Pregabalin-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Pregabalin-Darnitsa (Pregabalin-Darnitsa)

Composizione:

principio attivo: pregabalin;

1 capsula contiene pregabalin 75 mg, 150 mg o 300 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, talco;
capsule gelatina solide: gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina con cappuccio e corpo di colore bianco o quasi bianco, contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Altri antiepilettici. Pregabalin. Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Principio attivo – pregabalin, un analogo dell’acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d’azione

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2–δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nella sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza

Neuropatia dolorosa

L’efficacia del pregabalin è stata dimostrata negli studi clinici per il trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e del dolore neuropatico conseguente a lesione del midollo spinale. L’efficacia del pregabalin in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con un regime tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due o tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 7% dei pazienti trattati con placebo.

Epilessia

Terapia aggiuntiva. Il pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due o tre volte al giorno sono risultati simili.

Una riduzione della frequenza delle crisi convulsive è stata osservata già dalla prima settimana.

Bambini. L’efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate in uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità che ha coinvolto pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane che ha coinvolto 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio placebo-controllato della durata di 14 giorni che ha coinvolto 175 bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, entrambi finalizzati alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno con 54 e 431 bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

In uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a una dose di 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg al giorno), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg al giorno) o placebo. La percentuale di pazienti con riduzione delle crisi parziali di almeno il 50% rispetto al valore basale è stata del 40,6% nei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 10 mg/kg/die (p=0,0068 rispetto al placebo), del 29,1% nei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 rispetto al placebo) e del 22,6% in quelli trattati con placebo.

In uno studio placebo-controllato della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza mediana giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per il pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die, di 5,4 e 1,4 per il pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die e di 2,9 e 2,3 per il placebo. Il pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p=0,0223), mentre il pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

In uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane, 219 pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (di età compresa tra 5 e 65 anni, di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) hanno ricevuto pregabalin a 5 mg/kg/die (massimo 300 mg al giorno), 10 mg/kg/die (massimo 600 mg al giorno) o placebo come terapia aggiuntiva. La percentuale di pazienti con riduzione della frequenza delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie di almeno il 50% è stata del 41,3%, 38,9% e 41,7% rispettivamente per pregabalin a 5 mg/kg/die, pregabalin a 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente)

Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno. Con l’uso del pregabalin non è stata raggiunta un’efficacia paragonabile a quella della lamotrigina, valutata a 6 mesi in base all’endpoint assenza di crisi. Il pregabalin e la lamotrigina si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d’ansia generalizzato

Il pregabalin è stato studiato in 6 studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane su pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi.

Una riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) è stata osservata già dalla prima settimana.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore basale nel punteggio totale della scala HAM-A è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Negli studi controllati, l’offuscamento della vista si è verificato più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. È stato effettuato un esame oftalmologico (inclusa la verifica dell’acuità visiva, la verifica formale del campo visivo e l’esame del fondo oculare con pupilla dilatata) nell’ambito degli studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l’acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell’1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Fibromialgia

L’efficacia del pregabalin è stata dimostrata in uno studio multicentrico in doppio cieco, placebo-controllato della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di interruzione della durata di 6 settimane (F2). In questi studi sono stati arruolati pazienti con diagnosi di fibromialgia basata sui criteri dell’American College of Rheumatology (dolore diffuso da almeno 3 mesi e dolore presente in 11 o più punti dolorosi specifici su 18). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Un ulteriore miglioramento è stato dimostrato tramite la valutazione generale del paziente e tramite un questionario sull’impatto della fibromialgia.

Bambini. È stato condotto uno studio placebo-controllato della durata di 15 settimane su 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che hanno assunto pregabalin in dosi da 75 a 450 mg al giorno. I risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell’intensità totale del dolore dal valore basale alla settimana 15, calcolato tramite una scala numerica da 11 punti) hanno mostrato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo, ma questo miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono stati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno e raggiunge la concentrazione massima (Cmax) nel plasma entro 1 ora dopo somministrazione singola o ripetuta. La biodisponibilità orale calcolata del pregabalin è ≥ 90% e non dipende dalla dose. A somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin è ridotta quando assunto con cibo, determinando una riduzione della Cmax di circa il 25–30% e un prolungamento del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) a circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalin con cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Negli studi preclinici è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. Nei ratti è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta e passa nel latte durante l’allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell’uomo il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcata radioattivamente, circa il 98% della sostanza radioattiva è stata escreta nelle urine come pregabalin inalterato. La quota del metabolita principale, il derivato N-metilato del pregabalin, rilevato nelle urine, è stata dello 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell’enantiomero S del pregabalin nell’enantiomero R.

Eliminazione

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma inalterata, principalmente attraverso i reni. Il periodo di emivita medio del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica. Insufficienza renale»).

I pazienti con compromissione della funzionalità renale o in emodialisi richiedono un’adeguata modifica della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pregabalin è lineare nell’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (< 20%). La farmacocinetica a somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti con dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato della concentrazione plasmatica di pregabalin.

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano l’assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Insufficienza renale

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin si riduce di circa il 50%). Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, i pazienti con insufficienza renale devono ricevere una dose ridotta e una dose supplementare dopo emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo e viene escreto nelle urine principalmente in forma inalterata, è improbabile che un’alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Bambini

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die in uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale a digiuno, il tmax nel plasma è risultato sostanzialmente simile in tutti i gruppi d’età, compreso tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione.

I valori di Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l’aumentare della dose in ogni gruppo d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano del 30% inferiori, dovuti a un aumento del 43% della clearance corretta per peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il periodo di emivita finale del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore a 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età compresa tra 7 e 16 anni.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e che il peso corporeo è una covariata significativa per il volume di distribuzione apparente orale del pregabalin, con una relazione simile in bambini e adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l’età. Questa riduzione della clearance del pregabalin dopo somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Ai pazienti con compromissione renale legata all’età potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Allattamento

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in 10 donne in allattamento che assumevano una dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera 300 mg), almeno 12 settimane dopo il parto. L’allattamento non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con una concentrazione media allo stato stazionario pari a circa il 76% della concentrazione nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin a una dose di 300 mg/die o alla dose massima di 600 mg/die è di 0,31 o 0,62 mg/kg/die rispettivamente. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore neuropatico

Trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia

Terapia aggiuntiva nei crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti.

Disturbo d'ansia generalizzato

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il pregabalin viene escreto prevalentemente in forma invariata nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'organismo umano (≤ 2 % della dose viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che il pregabalin possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica popolazionale

Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica popolazionale ha dimostrato che i farmaci antidiabetici orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non hanno un effetto clinicamente significativo sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo

L'assunzione contemporanea di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica allo stato stazionario di nessuno di questi farmaci.

Medicinali che influenzano il SNC

Il pregabalin può potenziare gli effetti dell'etanolo e del lorazepam.

Durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma ed esito letale in pazienti che assumevano pregabalin in associazione con oppioidi e/o con altri medicinali che deprimono la funzione del SNC. Il pregabalin probabilmente accentua i disturbi cognitivi e delle funzioni motorie di base indotti dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non sono stati effettuati studi specifici sull'interazione farmacodinamica che coinvolgano volontari anziani. Gli studi sull'interazione tra farmaci sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche di impiego.

Pazienti con diabete mellito

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che hanno avuto un aumento di peso durante la terapia con pregabalin potrebbero necessitare di un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'immissione in commercio del pregabalin sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, compreso l'angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, il trattamento con pregabalin deve essere interrotto immediatamente.

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici

L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di eventi traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Inoltre, dopo l'immissione in commercio sono state segnalate perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di prestare cautela finché non si conoscono gli effetti di questo medicinale.

Disturbi della vista

Durante studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi questo fenomeno si risolve continuando il trattamento. Negli studi clinici in cui è stata effettuata una valutazione oftalmologica, la frequenza di riduzione dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto ai pazienti del gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Sono state inoltre segnalate reazioni avverse a carico degli organi visivi, compresa perdita della vista, vista offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, molti dei quali temporanei. Dopo l'interruzione del pregabalin, tali sintomi a carico degli organi visivi possono scomparire o ridursi.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, talvolta reversibili dopo l'interruzione del pregabalin.

Reazioni cutanee gravi (RCG)

Sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi, in particolare sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, con frequenza rara, che possono essere potenzialmente letali e compromettere la salute. Durante la prescrizione del medicinale Pregabalin-Darnytsia, pazienti e medici devono monitorare attentamente eventuali reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, il medicinale deve essere interrotto immediatamente e si deve considerare un trattamento alternativo.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti sulla possibilità di sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle convulsioni aggiungendo pregabalin alla terapia, al fine di passare a una monoterapia con pregabalin.

Sintomi da sospensione

In alcuni pazienti sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l'interruzione di un trattamento a breve o lungo termine con pregabalin. Sono stati segnalati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, dolore, convulsioni, iperidrosi, vertigini e pensieri suicidi, indicativi di dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

Le convulsioni, in particolare lo stato epilettico e le crisi generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalin o poco dopo la sua sospensione.

I dati sulla sospensione del pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Insufficienza cardiaca congestizia

Sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti che assumevano pregabalin. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalin in pazienti anziani con preesistenti disturbi cardiovascolari. In questi pazienti il pregabalin deve essere usato con cautela. L'interruzione del pregabalin può far regredire tale fenomeno.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale dovuto a lesione del midollo spinale

Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza delle reazioni avverse in generale e di quelle a carico del SNC, in particolare sonnolenza. Ciò può essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio farmaci antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere considerato quando si prescrive pregabalin per questa indicazione.

Depressione respiratoria

Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria associata all'uso di pregabalin. I pazienti con funzionalità respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di depressori del SNC e i pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. A questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pensieri e comportamenti suicidari

Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidari in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari con l'uso di farmaci antiepilettici. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio con l'uso di pregabalin.

Per questo motivo, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidari e si deve valutare l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidari, i pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Sono state segnalate reazioni correlate a disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (ostruzione intestinale, ostruzione intestinale paralitica, stitichezza) con l'uso di pregabalin in associazione con farmaci che possono causare stitichezza, come gli analgesici oppioidi. Quando si associa pregabalin a oppioidi, si devono adottare misure per prevenire la stitichezza (in particolare nei pazienti anziani e nelle donne più giovani).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda cautela nella prescrizione di pregabalin in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su soggetti che usano oppioidi, un rischio aumentato di mortalità correlata agli oppioidi è stato osservato nei pazienti che assumevano contemporaneamente pregabalin rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (rapporto di odds aggiustato [aOR], 1,68 [IC 95%, 1,19–2,36]). Tale rischio aumentato è stato osservato con dosi basse di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC 95%, 1,04–2,22]), con una tendenza all'aumento del rischio a dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,55 [IC 95% 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza

Sono state segnalate segnalazioni di uso improprio, abuso e dipendenza. Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di abuso di sostanze; è necessario monitorare il paziente per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (in particolare casi di sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta; comportamenti finalizzati all'ottenimento del medicinale).

Encefalopatia

Sono state segnalate segnalazioni di encefalopatia, che si sono verificate principalmente in pazienti con malattie concomitanti che possono indurre encefalopatia.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene 58,25/116,5/233 mg di lattosio monoidrato; pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti diabetici. Non è raccomandato l'uso di questo medicinale in pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di lattasi di Lapp.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per donne e uomini

Poiché il rischio potenziale per l'uomo non è noto, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di pregabalin in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto).

Periodo di allattamento

Piccole quantità di pregabalin sono state riscontrate nel latte materno. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo medicinale nelle donne che allattano.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto del pregabalin sulla motilità degli spermatozoi in volontari sani di sesso maschile, è stata somministrata una dose di 600 mg al giorno di pregabalin. Dopo 3 mesi di trattamento con pregabalin, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità in ratti femmine è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Negli studi sulla fertilità in ratti maschi è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. L'importanza clinica di questi risultati non è nota.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Può causare vertigini e sonnolenza, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli, dal lavoro con macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Modalità di somministrazione

Assumere indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Questo medicinale è destinato esclusivamente alla somministrazione orale.

Dosaggio

La dose di questo medicinale può variare nell’intervallo da 150 a 600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3-7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’altra settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare nell’intervallo da 150 a 600 mg al giorno. È opportuno rivedere periodicamente la necessità di continuare la terapia.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’altra settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Fibromialgia

La dose raccomandata di questo medicinale per il trattamento della fibromialgia è compresa tra 300 e 450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg al giorno). In base all’efficacia e alla tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno (300 mg al giorno) entro una settimana. Nei pazienti per i quali la dose di 300 mg al giorno non risulti sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata fino a 225 mg due volte al giorno (450 mg al giorno). Sebbene esistano studi sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, questa dose ha mostrato una tollerabilità peggiore. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno non è raccomandato. Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose del medicinale deve essere adeguata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sospensione del pregabalin

Secondo le attuali linee guida cliniche, si raccomanda di interrompere la terapia con pregabalin gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché il chiarimento del pregabalin è direttamente proporzionale al chiarimento della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come indicato nella tabella seguente, in base al chiarimento della creatinina (CLcr), calcolato mediante la formula:

CLcr(ml/min) =[	1,23 × [140 – età (anni)] × peso corporeo (kg)	] (× 0,85 per le donne)
	livello di creatinina nel plasma sanguigno (mmol/l)

Pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma ematico mediante emodialisi (50% del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni procedura di emodialisi della durata di 4 ore (vedere Tabella).

Tabella

Adeguamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

Clarenza della creatinina (CLcr) (ml/min)	Dosaggio giornaliero totale di pregabalin*		Regime di somministrazione
	Dosaggio iniziale (mg/giorno)	Dosaggio massimo (mg/giorno)
≥ 60	150	600	2 o 3 volte al giorno
≥ 30 – < 60	75	300	2 o 3 volte al giorno
≥ 15 – < 30	25–50	150	1 o 2 volte al giorno
< 15	25	75	1 volta al giorno
Dosaggio aggiuntivo dopo emodialisi (mg)
	25	100	Dosaggio singolo+

* Il dosaggio giornaliero totale (mg/giorno) deve essere suddiviso in più somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere il dosaggio per singola assunzione (mg/dose).

• Dose aggiuntiva: dose singola supplementare.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione del dosaggio di pregabalin a causa del deterioramento della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Fanciulli

La sicurezza e l’efficacia di pregabalin nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni disponibili sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; tuttavia, sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Le reazioni avverse più comuni osservate in caso di sovradosaggio di pregabalin sono state sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono stati segnalati anche casi di convulsioni. Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità e posologia», tabella).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi in doppio cieco controllati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% nei pazienti che ricevevano placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del farmaco nel gruppo trattato con pregabalina sono state vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati verificatisi con maggiore frequenza rispetto al placebo e in più di un paziente. Questi effetti indesiderati sono elencati per sistemi organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 – < 1/100), raro (≥ 1/10.000 – < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati indicati possono essere anche correlati all’andamento della malattia di base e/o all’uso concomitante di altri farmaci.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva degli effetti indesiderati e in particolare degli effetti indesiderati a carico del SNC, come la sonnolenza (vedere il paragrafo «Particolari di impiego»).

Ulteriori effetti indesiderati riportati dopo l’immissione in commercio della pregabalina sono indicati più avanti e contrassegnati in corsivo.

Patologie dell’occhio

Comune: visione offuscata, diplopia, congiuntivite.

Non comune: perdita della visione periferica, disturbi visivi, edema oculare, alterazioni del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsie, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell’accomodazione, emorragia oculare, fotofobia, edema della retina.

Raro: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, luminosità visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmo, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, emeralopia, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: iperacusia.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Comune: dolore faringolaringeo.

Non comune: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale.

Raro: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelectasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, sbadigli.

Frequenza non nota: depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza orale, gastroenterite.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, emorragia rettale.

Raro: ascite, pancreatite, edema linguale, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Patologie epatiche e della colecisti

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici*.

Raro: ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, epatite.

Patologie renali e urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite.

Raro: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell’appetito.

Non comune: perdita dell’appetito, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Comune: atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazione dell’equilibrio, letargia.

Non comune: sincope, stordimento, mioclonia, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini ortostatiche, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeattività, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclonus.

Raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del “ruota dentata”, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain–Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno, parkinsonismo.

Patologie psichiatriche

Comune: stato d’animo euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido.

Non comune: allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà di scelta delle parole, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia.

Raro: disinibizione.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio.

Raro: prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate di calore, emorragia, sensazione di freddo agli arti.

Patologie ematiche e del sistema linfatico

Non comune: neutropenia.

Patologie del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: lesioni da decubito.

Non comune: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzioni vescicolobollose.

Raro: sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica, sudorazione fredda, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosissi, disturbi ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo.

Non comune: gonfiore articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile, impotenza.

Non comune: disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore alle mammelle, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raro: amenorrea, secrezione mammaria, ingrossamento delle mammelle, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato.

Non comune: edema generalizzato, edema del volto, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, astenia, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità.

Raro: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Infezioni e infestazioni

Comune: nasofaringite.

Esami di laboratorio

Comune: aumento di peso.

Non comune: aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della glicemia, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina ematica, riduzione del potassio ematico, perdita di peso.

Raro: riduzione dei leucociti ematici.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi.

In alcuni pazienti, dopo l’interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalina, sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono stati riportati eventi come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, dolore, iperidrosi, vertigini e pensieri suicidi, indicanti una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell’inizio della terapia.

I dati sull’interruzione della pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da astinenza possono essere dose-dipendenti.

Pediatria. Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sulla efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; uno studio di 14 giorni su efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; uno studio di farmacocinetica e tollerabilità del farmaco, n=65; e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n=54 e n=431), è risultato simile a quello osservato negli studi condotti su adulti con epilessia. Le reazioni avverse più comuni osservate nello studio di 12 settimane con terapia a base di pregabalina sono state sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e nasofaringite. Le reazioni avverse più comuni osservate nello studio di 14 giorni con terapia a base di pregabalina sono state sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedere i paragrafi «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Modalità e posologia d’impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del farmaco è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

Capsule da 75 mg o da 150 mg – 3 anni.

Capsule da 300 mg – 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Capsule da 75 mg o da 150 mg

7 capsule in una confezione blister; 2, 3, 4 o 8 confezioni blister in un astuccio.

Capsule da 300 mg

7 capsule in una confezione blister; 2 o 3 confezioni blister in un astuccio.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società farmaceutica «Darnytsia» S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.