi della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato.

Non comune: edema generalizzato, edema facciale, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità.

Raro: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio.

Comune: aumento del peso corporeo.

Non comune: aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento della glicemia, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, perdita di peso.

Raro: riduzione dei leucociti nel sangue.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

In alcuni pazienti, dopo l’interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalina, sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono state riportate reazioni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, iperidrosi e vertigini, che indicano una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell’inizio della terapia.

I dati sull’interruzione della pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti.

Popolazione pediatrica. Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sull’efficacia e la sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n = 295; uno studio di 14 giorni sull’efficacia e la sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n = 175; uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità del farmaco, n = 65; e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n = 54 e n = 431), è risultato simile a quello osservato negli studi su adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con terapia a base di pregabalina sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e nasofaringite. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con terapia a base di pregabalina sono stati sonnolenia, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato per il monitoraggio farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 capsule rigide in blister; 2, 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv «Zdorov’ya narodu».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61002, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kuikivska, 41.